傳出神經(jīng)藥物概論

1.傳出神經(jīng)分類傳出神經(jīng)按解剖學可分為植物神經(jīng)和運動神經(jīng)。植物神經(jīng)又稱自主神經(jīng)，分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)兩類。其都要經(jīng)過神經(jīng)節(jié)中的突觸，更換神經(jīng)元，然后才達到所支配的器官(平滑肌、心肌、腺體等)。植物神經(jīng)有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。植物神經(jīng)主要支配心肌、平滑肌和腺體等的活動（不隨意的活動）。

1）植物神經(jīng)第一頁，共46頁。第二頁，共46頁。運動神經(jīng)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出后，中途不更換神經(jīng)元，直接到達所支配的骨骼肌。因此無節(jié)前和節(jié)后纖維之分。運動神經(jīng)支配骨骼肌的運動（隨意的活動）。

2）運動神經(jīng)第三頁，共46頁。第四頁，共46頁。傳出神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)主要有乙酰膽堿(Ach)和去甲腎上腺素(NE)兩種。它們通過作用突觸后膜上相應(yīng)的受體，影響下一級神經(jīng)元或效應(yīng)器細胞的活動，完成神經(jīng)沖動的傳遞。根據(jù)傳出神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的不同，傳出神經(jīng)可分為膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)。第五頁，共46頁。全部交感神經(jīng)的節(jié)前纖維；極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維，如汗腺的分泌神經(jīng)、有些動物骨骼肌的血管舒張神經(jīng)等；全部副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維、節(jié)后纖維;運動神經(jīng)。3）膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)的神經(jīng)元內(nèi)能合成乙酰膽堿(ACh)，當神經(jīng)興奮時，末梢釋放乙酰膽堿。包括:第六頁，共46頁。第七頁，共46頁。去甲腎上腺素能神經(jīng)的神經(jīng)元內(nèi)能合成去甲腎上腺素(NE)，當神經(jīng)興奮時，末梢釋放去甲腎上腺素。幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維都屬于此類。

