第四章醫(yī)藥企業(yè)新產(chǎn)品開發(fā)管理

第一節(jié)產(chǎn)品生命周期與產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略產(chǎn)品與新產(chǎn)品的概念1、產(chǎn)品與醫(yī)藥產(chǎn)品的概念2、新產(chǎn)品的概念第一頁，共32頁。產(chǎn)品生命周期理論1、產(chǎn)品生命周期理論的發(fā)展2、產(chǎn)品生命周期的概念3、產(chǎn)品生命周期各階段的特點(diǎn)4、產(chǎn)品生命曲線的其他形式5、產(chǎn)品生命周期理論的重要意義第二頁，共32頁。新產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略1、新產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略的概念2、新產(chǎn)品開發(fā)戰(zhàn)略的類型第三頁，共32頁。第二節(jié)醫(yī)藥企業(yè)藥物研究與開發(fā)的程序1、新藥的概念和分類根據(jù)《藥品管理法》以及2007年10月1日開始執(zhí)行的新《藥品注冊管理辦法》，新藥系指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品，不屬于新藥，但藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。第四頁，共32頁。化學(xué)藥品注冊分類

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。

4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

第五頁，共32頁。注冊按照新藥申請的程序申報(bào)，但改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書（靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外）。新藥經(jīng)申請、檢驗(yàn)、審評、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查合格后，由國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）審核發(fā)給新藥證書，申請人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備生產(chǎn)條件的，同時(shí)發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號。新藥注冊第六頁，共32頁。中國新藥研發(fā)注冊流程全解讀

新藥申請的時(shí)間從研發(fā)到生產(chǎn)上市，則需要更長的時(shí)間才能獲批上市，而這幾年的醫(yī)藥市場瞬息萬變，各種不確定因素非常之大，因此可以說，新藥研發(fā)是一項(xiàng)開發(fā)周期長、資金投入大、不可預(yù)測因素多的系統(tǒng)工程，具有較高的風(fēng)險(xiǎn)性。

例如,2013年中國十大重磅處方藥之富馬酸盧帕他定片，為3.1類新藥.2005年申報(bào)臨床（受理號：CXHL0502449）2006年11月獲臨床批文，臨床后于2009年申報(bào)生產(chǎn)（受理號：CXHS0900311）2013年5月獲生產(chǎn)批件（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130047）該過程歷經(jīng)大約7-8年，這還不包括前期的臨床前研究工作時(shí)間。

小貼士：上述的受理號，C代表國內(nèi)注冊，Ｘ代表新藥，H代表化藥。L申請臨床，S申請生產(chǎn)。CXHL0502449表示國內(nèi)化藥新藥申請臨床，05表示2005年申報(bào)臨床，CXHS0900311表示09年國內(nèi)化藥新藥申請生產(chǎn)。

小貼士：一個(gè)完整的批準(zhǔn)文號由國藥準(zhǔn)字H（Z、S、J）＋4位年號＋4位順序號所組成。

其中H代表化學(xué)藥品，Z代表中藥，S代表生物制品，J代表進(jìn)口藥品分包裝。國藥準(zhǔn)字有效期為5年。國藥準(zhǔn)字H20130047即化藥2013。第七頁，共32頁。一般藥品研發(fā)的大致流程及相應(yīng)花費(fèi)時(shí)間如下：

立項(xiàng)（4月）→臨床前研究（9-24月）→CDE待批臨床（大于1年）→臨床試驗(yàn)→CDE待批生產(chǎn)（1年-n年）→批文生產(chǎn)轉(zhuǎn)移（約6個(gè)月）

注：CDE國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心英文縮寫，其職能主要對新藥、仿制藥、補(bǔ)充申請等進(jìn)行審評。第八頁，共32頁。立項(xiàng)簡單的說在確定開發(fā)某品種前，需要進(jìn)行一系列市場調(diào)研工作，通過對市場，流行病學(xué)，技術(shù)，療效和安全，知識產(chǎn)權(quán)，成品成本，國家政策，企業(yè)自身?xiàng)l件等方面的考察，來確定研發(fā)品種或治療某類疾病藥物上市后的市場潛力，從而選擇適合本企業(yè)的品種。一般需要幾個(gè)月時(shí)間來立項(xiàng)。立項(xiàng)決定了該品種的將來市場，因此立項(xiàng)至關(guān)重要。第九頁，共32頁。臨床前研究：

