輔助內分泌治療時長的探討

關于輔助內分泌治療時長的探討第一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三5年輔助內分泌治療是否足夠？后續(xù)強化內分泌治療的策略與證據(jù)誰更需要后續(xù)強化內分泌治療內容概要第二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三ER+與ER-乳腺癌復發(fā)風險的時間趨勢不同/seerstat第三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三TAM輔助治療5年后，

患者仍存在復發(fā)和死亡風險EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet2011;378:771–84疾病復發(fā)乳腺癌死亡TAMAfterTAMTAMAfterTAM12%13%3%9%第四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三后續(xù)強化內分泌治療的策略與證據(jù)0-5年5年TAMTAM→AI共5年5年AI5-10年5年TAM5年AITAMAITAMTAMAIATLAS,aTTomMA.17,NASBPB33,ABCSG6a0y5y10y可行策略現(xiàn)有證據(jù)第五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三5年輔助內分泌治療是否足夠？后續(xù)強化內分泌治療的策略與證據(jù)5年TAM后治療策略2-3年

TAM→3-2年AI后治療策略5年AI后治療策略誰更需要后續(xù)強化內分泌治療內容概要第六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三NSABPB-14：淋巴結陰性患者，

5年TAM輔助治療結束后延長TAM治療無益Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684-690.無病生存（DFS）：TAM組劣于對照組（p=0.03）無復發(fā)生存（RFS）:兩組間不存在差異（p=0.13）1061009080706050Year%#atrisk569583531527491472229209531527491472229209554560529528257239P=0.03PlacTam569583137#Pts.#Evenis47#EvenisP=0.13P=0.07Disease-FreeSurvivalRelapse-FreeSurvivalSurvival3457#Deaths39012345670123456701234567ER+LN-中位隨訪81個月第七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三NSABPB-14：安全性評價延長使用TAM可導致其他疾病風險增加子宮內膜癌缺血性心臟病腦血管事件等Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684-690.第八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三10年TAMvs5年

TAM新證據(jù)接受輔助TAM治療5年他莫昔芬20mgpoQD*5年終止內分泌治療乳腺癌特異死亡率(10yvs5y)ATLASaTTom聯(lián)合分析5-9y0.92（0.77-1.09）1.08（0.85-1.38）0.97（0.84-1.15）10+y0.75（0.63-0.90）0.75（0.63-0.90）0.75（0.65-0.86）所有年份0.83（0.73-0.94）0.88（0.74-1.03）0.85（0.77-0.94）GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.ATLAS(N=12894；ER+N=6846）aTTom(N=6934)子宮內膜癌（10yvs5y）ATLAS：3.1%vs1.6%aTTom：2.9%vs1.3%第九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三10年TAMvs5年

TAMMETA分析Al-MubarakM,etal.2014PLoSONE9(2):e88238.亞組人群HR（95%CI）ER+0.85（0.72-1.00）LN-0.93（0.76-1.14）LN+0.76（0.63-0.92）第十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三10年

TAM治療小結延長術后輔助TAM治療至10年，隨訪5年無明顯獲益，延長隨訪10年后產(chǎn)生RFS獲益長期應用可能導致子宮內膜癌發(fā)生率升高他莫昔芬10年輔助治療明顯降低復發(fā)率及乳腺癌相關死亡率，但在治療過程中應嚴密監(jiān)測，避免子宮內膜癌及血栓相關并發(fā)癥的發(fā)生第十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三MA.17研究設計主要終點：DFS次要終點：OS/安全性/生活質量