4）去甲腎上腺素能神經(jīng)第八頁，共46頁。第九頁，共46頁。傳出神經(jīng)尤其是交感神經(jīng)末梢分為許多細微的神經(jīng)分支，其分支都有連續(xù)的膨脹部分，呈稀疏串珠狀，稱為膨體。每個神經(jīng)元約有3萬個膨體。膨體內(nèi)有線粒體,每一個膨體內(nèi)約有1000個囊泡,囊泡內(nèi)可合成遞質(zhì),貯存遞質(zhì)。2.傳出神經(jīng)的突觸第十頁，共46頁。突觸系指神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)細胞之間連接并完成信息傳遞的重要結(jié)構(gòu)。突觸由突觸前膜、突觸后膜及突觸間隙三部分組成。節(jié)前纖維節(jié)后纖維神經(jīng)節(jié)化學遞質(zhì)效應(yīng)器受體第十一頁，共46頁。突觸前膜：神經(jīng)末梢靠近間隙的細胞膜稱突觸前膜，前膜是神經(jīng)遞質(zhì)合成、貯存、釋放的部位，前膜存在受體。突觸后膜:效應(yīng)器或次一級神經(jīng)元靠近的細胞膜稱突觸后膜,后膜上有與遞質(zhì)相結(jié)合受體。突觸間隙:前膜與后膜間的空隙，間隙寬約有15~1000nm,間隙內(nèi)存在有遞質(zhì)及滅活遞質(zhì)的酶。第十二頁，共46頁。3.傳出神經(jīng)的遞質(zhì)神經(jīng)沖動不是以生物電通過突觸間隙直接達到次一級細胞，而是當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，從末梢的突觸前膜釋放出化學性物質(zhì)——遞質(zhì)(transmitter)，作用于次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器，從而完成神經(jīng)沖動的傳遞過程。遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的膨體內(nèi)合成、貯存，由突觸前膜釋放，釋放的遞質(zhì)與突觸后膜的受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，或被酶所滅活。傳出神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)主要有：乙酰膽堿(Ach)和去甲腎上腺素(NA)兩種。突觸的傳遞過程容易受到藥物的影響，對神經(jīng)系統(tǒng)有高度選擇作用的藥物，大多是影響突觸傳遞的某一過程。第十三頁，共46頁。1921年Loewi的離體雙蛙心灌流實驗提示迷走神經(jīng)可釋放一種抑制性物質(zhì)。1922年，Dale證明這種物質(zhì)是Ach。1946年，VonEuler用類似的方法證明心臟交感神經(jīng)興奮會釋放NA，與Ach相反可使心率加快。第十四頁，共46頁。1）Ach的合成、貯存、釋放和消除Ach的合成第十五頁，共46頁。乙酰膽堿遞質(zhì)的生物合成步驟第十六頁，共46頁。Ach的貯存Ach釋放到間隙后，被間隙內(nèi)的乙酰膽堿酯酶(AchE)所水解，形成乙酸和膽堿，約1/3-1/2的膽堿被膽堿能神經(jīng)主動攝取，供再利用。Ach合成后進入囊泡，與囊泡內(nèi)的ATP及蛋白結(jié)合，貯存于囊泡中。每一個囊泡內(nèi)約含1000-50000分子的Ach。Ach的釋放胞裂外排和量子化釋放。Ach的消除第十七頁，共46頁。乙酰膽堿的合成、釋放、貯存和消除第十八頁，共46頁。2）NA的合成、貯存、釋放和消除NA的合成囊泡胞漿酪氨酸多巴胺-羥化酶多巴脫羧酶多巴多巴胺酪氨酸羥化酶NAAd苯乙胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶其中酪氨酸羥化酶是各成NE的限速酶第十九頁，共46頁。包括NA在內(nèi)有兒茶酚胺類遞質(zhì)的生物合成步驟第二十頁，共46頁。NA的貯存NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合,貯存于囊泡中，一個囊泡內(nèi)約含有10000分子的NA。第二十一頁，共46頁。NA的釋放胞裂外排：當神經(jīng)沖動到達末梢時，Ca2+進入末梢，Ca2+降低胞漿粘稠度，促進囊泡向前膜移動，囊泡與前膜融合，形成裂孔，NA排入突觸間隙。量子化釋放(quantalrelease)：每一個“量子”相當一個囊泡的釋放量，一個“量子”釋放不引起動作電位，數(shù)百個“量子”釋放才引起動作電位的產(chǎn)生及效應(yīng)。從囊泡中溢出、置換出NA。釋放的NA與突觸后膜的受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。第二十二頁，共46頁。NA的消除神經(jīng)攝取或攝取貯存型：釋放到間隙的NA約有75-90%被神經(jīng)末梢攝取到囊泡內(nèi)貯存重新利用。屬主動轉(zhuǎn)運機制。非神經(jīng)攝取或攝取代謝型：心肌、血管、腸道平滑肌攝取NA,攝取的NA很快被COMT和MAO代謝。①攝取②消除神經(jīng)攝取的NA末進入囊泡的部分可被胞質(zhì)中線粒體膜上的單胺氧化酶MAO)破壞。非神經(jīng)攝取的NA可被細胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)和MAO所破壞。