矮身材兒童診治指南最終版

中華兒科雜志,2008,46(6):428-430

第一頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第二頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材定義矮身材病因臨床病史詢問(wèn)和體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查

矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第三頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材定義矮身材病因臨床病史詢問(wèn)和體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查

矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第四頁(yè)，共125頁(yè)。什么是矮身材？在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和同年齡的個(gè)體身高低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者（-2SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88SD）第五頁(yè)，共125頁(yè)。中國(guó)0-18歲兒童、青少年

身高標(biāo)準(zhǔn)差單位數(shù)值表的解讀身高標(biāo)準(zhǔn)差單位數(shù)值表李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7):487-492。標(biāo)準(zhǔn)差(SD)法-2

SD-1

SD均數(shù)+1

SD+2

SD矮小中下中等中上高大第六頁(yè)，共125頁(yè)。百分位(%)法<33-24.925-74.975-96.9≥97矮小中下中等中上高大身高百分位數(shù)值表中國(guó)0-18歲兒童、青少年

身高百分位數(shù)值表的解讀李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7):487-492。第七頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材定義矮身材病因臨床病史詢問(wèn)和體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查

矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第八頁(yè)，共125頁(yè)。生長(zhǎng)激素神經(jīng)分泌功能障礙、神經(jīng)傳遞缺陷垂體解剖缺陷、生長(zhǎng)激素基因突變、腦損傷、特發(fā)性GH抗體、GHBP增多、GHR缺陷、存在抗GHR抗體、GH受體后缺陷IGF-1受體數(shù)量減少IGF-1受體缺陷IGF-1抗體IGF-1受體后缺陷大腦皮質(zhì)功能障礙下丘腦性GHDIGF-1產(chǎn)生部位缺陷IGFBP3變化IGFBP3抗體出現(xiàn)炎癥性、產(chǎn)傷、外傷、浸潤(rùn)性、激素誘導(dǎo)(糖皮質(zhì)激素或性激素)、腫瘤(淋巴瘤、白血病或轉(zhuǎn)移腫瘤)垂體性GHDGH不敏感(GH分泌后疾病)IGF-1合成缺陷IGF-1不敏感(IGF-1分泌后缺陷)GH分泌障礙GH-IGF-IGFBP軸病病因分類GHDISS，SGA,Laron綜合征，Turner綜合征ISS第九頁(yè)，共125頁(yè)。兒童矮身材病因(2)繼發(fā)性：長(zhǎng)期慢性疾病：慢性腎功能衰竭腎小管酸中毒先天性或后天性心臟病佝僂病慢性腸炎第十頁(yè)，共125頁(yè)。病史詢問(wèn)第十一頁(yè)，共125頁(yè)。中國(guó)不同胎齡男、女新生兒體重百分位數(shù)表中國(guó)15城市新生兒體格發(fā)育科研協(xié)作組。實(shí)用兒科雜志，1992，7(6):306-307第十二頁(yè)，共125頁(yè)。靶身高的計(jì)算靶身高(TargetHeight,TH)，又稱為遺傳身高計(jì)算公式：CMH

(theCorrectedMidparentalHeight)法:男孩：靶身高=

(父身高+母身高+13)/2±5(cm)女孩：靶身高=

(父身高+母身高-13)/2±5(cm)FPH

(theFinalHeightforParentalHeight)法:男孩：靶身高=45.99+0.78×(父母身高中值)±5.29(cm)女孩：靶身高=37.85+0.75×(父母身高中值)±5.29(cm)或±4cm第十三頁(yè)，共125頁(yè)。體格檢查第十四頁(yè)，共125頁(yè)。體格檢查注意事項(xiàng)身高的測(cè)量時(shí)機(jī)：每天的同一時(shí)間身高的測(cè)量：3歲以下，量身長(zhǎng)使用量床，仰臥位測(cè)量，測(cè)量時(shí)小兒頭頂與頭板接觸，雙耳在同一水平，雙膝和下肢并攏緊貼底板，測(cè)量時(shí)測(cè)定板緊貼足跟和足底3歲以上者，量身高取正位測(cè)量，測(cè)量時(shí)枕部、臀部及雙足跟均緊貼尺板，雙足跟靠攏，兩足尖成45度，稍收下頦，使耳屏上緣與眼眶下緣的連線平行于地面第十五頁(yè)，共125頁(yè)。身高SDS的計(jì)算