亞組研究：骨密度（BMD）/骨標記物、血脂譜隨機分組a他莫昔芬安慰劑qdb來曲唑2.5mgqda近5年的輔助治療5年后續(xù)輔助治療0-3

個月n=2575n=2582an=2575(療效),2154(安全性);bn=2582(療效),2145(安全性)Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.確診乳腺癌(N=5157)絕經(jīng)后ER+和/或PgR+任何淋巴結狀態(tài)ECOGPS：0-2在隨機分組時無復發(fā)第十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三MA.17早期和最終分析早期分析1中位隨訪：27.5個月DFS：HR:0.61;P<0.001OS：HR:0.76;P=0.25最終分析2中位隨訪：30個月DFS：HR=0.58；P<0.001DDFS：HR=0.60；P<0.002OS:HR=0.82；P=0.31.Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793.2.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.第十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三他莫昔芬N=51875年中位隨訪時間(月)30月ITT分析64月ITT分析來曲唑n=25932003年10月，MA17試驗中期分析公布，文章公開發(fā)表在NEnglJMed上由于來曲唑的卓越療效，試驗提前揭盲，隨后2/3的安慰劑組患者換藥來曲唑治療0-3個月RGossetal.JClinOncol.2008;26:1948.安慰劑n=2594MA17研究提前揭盲，2/3的安慰劑組患者換來曲唑治療

來曲唑(PLAC-LET)n=1579

來曲唑n=2457

安慰劑(PLAC)

n=80454月ITT分析27.5月ITT分析揭盲第十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三MA.17揭盲后ITT分析中位隨訪54個月中位隨訪64個月HR(95%CI)

來曲唑vs安慰劑

P值*HR(95%CI)

來曲唑vs安慰劑

P值*DFSDDFSOSCBC0.64(0.52-0.79)0.76(0.58-0.99)1.00(0.78-1.27)0.61(0.38-0.98)0.000030.0450.97

0.0370.68 (0.56-0.83)0.81 (0.63-1.03)0.98 (0.78-1.22)0.61 (0.39-0.97)0.00010.0890.8280.033bUpdateofIngleetal.JClinOncol.2006;24(18S):15s.Abstract549.HR=風險比；

CI=可信區(qū)間;DFS=無病生存；DDFS=無遠處轉移生存；OS=總生存

；CBC=對側乳腺癌盡管2/3的安慰劑組的患者轉為來曲唑治療，仍然可以看到初始來曲唑組的療效優(yōu)勢a多變量分析；包括所有因素的分層Cox回歸分析b包括試驗分層因素（受體狀態(tài)、淋巴結狀態(tài)、之前接受的輔助化療）的分層時序檢驗

Ingleetal.AnnOncol.2008;19:877.第十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三結論:來曲唑后續(xù)強化顯著改善DFS，DDFS對揭盲后安慰劑組2/3患者轉用來曲唑進行IPCW、SCC校正還原后顯示OS獲益MA.17長期隨訪：校正交叉換藥的分析結果N=樣本量;E=分析時的事件數(shù)JinH,Tu,ZhaoN,ShepherdL,GossPJClinOncol30:718-721ShaoJ,etal.StatMed.2005Jun30;24(12):1783-90.ITT:意向治療分析結果IPCW：逆刪失概率加權法SCC,由Shao,Chang,和

Chow提出的統(tǒng)計方法第十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三后續(xù)強化內分泌治療阿那曲唑同樣有效改善DFS依西美坦療效尚不確切EXETAMPLA5年5年RNSABPB-33ANATAMNoTreatmentABCSG-6aTAM+AGR研究對比N中位隨訪（月）DFSTTDR/DDFSOSABCSG-6aANAvs不治療85662.3HR0.62P=0.031HR0.53P=0.034HR0.89P=0.57NSABPB-33EXEvsPLA159830RR0.68P=0.07RR0.69P=0.13P=NS1.JakeszR,etal,JNatlCancerInst2007;99:1845–1853.2.MamounasEP,etal,JClinOncol2008;26:1965–1971.第十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三5年

TAM后，延長TAM與5年AI比較ATLASaTTomMA17DFS開始獲益時間≥10年7~9年約7年LetrozolePlaceboAI的效果相對更明顯5年后就可以看到兩組差異兩組的DFS曲線隨時間分離Ingleetal.BreastCancerResTreat.2006;99:295.第十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三5年輔助內分泌治療是否足夠？后續(xù)強化內分泌治療的策略與證據(jù)5年TAM后治療策略2-3年