第二十三頁，共46頁。NA的合成、貯存、釋放、消除第二十四頁，共46頁。傳出神經(jīng)化學遞質(zhì)傳遞沖動示意圖第二十五頁，共46頁。4.傳出神經(jīng)的受體能選擇性與Ach結(jié)合的受體，稱膽堿受體。位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器上的膽堿受體對以毒蕈堿為代表的擬膽堿藥特別敏感，稱為毒蕈堿型膽堿受體，簡稱M受體；該受體興奮所產(chǎn)生的效應(yīng)稱為毒蕈堿樣作用，即M樣作用。阿托品類藥物能選擇性阻斷M受體根據(jù)遞質(zhì)選擇性與受體結(jié)合的不同而命名。第二十六頁，共46頁。位于神經(jīng)節(jié)細胞及骨骼肌細胞膜上的膽堿受體對煙堿特別敏感，稱為煙堿型膽堿受體，簡稱N受體。該受體興奮引起的效應(yīng)稱煙堿樣作用，即N樣作用。N受體可分為神經(jīng)元型（N1型）和肌肉型（N2型）兩種亞型。位于神經(jīng)節(jié)細胞膜上的N1受體可被六羥季胺阻斷；而在骨骼肌細胞膜上的N2受體能被筒箭毒堿阻斷。第二十七頁，共46頁。能選擇性與NA結(jié)合的受體，稱為腎上腺素受體。大部分分布于交感神經(jīng)節(jié)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器（汗腺除外）細胞膜上。依受體對激動劑敏感性的不同，分為α腎上腺受體(簡稱α受體)及β腎上腺受體(簡稱β受體)。α腎上腺受體——主要分布于皮膚、黏膜、內(nèi)臟的血管、虹膜輻射肌和腺體細胞等效應(yīng)器細胞膜上，以及去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢的突觸前膜。β腎上腺受體——分為βl受體和β2受體，βl受體主要分布于心臟，β2受體主要在支氣管、血管平滑肌細胞膜上。第二十八頁，共46頁。以配體對不同組織M受體親和力的不同,將M受體分為五種亞型,即M1、M2、M3、M4、M5。按分子生物學分為m1、m2、m3、m4、m5五種受體，分別與上述各亞型對應(yīng)。M受體屬G蛋白偶聯(lián)受體，是一種糖蛋白，相對分子量約200000，有7個跨膜區(qū)（TMⅠ-Ⅶ）和3個胞漿環(huán)，3個細胞外環(huán)，N端位于細胞外，C端位于細胞內(nèi)。各亞型M受體之間的差異主要取決于連接TMⅤ和TMⅥ之間的胞漿環(huán)。膽堿受體1）毒蕈堿型膽堿受體(M受體)第二十九頁，共46頁。M受體及七個跨膜區(qū)在膜上示意圖第三十頁，共46頁。各亞型M受體的分布及功能：M1：中樞皮質(zhì)、海馬：中樞興奮。突觸前膜：激動時抑制Ach釋放。神經(jīng)節(jié)：神經(jīng)節(jié)除極化。胃粘膜壁細胞：胃酸分泌；胃腸活動。瞳孔括約肌、睫狀肌。第三十一頁，共46頁。M2：中樞、突觸前膜:激動時抑制Ach釋放。心臟：竇房結(jié)、心房，房室結(jié)、心室，激動時抑制。M3:外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿肌興奮收縮。血管平滑肌擴張中樞抑制M4:外分泌腺、平滑肌、中樞神經(jīng)M5:中樞神經(jīng)第三十二頁，共46頁。2）煙堿型膽堿受體(N受體)N1(NN)受體：神經(jīng)節(jié)N受體。N1受體興奮引起神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)興奮——交感和副交感興奮。N2(NM)受體：骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭N受體。N2受體興奮引起骨骼肌收縮。N受體是一種配體門控型離子通道。由四種不同的亞基構(gòu)成五聚體（α2βλδ）的糖蛋白。五個亞基都貫穿細胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子通道。兩個α亞基上都含有Ach結(jié)合位點，其余亞基僅起支持作用。Ach與位點結(jié)合后，引起通道構(gòu)象改變，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)Na+、K+、Ca2+的跨膜流動。第三十三頁，共46頁。N受體及四個跨膜區(qū)在膜上示意圖第三十四頁，共46頁。腎上腺素受體按目前標準將腎上腺素受體（AR）分為1、2和受體三大亞型。其中1又分為1A、1B、1D三種亞型，2又分為2A、2B、2C三種亞型，受體又分為1、2、2三種亞型。腎上腺素受體（包括受體和受體）與M膽堿受體相似，均屬于G蛋白偶聯(lián)受體，有7個跨膜區(qū)段，之間形成3個細胞外環(huán)和3個細胞內(nèi)環(huán)。遞質(zhì)或激動藥與受體結(jié)合后，觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導途徑，調(diào)節(jié)細胞功能。第三十五頁，共46頁。三種腎上腺素受體亞型的結(jié)構(gòu)模式圖第三十六頁，共46頁。1受體：皮膚、粘膜血管，內(nèi)臟血管的1受體激動時血管收縮，冠狀血管收縮；胃腸平滑肌松弛。1)受體突觸前膜：激動時負反饋抑制NA的釋放。