SDS

(標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)值，Standard

Deviation

Score)的計(jì)算身高SDS=

(實(shí)際身高cm-同種族同年齡同性別平均身高cm)/(同種族同年齡同性別人群身高標(biāo)準(zhǔn)差)男性，8歲，身高116

cm中國(guó)8歲男童身高平均值為130.0cm，標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為5.3

cm，則該男孩的身高SDS為(116-130)/5.3=-2.64第十六頁(yè)，共125頁(yè)。體格檢查注意事項(xiàng)年生長(zhǎng)速率的計(jì)算除嬰幼兒期外，一般以6個(gè)月-1年的生長(zhǎng)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)計(jì)算公式：(目前身高-

n個(gè)月前身高)×12/n如：6個(gè)月前身高114

cm，目前身高119

cm，年生長(zhǎng)速率(119-114)×12/6=10

cm/yr第十七頁(yè)，共125頁(yè)。2-18歲兒童青少年BMI百分位數(shù)表肥胖李輝等。中華兒科雜志，2009，47(7):487-492。超重第十八頁(yè)，共125頁(yè)。上下部量的定義和測(cè)量上部量代表脊柱長(zhǎng)度恥骨聯(lián)合上緣到頭頂下部量代表下肢長(zhǎng)度恥骨聯(lián)合上緣到足底第十九頁(yè)，共125頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查第二十頁(yè)，共125頁(yè)。相關(guān)指標(biāo)說(shuō)明肝功能ALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酶AST:谷草轉(zhuǎn)氨酶GGT:γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)腎功能：尿素氮(BUN)肌酐(Cr)血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)血紅蛋白的克數(shù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的百分比尿常規(guī)：紅細(xì)胞潛血pH值第二十一頁(yè)，共125頁(yè)。特殊檢查項(xiàng)目骨齡測(cè)定GH激發(fā)試驗(yàn)IGF-I、IGFBP3水平測(cè)定IGF-I生成試驗(yàn)染色體核型分析鞍區(qū)MRI：蝶鞍容積大小，垂體前、后葉大小等其他激素：血ACTH、皮質(zhì)醇、血糖、性激素、PRL第二十二頁(yè)，共125頁(yè)。進(jìn)行特殊檢查的指征身高低于正常參考值-2SD（或低于第3百分位數(shù)）骨齡低于實(shí)際年齡2歲以上者身高增長(zhǎng)率在第25百分位（按骨齡計(jì)）以下者<2歲：<7cm/年4.5歲至青春期開(kāi)始：<5cm/年青春期：<6cm/年臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合癥表現(xiàn)者有慢性疾病史（肝、腎疾?。┢渌蛐柽M(jìn)行垂體功能檢查者第二十三頁(yè)，共125頁(yè)。骨齡骨齡（BA）代表發(fā)育年齡，根據(jù)X線的特定圖像確定，比實(shí)際年齡（CA）更能反映人體骨骼的成熟度BA通過(guò)觀察各骨化中心出現(xiàn)的時(shí)間、面積大小，判斷骨骼實(shí)際發(fā)育程度通過(guò)骨齡可預(yù)測(cè)成年終身高：CHN法與B-P法,TW2和TW3法對(duì)左手腕、掌、指骨正位X片G-P法、TW3法按BA發(fā)育速度可分為：BA正常：BA-CA在-1～+1歲之間BA提前：BA-CA