TAM→3-2年AI后治療策略5年AI后治療策略誰更需要后續(xù)強化內分泌治療內容概要第十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三2-3年TAM→3-2年AI，延長AI滿5年指南觀點TAM2-3年→5年AI（證據(jù)級別

2B）TAM2-3年后接受5年的AI治療,輔助內分泌治療時長共7-8年(類別:循證依據(jù),證據(jù)質量:高,推薦級別:強)1.NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:BreastCancer.V.1.20162.JClinOncol32:2255-2269第二十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三5年輔助內分泌治療是否足夠？后續(xù)強化內分泌治療的策略與證據(jù)5年TAM后治療策略2-3yTAM→3-2yAI后治療策略5年AI后治療策略誰更需要后續(xù)強化內分泌治療內容概要第二十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三2015ASCO：LATERtrial研究設計：開放，隨機對照III期研究首要研究終點：浸潤性乳腺癌事件（invasivebreastcancerevent）：包括原發(fā)，或局部、區(qū)域、遠處復發(fā)轉移，及對側乳癌入組患者絕經(jīng)后ER+&/orPR+早期乳腺癌輔助內分泌治療至少4年輔助內分泌治療結束超過12個月無復發(fā)新發(fā)乳腺癌ITT人群：

N=360中位隨訪事件:3yrs隨機分層淋巴結狀態(tài):N+/N-/未知輔助內分泌:SERM/AI/Other來曲唑

5years觀察5years入組時間:2007年5月

-2012年3月AI:aromataseinhibitorSERM:selectiveoestrogenreceptormodulatorAET:adjuvantendocrinetherapyLET:letrùzùle2.5nigdailypoOther:ovarianfunctionsuppressionorsequential/combinationAlandSERMRANDOMISATIONN=181N=179Zdenkowski,etal.2015ASCO第二十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三2015ASCO：LATERtrial基線條件輔助內分泌治療結束到入組（無治療間期）的中位時長為2.7年觀察組來曲唑組全部(N=179)(N=181)(N=360)中位年齡64y65y64.3y腫瘤大小>2cm35.2%26.5%30.9%腫瘤級別1級27.9%32.6%30.3%2級57.5%47.5%52.5%3級13.4%16.6%15.0%腋窩淋巴結陽性35.8%32.0%33.9%腫瘤大于2cm和/或腋窩淋巴結陽性54.2%42.5%48.3%輔助內分泌治療僅用AI11.7%10.5%11.1%僅用SERM51.4%49.7%50.6%其他a36.9%39.8%38.3%既往化療48.6%41.4%45.0%輔助內分泌結束到隨機入組時間>5年24.6%19.9%22.3%輔助內分泌結束到隨機入組中位時間（范圍）2.9y2.6y2.7y(1-13.4)(1-16.1)(1-16.1)中位輔助內分泌治療時長(范圍)5.0y5.0y5.0y(3.4-16.2)(4.0-12.8)(3.4-12.8)Table1.Baselinecharacteristics.aovarianfunctionsuppression,combinationorsequentialSERM/aromataseinhibitor部分患者5年輔助內分泌治療含有芳香化酶抑制劑第二十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三2015ASCO：LATERtrial結果LET明顯降低了浸潤性乳腺癌事件及無病生存事件的發(fā)生率觀察(N=179)來曲唑(N=181)全部(N=360)Diff,p-value(95%Cl)a(N)%(N)%(N)%浸潤性乳腺癌事件15(8.4%)2(1.1%)17(4.7%)7.3%,0.001(2.9%,11.6%)局部復發(fā)2(1.1%)US2(0.6%)-區(qū)域復發(fā)1(0.6%)-1(0.3%)-遠處復發(fā)S(4.5%)1(0.6%)9(2.5%)-區(qū)域及遠處復發(fā)1(0.6%)-1(0.3%)-對側原發(fā)乳腺癌3(1.7%)1(0.6%)4(1.1%)-無病生存（DFS）事件21(11.7%)11(6.1%)32(8,9%)5.6%,0.06(-0.2%,11.5%)新發(