一般品種的研發(fā)流程如下:小試產(chǎn)品→藥效篩選→制備工藝優(yōu)化數(shù)據(jù)→質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)→中試放大→藥理毒理→藥劑工藝→穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)→資料整理報(bào)批

由于這個(gè)過程需要穩(wěn)定性試驗(yàn)，即使最簡單的品種一般需要9個(gè)月研究過程，因此基本都需要12個(gè)月到24個(gè)月時(shí)間研究。該階段可能影響時(shí)間的關(guān)鍵在于合成原料的工藝摸索或制劑處方摸索是否順利。臨床前研發(fā)，一定要研究透徹，不僅利于申報(bào)后盡可能少的發(fā)補(bǔ)資料甚至不發(fā)補(bǔ)，盡快獲批，更有利于將來獲批后順利生產(chǎn)上市。

例如：鹽酸莫西沙星其原研德國拜耳，2012年在國內(nèi)的銷售額達(dá)到15億元，南京優(yōu)科制藥有限公司首仿獲批。仟源制藥的莫西沙星近期遭到通知補(bǔ)充資料。這意味著該藥品的審評時(shí)間將延長，搶“二仿”的步伐也將放緩，而申報(bào)生產(chǎn)的企業(yè)多達(dá)數(shù)十家，因此該品種搶“二仿”的競爭也將更加激烈。第十頁，共32頁。CDE待批臨床:根據(jù)藥品注冊管理辦法相關(guān)規(guī)定,省局30日內(nèi)完成資料的形式審查，注冊現(xiàn)場核查等，但可能由于補(bǔ)充資料等等事宜，往往時(shí)間會超過30天。國家局CDE：新藥臨床試驗(yàn)：90日；獲準(zhǔn)進(jìn)入特殊審批程序的品種：80日。（以上均為工作日）。

由于申報(bào)品種之多，CDE任務(wù)之重，一般申報(bào)資料送達(dá)CDE后，需排隊(duì)待審，排隊(duì)待審時(shí)間可短可長，筆者有個(gè)品種的申報(bào)資料2011年送CDE,今年才進(jìn)入審評。因此說臨床批件1年獲批是最快的時(shí)間了，也許會2年，3年，各種情況都有。第十一頁，共32頁。臨床試驗(yàn)半年基本指生物等效性試驗(yàn)，3年左右是根據(jù)各類新藥視類別不同進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)各種新藥類別而進(jìn)行的不同臨床。臨床試驗(yàn)，關(guān)鍵要找對藥物臨床研究機(jī)構(gòu)，選擇口碑好，經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床機(jī)構(gòu)，臨床方案設(shè)計(jì)的好壞直接影響到是否獲批。第十二頁，共32頁。CDE待批生產(chǎn)：藥品注冊管理辦法中申報(bào)新藥生產(chǎn)：150日；獲準(zhǔn)進(jìn)入特殊審批程序的品種：120日。該時(shí)限為審評時(shí)限，也就是說進(jìn)入CDE開始審評的時(shí)限，同CDE待批臨床一樣，需要排隊(duì)待審。CDE審評結(jié)束后，送國家局審批，批準(zhǔn)生產(chǎn)，獲國藥準(zhǔn)字。因此說1年能批下來也是最快的時(shí)間了。第十三頁，共32頁。生產(chǎn)批件的轉(zhuǎn)移：這個(gè)過程企業(yè)可控，主要是試生產(chǎn)，申報(bào)物價(jià)上市等，如需要進(jìn)行GMP認(rèn)證工作，基本6個(gè)月也能完成。第十四頁，共32頁。從以上研發(fā)流程不難看出,企業(yè)在申報(bào)新藥時(shí),在立項(xiàng)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)等方面，主要難點(diǎn)在于技術(shù)研究和攻關(guān)，在一定程度上是可控的。而資料送國家局之后，從目前審批的時(shí)限以及眾多報(bào)批企業(yè)的排隊(duì)情況來看，漫長的等待期讓企業(yè)備受煎熬。

