細(xì)說腸道菌群與慢性肝病恩怨情仇

細(xì)說腸道菌群與慢性肝病恩怨情仇人體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)數(shù)以萬億計(jì)的微生物，其中大部分定殖于消化道，據(jù)估計(jì)這些微生物基因數(shù)約是人類基因組的100倍，它們在消化道內(nèi)是如何相互影響的呢？DNA測序技術(shù)的發(fā)展使得學(xué)者可更準(zhǔn)確得量化和定義這些腸道菌群。腸道微生物分泌的多種化學(xué)成分對人體的免疫系統(tǒng)功能有重要作用，腸道微生物失調(diào)與多種胃腸道和肝臟疾病的發(fā)生有關(guān)。弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)胃腸病、肝病及營養(yǎng)中心的Davis博士總結(jié)回顧了有關(guān)腸道微生物及其對肝臟疾病影響的研究進(jìn)展，發(fā)表在近期的SeminLiverDis雜志上。酒精性肝病酒精性肝病（ALD）包括脂肪肝、肝脂肪變性及其他嚴(yán)重病變，如酒精性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭。感染是導(dǎo)致一部分ALD患病及死亡的原因，研究發(fā)現(xiàn)ALD患者的腸道通透性（IP”增加，可能導(dǎo)致腸道有關(guān)的內(nèi)毒素血癥。這一發(fā)現(xiàn)說明了腸道免疫與酒精毒性、酒精性肝炎的嚴(yán)重程度有關(guān)，也證實(shí)腸道微生物對酒精的保護(hù)機(jī)制。Kirpisch通過定量糞培養(yǎng)比較正常人和嗜酒者的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，酒精中毒患者腸道雙歧桿菌、腸球菌和乳酸菌種類較少。Chen通過454焦磷酸測序?qū)?6名酒精性肝硬化患者的糞便微生物16SrRNA基因的V3區(qū)域進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的變形桿菌和梭狀桿菌數(shù)量較多，而擬桿菌數(shù)量減少，此外在科屬層面，腸桿菌科、韋榮球菌科和鏈球菌科在肝硬化患者中普遍存在。另有一項(xiàng)研究測定16SrRNA基因的焦磷酸測序PCR產(chǎn)物，比較酒精中毒患者與正常人群的結(jié)腸黏膜，研究發(fā)現(xiàn)酒精中毒患者存在微生態(tài)失調(diào)，擬桿菌偏少而變形桿菌數(shù)量更多，且與血清內(nèi)毒素水平相關(guān)。此外，近期一項(xiàng)有關(guān)酒精依賴的文章提出腸道通透性增加與腸道菌群改變有關(guān)。目前針對ALD患者抑制小腸細(xì)菌過度生長（SIBO）的治療研究較少。一項(xiàng)小型隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使

用益生菌VSL#3（1100億短雙歧桿菌、長雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、活性副干酪菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌）治療3個(gè)月后可抑制酒精性肝硬化患者的SIBO。另一項(xiàng)隨機(jī)、多中心試驗(yàn)中，117例住院進(jìn)行酒精戒斷治療的酒精性肝炎患者，分別給予細(xì)小乳酸菌/糞鏈球菌（1500mg/d）或安慰劑，共治療7天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)益生菌組糞培養(yǎng)中大腸桿菌的數(shù)量低于安慰劑組。此外，益生菌組的血清脂多糖（LPSs）、腫瘤壞死因子（TNF）-a水平明顯低于安慰劑組，而血清白蛋白水平更高。目前仍需進(jìn)一步使用宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)研究微生物-宿主間的相互影響。非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪肝（NAFLD）是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，往往發(fā)生在超重的人群中，同時(shí)伴有高血糖、血脂異常和高血壓等代謝綜合征組分。NAFLD在西方國家是最常見的肝臟疾病，其病理表型廣泛，從脂肪變性（SS）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）到終末期肝病或肝硬化。出生時(shí)的腸道微生物形成可能會影響非酒精性脂肪肝的發(fā)展。一項(xiàng)研究191名NAFLD兒童的研究，發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可降低進(jìn)展為NASH或肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。此外，人類基因組缺乏一些酶去代謝碳水化合物，所以腸道微生物在代謝復(fù)合碳水化合物中起著關(guān)鍵作用。例如，擬桿菌和厚壁菌都編碼碳水化合物消化酶，但是擬桿菌編碼的消化酶比厚壁菌多。有趣的是肥胖患者的擬桿菌/厚壁菌比值更高，短鏈脂肪酸水平也比瘦人高。另一項(xiàng)研究將瘦人的腸道菌群移植至肥胖患者，6周后發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性改善，產(chǎn)生丁酸鹽的腸道菌群如霍氏真桿菌水平增加。相關(guān)的糞便菌群研究：Zhu通過16SrRNA測序分析了NASH兒童和健康對照組的糞便微生物，發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎和肥胖患者的擬桿菌/厚壁菌比值更高；與肥胖及健康人群相比，非酒精性脂肪性肝炎患者的埃希氏桿菌濃度更高。Raman進(jìn)行的一項(xiàng)研究使用焦磷酸測序分析了30名NAFLD患者的腸道