fā)乳腺癌15(8.4%)2(1.1%)17(4.7%)-其他原發(fā)癌6(3.4%)8(4.4%)14(3.9%)-無復發(fā)或其他原發(fā)癌的死亡-1(0.6%)1(0.3%)-死亡4(2.2%)3(1.7%)7(1.9%)0.5%,0.70(-2.3%,3.4%)乳腺癌2(1.1%)-2(0.6%)-非乳腺惡性腫瘤-3(1.6%)2(0.S%)-腦卒中1(0.6%)-1(0.3%)-其他1(0.6%)-1(0.3%)-Zdenkowski,etal.2015ASCO第二十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三2015ASCO：LATERtrial不良反應LET較無治療的對照組，不良反應發(fā)生率并沒有明顯升高骨痛及高血壓，骨折等發(fā)生率，還略低于觀察組Observation(N=181)Letrozole(N=176)終點觀察不良反應Grade1Grade≥2Grade1Grade≥2潮熱33.7%8.3%38.6%15.9%關節(jié)痛37.0%26.5%40.3%133.0%關節(jié)僵硬25.4%12.1%30.7%18.1%肌痛12.2%6.6%23.9%9.1%骨痛9.4%6.7%7.4%6.8%骨質疏松54,7%9.6%59.1%11.7%其他不良反應（≥3級）高血壓-23.8%-17.0%肥胖-33.7%-33.0%骨折-1.7%-0.0%Zdenkowski,etal.2015ASCO第二十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三2015ASCO：LATERtrial結論部分入組患者接受過含有芳香化酶抑制劑的輔助內分泌治療，提示延長AI輔助治療時間超過5年可進一步獲益LET較觀察組，在輔助內分泌結束將近3年后，再次開始用藥，仍然有效降低了浸潤性乳腺癌相關事件的發(fā)生期待后續(xù)強化輔助治療的研究結果MA-17R、NSABP-B42Zdenkowski,etal.2015ASCO第二十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三AI治療時長超過5年是否可帶來更大獲益多個研究正在進行第二十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三5年輔助內分泌治療是否足夠？后續(xù)強化內分泌治療的策略與證據(jù)5年TAM后治療策略2-3yTAM→3-2yAI后治療策略5年AI后治療策略誰更需要后續(xù)強化內分泌治療內容概要第二十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三如何確定后續(xù)強化內分泌治療的目標人群具有較高的遠期（5-10y）復發(fā)風險簡單的臨床指標Age,LN,Size,Grade整合多個臨床病理數(shù)據(jù)的測評系統(tǒng)Adjuvant！OnlinePREDICT分子表達譜工具PAM50risk‐of‐recurrence(ROR)scoreBCI（breastcancerIndex）EndoPredict保證較充分的內分泌治療敏感性ER/PR表達的影響第二十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三遠期復發(fā)風險-臨床病理指標LN+及T2-3期腫瘤具有較高的遠期復發(fā)風險FromATACN=940JNatlCancerInst;2013;105:1504–1511第三十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三淋巴結陽性患者HR0.61*(95%CI,0.45-0.84)HR0.53*(95%CI,0.36-0.78)HR0.61*(95%CI,0.38-0.98)所有患者DFS*HR0.58;P<0.001DistantDFS*HR0.60;P<0.002OSHR0.82;P=0.3淋巴結陰性患者HR0.45*(95%CI,0.27-0.75)HR0.63(95%CI,0.31-1.27)HR1.52(95%CI,0.76-3.06)MA17試驗：淋巴結陽性患者獲益更明顯*來曲唑的臨床獲益具有統(tǒng)計學意義.UpdateofGossetal.JClinOncol.2004;22(suppl):847.

Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.Dodwell.CancerTreatmentReviews(2008)34,137–144OS：淋巴結陰性并未轉換為OS獲益，可能與這組人群預后較好，死亡事件少有關第三十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期三