≥

1歲BA落后：BA-CA

≤

-1歲第二十四頁(yè)，共125頁(yè)。試驗(yàn)分類方法篩查試驗(yàn)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)深睡眠試驗(yàn)確診試驗(yàn)GH藥物刺激試驗(yàn)GH缺乏試驗(yàn)第二十五頁(yè)，共125頁(yè)。原理：空腹時(shí)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)誘發(fā)低血糖狀態(tài)，低血糖刺激GH釋放操作流程：空腹4小時(shí)以上采血2ml后開(kāi)始運(yùn)動(dòng),先快走15分鐘，接著快跑5分鐘，一般心率達(dá)120～140次/分以上時(shí)即可，再次采血2ml運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)的評(píng)價(jià)：80～90%正常兒童運(yùn)動(dòng)后GH峰值＞6ng/mlGH峰值＜5ng/ml提示GH缺乏運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)第二十六頁(yè)，共125頁(yè)。深睡眠試驗(yàn)原理：監(jiān)測(cè)自然情況下的GH脈沖數(shù)和/或GH濃度操作流程：在腦電圖監(jiān)視下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后30、60、90分鐘各采血2ml；或在睡眠后每20～30分鐘采血一次測(cè)GH，共歷時(shí)12小時(shí)，計(jì)算平均GH濃度試驗(yàn)結(jié)果判斷60～70%正常兒童入睡后GH峰值超過(guò)10ng/ml。GH峰值低于3ng/ml常提示有GH分泌不足GH脈沖頻數(shù)少或幅度低，提示GH分泌不足12小時(shí)平均GH濃度測(cè)定對(duì)于GH神經(jīng)分泌功能紊亂（GHND）所致生長(zhǎng)遲緩有診斷意義第二十七頁(yè)，共125頁(yè)。GH缺乏確診試驗(yàn)刺激試驗(yàn)藥物:胰島素、精氨酸、可樂(lè)定、左旋多巴(L-多巴)及生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH,用于鑒別診斷）作用原理：抑制生長(zhǎng)抑素釋放：胰島素、精氨酸促進(jìn)GHRH釋放激素：可樂(lè)定、左旋多巴兩種不同作用方式的藥物試驗(yàn)，如胰島素和可樂(lè)定，或胰島素和左旋多巴結(jié)果判斷：只要有一項(xiàng)試驗(yàn)GH峰值≥10ng/ml，即排除GHD完全性GHD：GH峰值<5ng/ml部分性GHD：5~9.9ng/ml注：GH的測(cè)定方法為放射免疫法，簡(jiǎn)稱放免法第二十八頁(yè)，共125頁(yè)。準(zhǔn)備工作：受試者從晚12點(diǎn)起禁食、禁水。幼童在試驗(yàn)前一日睡前應(yīng)加餐一次記錄受試者的身高、體重，以便準(zhǔn)確計(jì)算藥物劑量為避免靜脈穿刺對(duì)試驗(yàn)的影響，需提前留置靜脈針頭GH缺乏確診試驗(yàn)第二十九頁(yè)，共125頁(yè)。刺激藥物方法GH高峰時(shí)間備注胰島素常規(guī)胰島素0.05-0.1U/kg，靜脈注射；用藥前取一次血作基值，注射后15’、30’、45’、60’、90’和120’取血45’～90’注射前后測(cè)血糖，血糖<40mg/dL或較基值下降一半為有效刺激。注射前后60’可取血測(cè)定皮質(zhì)醇可樂(lè)定0.15mg/m2，口服；服藥前取一次血作基值，服藥后30’，60’和90’取血60’～90’可樂(lè)定服后可引起疲倦、入睡、血壓下降，少數(shù)可有惡心、嘔吐L-多巴0.15g/1.73m2或10mg/kg，口服；服藥前取一次血作基值，服藥物前后30’、60’和90’取血60’～90’可引起惡心、嘔吐，多在1小時(shí)內(nèi)消失精氨酸10%精氨酸溶液0.5g/kg，靜脈滴注；用藥前取一次血作基值，滴后30’、60’、’和90’取血60’～90’此藥無(wú)特殊副作用GH缺乏確診試驗(yàn)第三十頁(yè)，共125頁(yè)。胰島素激發(fā)試驗(yàn)中低血糖的處理低血糖反應(yīng)程度當(dāng)血糖下降幅度大于基礎(chǔ)值50%，或血糖絕對(duì)值小于2.2mmol/L受試者有低血糖癥狀，如心慌、手抖、大汗淋漓等處理：口服葡萄糖水，繼續(xù)試驗(yàn)；不能口服者，可立即靜脈用10%葡萄糖注射液2ml/kg，靜脈輸入的速度為每小時(shí)2.4～4.8ml/kg嚴(yán)密監(jiān)視血糖濃度，宜將血糖濃度維持在5～8mmol/L水平，葡萄糖的輸入要持續(xù)到試驗(yàn)結(jié)束低血糖時(shí)進(jìn)行葡萄糖注射液輸注不會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果第三十一頁(yè)，共125頁(yè)。IGF-I和IGFBP-3參考范圍Xu,Setal.JClinPediatr,2009,27(12):1105-1110注：IGF-I和IGFBP3均以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定IGF-I參考范圍(ng/ml)IGFBP3參考范圍(ug/ml)第三十二頁(yè)，共125頁(yè)。IGF-