菌群，其中乳桿菌、厚壁菌門的某些菌群表達(dá)增強(qiáng)，疣微菌科表達(dá)較少。膽汁酸水平與NAFLD發(fā)病機(jī)制有關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)研究了一種半合成法尼醇X受體激動劑，奧貝膽酸的安全性和有效性，其可以改善NASH患者的肝臟組織學(xué)形態(tài)。止矽卜，微生態(tài)失調(diào)與膽汁酸體內(nèi)平衡失調(diào)有關(guān)。有關(guān)NAFLD治療方面：健康人采用3周的高碳水化合物低脂肪飲食，配合服用菊粉或安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)菊粉組肝臟脂肪生產(chǎn)及甘油三酯水平降低。此外，另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低聚果糖相較于安慰劑可降低血清丙氨酸和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶以及胰島素水平。而合生元配合調(diào)整生活方式可顯著降低血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、C反應(yīng)蛋白、TNF-a，改善胰島素抵抗，降低內(nèi)毒素、低密度脂蛋白水平，緩解肝脂肪變性和肝炎活動度。原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）關(guān)于PSC患者的菌群微生物研究較少。近期一項(xiàng)日本的研究發(fā)現(xiàn)PSC患者微生態(tài)失調(diào)的相關(guān)證據(jù),通過16SrRNA測序比較27名PSCJ兒童、16名UCJI童以及正常對照組的糞便微生物。PSC、UC患者Parabacteroide屬較少，而腸球菌含量較高。而Sabino發(fā)現(xiàn)了一種新的PSC患者的微生態(tài)失調(diào)模式，與IBD患者相比，PSC患者的菌群多樣性減少，腸球菌、梭形桿菌、乳酸菌過剩。而與正常人群相比，發(fā)現(xiàn)PSC患者有12種不同的菌屬，特別是韋榮球菌屬數(shù)量增加。針對PSC患者菌群治療的研究局限于抗生素相關(guān)實(shí)驗(yàn)。Farkkila發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸結(jié)合甲硝唑可降低ALP水平，改善PSCMayo評分和組織學(xué)分級。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素可降低ALP水平，但有25%的患者因不良反應(yīng)不能耐受。此外，研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素相較于甲硝唑,在3個(gè)月內(nèi)降低ALP的效果更強(qiáng)。原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）微生物與PBC的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。采用宏基因組測序的一項(xiàng)對照研究，測定了42名早期PBC患

者的糞便微生物，發(fā)現(xiàn)PBC患者中有益菌較少，如酸桿菌、Lachnobacterium、擬桿菌和瘤胃球菌。而機(jī)會致病菌數(shù)量增加，如Y-變形菌、腸桿菌、奈瑟氏菌、螺旋體、韋榮球菌、鏈球菌、克雷伯菌、放線桿菌、Anaeroglobus、腸桿菌、嗜血桿菌、巨型球菌和Paraprevotella。目前尚沒有已發(fā)表的研究直接通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療PBC，但近期一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究顯示奧貝膽酸可用于對熊去氧膽酸不耐受的PBC患者。肝硬化肝硬化患者的糞便微生物中擬桿菌水平降低，而變形菌、梭菌屬水平增高。同時(shí)肝硬化患者的自生菌種偏少，如Blautia、氏菌屬、Fecalibacterium、Dorea。而肝硬化患者的乙狀結(jié)腸黏膜的微生物也與正常人群明顯不同，如羅氏菌減少，而腸球菌、韋榮球菌、巨型球菌和伯克霍爾德菌增加。有趣的是，有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的糞便樣本中口腔來源的菌群數(shù)量較高。但是通過定量分析，僅發(fā)現(xiàn)15個(gè)微生物基因也許可用于區(qū)分肝硬化和健康人群。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)失代償期肝硬化患者變形菌數(shù)量較高。此外，有研究顯示肝硬化患者的唾液微生物也發(fā)生了顯著改變，肝硬化患者中普雷沃氏菌、梭桿菌、腸桿菌和腸球菌在唾液中的含量相對豐富，而梭菌XIV、毛螺旋菌和疣微菌相對較少。通過調(diào)節(jié)腸道菌群是治療肝硬化的重要策略。乳果糖是肝硬化和肝性腦病患者的一線治療用藥，近期一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)乳果糖可減少肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生，如肝衰竭、肝腎綜合征、靜脈曲張出血，并可降低肝硬化死亡率。另有研究證實(shí)合生元可抑制大腸桿菌、葡萄球菌的生長，而促進(jìn)乳酸菌生長。乳酸菌GG可緩解微生態(tài)失調(diào)，改善內(nèi)毒素血癥。質(zhì)子泵抑制劑與肝硬化患者的感染有關(guān)，可能會影響腸道菌群。代償期肝硬化患者接受2周的PPI治療

后，糞便中鏈球菌數(shù)量顯著增加，且與胃泌素水平相關(guān)?？股乜捎行ьA(yù)防自發(fā)性腹膜炎，減少上消化道出血感染的發(fā)生率和死亡率，但目前直接檢測抗生素和腸道菌群相關(guān)性的文章較少。其中有研究發(fā)現(xiàn)利福昔明可改善肝硬化患者的認(rèn)知水平，減輕內(nèi)毒素血癥，增加血清飽和和不飽和脂肪酸含量。糞便中韋榮氏菌科數(shù)量減少，而優(yōu)桿菌科數(shù)量增加。但是