因此，一個(gè)新藥走完所有流程，怎么也得花7-8年的時(shí)間，還要投入巨大的人力財(cái)力并面臨難以預(yù)估的風(fēng)險(xiǎn)，也只有實(shí)力并有戰(zhàn)略眼光的企業(yè)愿意投入到新藥研發(fā)上。第十五頁，共32頁。新藥開發(fā)途徑1.根據(jù)有效藥物的植物分類學(xué)尋找近親品種進(jìn)行篩選。如甘味藥（人參、黨參、黃芪）能補(bǔ)能緩，是因其大部分所含成份都是機(jī)體代謝所需要的營養(yǎng)物質(zhì)，如氨基酸、糖類、甙類、維生素等。2.從有效藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷，定向合成系列產(chǎn)品篩選。3.對現(xiàn)有藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造（半合成）或改變劑型，以獲得高效低毒應(yīng)用方便的藥物。4.對于機(jī)體內(nèi)在抗病物質(zhì)（蛋白成分）利用DNA基因重組技術(shù)（即將DNA的特異基因區(qū)段分離并植入能迅速生長的細(xì)菌或酵母細(xì)胞，以獲得大量所需蛋白藥物）進(jìn)行篩選。第十六頁，共32頁。新藥研究臨床前研究該階段的主要內(nèi)容為處方組成、工藝、藥學(xué)、藥劑學(xué)、藥理、毒理學(xué)的研究。對于具有選擇性藥理效應(yīng)的藥物，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前還需測定藥物在動物體內(nèi)的吸收，分布及消除過程。臨床前的藥理研究是要弄清新藥的作用范圍及可能發(fā)生的毒性反應(yīng)，在經(jīng)藥物管理部門的初步審批后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)，目的在于保證用藥安全。第十七頁，共32頁。臨床研究

新藥臨床研究是確定一個(gè)藥物在人身上是否安全有效的關(guān)鍵一環(huán)。一般按其目的分為四個(gè)階段。首先應(yīng)進(jìn)行①安全性預(yù)測?？稍谏倭孔栽刚撸òɑ颊呋蛘Ｈ耍┻M(jìn)行，一般在10～30例正常成年志愿者觀察新藥耐受性、找出安全劑量。②有效性試驗(yàn)（100例）再選擇有特異指征病人按隨機(jī)分組，設(shè)立已知有效藥物及空白安慰劑雙重對照（對急重病人不得采用有損病人健康的空白對照）并盡量采用雙盲法（病人及醫(yī)護(hù)人員均不能分辨治療藥品或?qū)φ账幤罚┯^察，同時(shí)還需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測計(jì)算藥動學(xué)數(shù)據(jù)。③較大范圍的臨床研究：受試驗(yàn)例數(shù)一般不少于300例。先在一個(gè)醫(yī)院以后可擴(kuò)大至三個(gè)以上醫(yī)療單位進(jìn)行多中心合作研究。最后一個(gè)階段為④廣泛的安全性，有效性考察：對那些需要長期用藥的新藥，應(yīng)有50～100例病人累積用藥半年至一年的觀察記錄，由此制定適應(yīng)證、禁忌證、劑量療程及說明可能發(fā)生的不良反應(yīng)后，再經(jīng)藥政部門的審批才能生產(chǎn)上市。

第十八頁，共32頁。售后調(diào)研

是指新藥問市后進(jìn)行的社會性考慮與評價(jià)，在廣泛的推廣應(yīng)用中重點(diǎn)了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效（包括無效病例），藥物只能依靠廣大用藥者（醫(yī)生及病人）才能作出正確的評價(jià)。第十九頁，共32頁。二、新藥研究開發(fā)的特點(diǎn)1、多學(xué)科協(xié)同配合2、費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)越來越大3、利潤巨大4、新藥聯(lián)合開發(fā)趨勢明顯三、新藥研究開發(fā)的程序四、我國藥物研究與開發(fā)的現(xiàn)狀與方向第二十頁，共32頁。第三節(jié)

醫(yī)藥產(chǎn)品知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)