I生成試驗(yàn)GH抵抗時(shí)，基礎(chǔ)血漿GH水平升高或正常，IGF-I、IGFBP3和GHBP降低；GH釋放刺激試驗(yàn)中，GH濃度增高、IGF-I水平降低指征：疑存在GH抵抗，測(cè)定GH受體功能，如Laron綜合征方法:空腹6小時(shí)后，于第一天上午采血一次，測(cè)定IGF-1及IGFBP-3的基礎(chǔ)值當(dāng)日、第2、3、4日下午4-7時(shí)，皮下注射0.1

μg/kg于第5日晨8-10時(shí)，再次采血測(cè)上述指標(biāo)結(jié)果分析：正常人IGF-I增幅>20%，Laron綜合征矮身材的IGF-I濃度仍為低水平第三十三頁(yè)，共125頁(yè)。染色體核型分析染色體核型分析：矮身材女性均應(yīng)做染色體核型分析Turner綜合征的確診依賴于染色體核型分析染色體核型分析：一般取外周血淋巴細(xì)胞檢測(cè)若患者外周血淋巴細(xì)胞核型分析正常，但患兒出現(xiàn)難以解釋的生長(zhǎng)落后、性發(fā)育遲緩，臨床高度懷疑Turner綜合征，則有必要進(jìn)行皮膚成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)以排除嵌合體的情況第三十四頁(yè)，共125頁(yè)。

影像學(xué)檢查和激素檢測(cè)

下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查一般矮身材兒童均應(yīng)進(jìn)行顱部的MRI檢查，以排除先天發(fā)育異?；蚰[瘤的可能性其他內(nèi)分泌激素的檢測(cè)：