突觸后膜（20%）:皮膚、粘膜血管收縮，胃、腸平滑肌松弛,脂肪分解。

2受體：第三十七頁，共46頁。1受體：心臟1受體激動時興奮性增加，心收縮力加強，傳導加快，心率加快，心輸出量增加。2受體：支氣管平滑肌、冠狀血管、骨骼肌血管的2受體激動時均表現(xiàn)為擴張；骨骼肌收縮。糖原分解、糖異生、脂肪分解。突觸前膜受體：激動時促進NA釋放。中樞受體：激動時交感神經(jīng)活性增加。2)受體第三十八頁，共46頁。第三十九頁，共46頁。5.傳出神經(jīng)的基本生理功能及效應(yīng)產(chǎn)生的機制機體多數(shù)器官都同時接受去甲腎上腺素能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)的雙重支配。當去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時，表現(xiàn)心臟興奮，心跳加快，皮膚黏膜與內(nèi)臟血管收縮，血壓上升，支氣管和胃腸道平滑肌舒張，瞳孔擴大等，相當于遞質(zhì)去甲腎上腺素的作用。上述生理功能的改變有利于機體機能活動增強和對環(huán)境應(yīng)激反應(yīng)的需要。傳出神經(jīng)的基本生理功能第四十頁，共46頁。當機體進行休整和能量蓄積時，就發(fā)生膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維興奮過程，基本表現(xiàn)與去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時相反的生理效應(yīng)，即心跳弛緩、血管擴張、血壓下降、支氣管和胃腸平滑肌收縮、瞳孔縮小。去甲腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)對機體多數(shù)器官作用基本相反，可是從整體來看，這兩類神經(jīng)功能的相互拮抗并不是對立的，而是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)下，它們的功能既對立，又統(tǒng)一,使機體的生理機能更好地適應(yīng)內(nèi)、外環(huán)境的變化需要，維持正常的生理狀態(tài)。

第四十一頁，共46頁。傳出神經(jīng)功能效應(yīng)產(chǎn)生的機制傳出神經(jīng)功能效應(yīng)均是通過其釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合后，觸發(fā)的一系列生物化學過程，最終導致某些生理效應(yīng)的產(chǎn)生。此過程也稱為受體-效應(yīng)偶聯(lián)。根據(jù)信號轉(zhuǎn)導機制，傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體分為兩類，即G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。G蛋白偶聯(lián)受體離子通道型受體α-Rβ-RM-RN-R鳥苷酸（Guanylylicacid）調(diào)節(jié)蛋白聯(lián)結(jié)受體簡稱G蛋白偶聯(lián)受體第四十二頁，共46頁。5.傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用結(jié)合后能激動受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)相似作用的藥物，稱為擬似藥或激動藥，如擬膽堿藥、擬腎上腺素藥。結(jié)合后不激動受體，而妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，產(chǎn)生與遞質(zhì)相反作用的藥物，稱為拮抗藥或阻斷藥，如抗膽堿藥、抗腎上腺素藥。1）直接作用于受體密膽堿能抑制Ach的合成，產(chǎn)生阻斷作用。Ach的失活主要是被膽堿酯酶水解，而抗膽堿酯酶藥通過抑制AchE活性，減少Ach破壞，從而增加突觸間隙中Ach的濃度，產(chǎn)生擬膽堿作用。2)影響遞質(zhì)第四十三頁，共46頁。NA的消除與乙酰膽堿不同，NA主要靠突觸前膜的攝取進入囊泡中的貯存部位而失活。亦可被酶所破壞，酶對NA的破壞不是NA立即失效的主要原因，因此有關(guān)酶抑制藥實際意義不如抗膽堿酯酶藥。通過促進遞質(zhì)的釋放而發(fā)揮擬似遞質(zhì)作用的藥物，如麻黃堿，它可促進去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA；氨甲酰膽堿可促進膽堿能神經(jīng)末梢釋放Ach。亦可通過影響遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的貯存而發(fā)揮作用。如利血平抑制去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢囊泡對NA的攝取，使囊泡內(nèi)貯存的NA逐漸減少乃至耗竭，妨礙去甲腎上腺素能神經(jīng)沖動的傳導，表現(xiàn)出拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)的作用。第四十四頁，共46頁。按照