知識產(chǎn)權(quán)是指公民、法人或其他組織在科學(xué)技術(shù)和文學(xué)藝術(shù)等領(lǐng)域的智力創(chuàng)新成果和工商業(yè)領(lǐng)域的投資成果享有的法定權(quán)益。知識產(chǎn)權(quán)通常被歸為無形資產(chǎn)范疇與動產(chǎn)、不動產(chǎn)并稱人類財(cái)產(chǎn)的三大形態(tài)。藥品知識產(chǎn)權(quán)是指一切與醫(yī)藥行業(yè)有關(guān)的發(fā)明創(chuàng)造或者智力勞動成果的財(cái)產(chǎn)權(quán)，是一種無形財(cái)產(chǎn)。第二十一頁，共32頁。1、專有性2、時(shí)間性3、無形性4、地域性藥品知識產(chǎn)權(quán)的特征

第二十二頁，共32頁。醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)手段一、法律保護(hù)手段1、專利2、商業(yè)秘密3、商標(biāo)4、著作權(quán)5、植物新品種保護(hù)二、行政保護(hù)手段1、中藥品種保護(hù)2、藥品行政保護(hù)第二十三頁，共32頁。專利專利（patent)一詞來源于拉丁語Litteraepatentes，意為公開的信件或公共文獻(xiàn)，是中世紀(jì)的君主用來頒布某種特權(quán)的證明，后來指英國國王親自簽署的獨(dú)占權(quán)利證書。專利是世界上最大的技術(shù)信息源，據(jù)實(shí)證統(tǒng)計(jì)分析，專利包含了世界科技技術(shù)信息的90%-95%。專利是國家按專利法授予申請人在一定時(shí)間內(nèi)對其發(fā)明創(chuàng)造成果所享有的獨(dú)占、使用和處分的權(quán)力，包括發(fā)明專利、實(shí)用新型專利及外觀設(shè)計(jì)專利等。藥品專利是指源于藥品領(lǐng)域的發(fā)明創(chuàng)造，且轉(zhuǎn)化為一種具有獨(dú)占權(quán)的形態(tài)，是各國普遍采用的以獨(dú)占市場為主要特征的謀求市場競爭有利地位的一種手段。通常包含：專利權(quán)（核心）；獲得專利權(quán)的發(fā)明創(chuàng)造；專利文獻(xiàn)第二十四頁，共32頁。對產(chǎn)品、方法或者其改進(jìn)所提出的新的技術(shù)方案。技術(shù)含量最高，新產(chǎn)品及其制造方法，使用方法都可以申請發(fā)明專利。包括：新藥物、新制備方法、藥物新用途1、藥品發(fā)明專利

第二十五頁，共32頁。2、實(shí)用新型專利

對產(chǎn)品的形狀、構(gòu)造或者其結(jié)合所提出的適于實(shí)用的新的技術(shù)方案。只要有一些技術(shù)改進(jìn)就可以申請實(shí)用新型專利。但是，只有涉及產(chǎn)品構(gòu)造，形狀或其結(jié)合時(shí)，才可申請實(shí)用新型專利。第二十六頁，共32頁。3、外觀設(shè)計(jì)專利

對產(chǎn)品的形狀、圖案或者其結(jié)合以及色彩與形狀、圖案的結(jié)合所作出的富有美感并適于工業(yè)應(yīng)用的新設(shè)計(jì)如說明書、包裝盒等。第二十七頁，共32頁。醫(yī)藥專利的特點(diǎn)1、必須公開發(fā)明；2、有時(shí)間限制，專利期滿，誰都可以無償使用；發(fā)明專利：20年實(shí)用新型和外觀設(shè)計(jì)專利：10年3、地域性第二十八頁，共32頁。商業(yè)秘密

醫(yī)藥商業(yè)秘密：指在醫(yī)藥行業(yè)中，不為公眾所知悉、能為權(quán)利人帶來經(jīng)濟(jì)利益、具有實(shí)用性并經(jīng)權(quán)利人采取保密措施的技術(shù)信息和經(jīng)營信息。商業(yè)秘密權(quán):是指商業(yè)秘密所有人對于其商業(yè)秘密所享有的不受非法侵犯的權(quán)利。第二十九頁，共32頁。商標(biāo)商標(biāo)是指