依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可視需要對(duì)患兒的其他激素選擇進(jìn)行檢測(cè)(如：ACTH、促甲狀腺素釋放激素、促性腺激素釋放激素)第三十五頁(yè)，共125頁(yè)。小結(jié)矮身材的定義中需注意同種族、同年齡、同性別矮身材的病因以下丘腦-垂體-GH-IGF軸分析為主，再以原發(fā)性和繼發(fā)性分析矮身材病因?qū)嶒?yàn)室常規(guī)檢查項(xiàng)目，如肝功能、甲狀腺功能等，及其異常時(shí)提示的疾病矮身材特殊檢查項(xiàng)目，如骨齡、GH釋放激素試驗(yàn)，及其異常時(shí)提示的疾病第三十六頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷要點(diǎn)特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)Turner綜合征診斷要點(diǎn)小于胎齡兒矮身材診斷要點(diǎn)Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第三十七頁(yè)，共125頁(yè)。身高低于同齡、同性別正常均值-2SD骨齡落后實(shí)際年齡2歲以上兩種藥物GH激發(fā)試驗(yàn)，GH峰值均<10ng/ml身高增長(zhǎng)速率<4cm/y智能正常身材勻稱、幼稚、皮脂豐滿出生時(shí)可能伴有難產(chǎn)或缺氧史，嬰兒期低血糖史部分患兒可伴有尿崩癥或甲低頭顱MRI顯示垂體前葉縮小生長(zhǎng)激素缺乏癥的診斷要點(diǎn)第三十八頁(yè)，共125頁(yè)。10歲兒童第三十九頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷要點(diǎn)特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)Turner綜合征診斷要點(diǎn)小于胎齡兒矮身材診斷要點(diǎn)Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第四十頁(yè)，共125頁(yè)。身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上生長(zhǎng)速率正?；蚱话闵L(zhǎng)速率<5cm/yrGH激發(fā)試驗(yàn)提示GH峰值>10ng/ml，血IGF-I正?；蚱突蛏吖驱g正常或稍落后出生時(shí)身長(zhǎng)、體重正常，身材勻稱無(wú)慢性器質(zhì)性疾病(肝、腎、心、肺和骨骼畸形)無(wú)心理疾病或嚴(yán)重情感障礙，攝食正常也包括家族性矮身材和體質(zhì)性青春發(fā)育延遲特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)第四十一頁(yè)，共125頁(yè)。家族性身材矮小父母身材矮小骨齡正常生長(zhǎng)速率>4cm/yr智力和性發(fā)育正常生長(zhǎng)激素濃度正常體態(tài)大多勻稱，少數(shù)有輕度不勻稱X線可見(jiàn)管狀骨改變，包括第5掌骨縮短、第5指(趾)骨縮短、手臂和肢體有不成比例短小第四十二頁(yè)，共125頁(yè)。體質(zhì)性青春發(fā)育延遲臨床特征：男孩發(fā)生率高于女孩生長(zhǎng)速率>4cm/yr矮身材，但身高與骨齡常相吻合；上下部量比例正常GH水平常低下，甚至可達(dá)到GHD水平，當(dāng)攝入小劑量性激素后可恢復(fù)到正常骨齡、促性腺激素和性激素水平與年齡不相稱，低于相應(yīng)年齡的正常值青春期延遲診斷標(biāo)準(zhǔn)：女孩于14周歲以后，男孩于15周歲以后尚完全第二性征出現(xiàn)(男性睪丸增大、女性乳房增大等)；或女孩18周歲仍無(wú)月經(jīng)初潮第四十三頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷要點(diǎn)特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)Turner綜合征診斷要點(diǎn)小于胎齡兒矮身材診斷要點(diǎn)Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第四十四頁(yè)，共125頁(yè)。Turner綜合征臨床特征：身材矮小(-2.5

SDS以下)表現(xiàn)為與性腺發(fā)育不全有關(guān)的軀體異常：子宮幼稚型或發(fā)育不良、條索狀卵巢、外陰部呈幼女型青春期延遲伴血漿促性腺激素水平升高青春期無(wú)第二性征出現(xiàn)，原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)新生兒頸璞或先天性淋巴水腫多種軀體畸形染色體核型提示異常，常見(jiàn)如45

X,

45X/46XX,45X/47XXXTurner綜合征的診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀和染色體核型，而染色體核型是確診的依據(jù)第四十五頁(yè)，共125頁(yè)。A頸璞B肘外翻C足部淋巴水腫D盾形胸D第四十六頁(yè)，共125頁(yè)。足背水腫頸蹼后發(fā)際低

盾形胸/乳間距寬肘外翻色素痣多第四十七頁(yè)，共125頁(yè)。4/5掌骨短凸指甲/小而窄耳位低/耳廓圓小下頜高腭弓膝外翻第四十八頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷要點(diǎn)特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)Turner綜合征診斷要點(diǎn)小于胎齡兒矮身材診斷要點(diǎn)Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第四十九頁(yè)，共125頁(yè)。小于胎齡兒(SGA)矮身材小于胎齡兒又稱為宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩(IUGR)，或小樣兒出生體重低于同胎齡、同性別嬰兒體重的第10百分位以下或低于平均體重2SD以上；或出生身長(zhǎng)在標(biāo)準(zhǔn)化生長(zhǎng)表中對(duì)應(yīng)胎齡的第3-10百分位臨床體征：出生時(shí)消瘦、皮下脂肪薄、皮膚干燥和營(yíng)養(yǎng)不良

；低血糖；宮內(nèi)缺氧癥狀；宮內(nèi)感染癥狀等身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上GH激發(fā)試驗(yàn)提示GH峰濃度＞10μg/L染色體檢查排除Turner綜合征等第五十頁(yè)，共125頁(yè)。SGA的特點(diǎn)足月產(chǎn)體重1670克智力落后動(dòng)手能力差注：早產(chǎn)兒和SGA的區(qū)別早產(chǎn)兒指嬰兒出生時(shí)胎齡的概念，指胎齡不足37周SGA是嬰兒出生時(shí)體重、身高的概念第五十一頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷要點(diǎn)特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)Turner綜合征診斷要點(diǎn)小于胎齡兒矮身材診斷要點(diǎn)Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第五十二頁(yè)，共125頁(yè)。Prader-Willi綜合征Prader-Willi綜合征(PWS)是基因組印跡缺陷疾病母孕期：胎動(dòng)減少新生兒期：嚴(yán)重肌張力低下,喂養(yǎng)困難,陰囊發(fā)育不良，隱睪生長(zhǎng)遲緩、身材矮小、手足過(guò)小幼兒期：肌張力、食欲隨年齡增長(zhǎng)逐漸改善,開(kāi)始肥胖，尤其是下腹部、臀部和股部。10%-20%可伴糖尿病青春期：中樞性性發(fā)育低下,性腺發(fā)育不全、小陰莖、隱睪；可能有行為問(wèn)題,如脾氣暴躁、偷吃特殊面容：額高而窄，小魚際肌萎縮，杏仁眼，三角形嘴智力低下：智商在20-80之間垂體MRI可提示垂體發(fā)育不良第五十三頁(yè)，共125頁(yè)。Prader-Willi綜合征第五十四頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷要點(diǎn)特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)Turner綜合征診斷要點(diǎn)小于胎齡兒矮身材診斷要點(diǎn)Prader-Willi臨床特征鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第五十五頁(yè)，共125頁(yè)。

先天性甲狀腺功能低下又稱為呆小癥，克汀病主要臨床特征：生長(zhǎng)遲緩、智能發(fā)育遲滯、全身器官代謝低下實(shí)驗(yàn)室檢查：先天性甲低中90%

TSH顯著升高，75%T4降低TSH升高(原發(fā)性甲減)、TSH正常或降低(繼發(fā)性)T4降低T3，rT3對(duì)甲低的診斷實(shí)際意義有限第五十六頁(yè)，共125頁(yè)。先天性甲減的癥狀年齡：13.3身高：111.5

(-8.9SDS)體重：29kg

(+4.5SDS)骨齡：4.5歲上下部量比例約為2年齡：9歲體格發(fā)育相當(dāng)于1歲舌大外伸，唇厚不會(huì)講話、走路皮膚粗糙干厚第五十七頁(yè)，共125頁(yè)。先天性軟骨發(fā)育不良軟骨發(fā)育不良時(shí)最常見(jiàn)的遺傳性身材不成比例的骨骺發(fā)育不良，屬常染色體顯性遺傳，男女兩性均可發(fā)病診斷要點(diǎn)：頭大，前額突出，軀干大小正常而四肢短小，三叉手，腹部前突，臀部后翹等第五十八頁(yè)，共125頁(yè)。先天性軟骨發(fā)育不良8歲10個(gè)月第五十九頁(yè)，共125頁(yè)。腎小管酸中毒矮身材病因：慢性酸中毒導(dǎo)致GH釋放減少腎小管酸中毒是一組由不同原因引起的腎小管排泌氫離子和回吸收碳酸氫離子發(fā)生障礙使尿酸化受損，以高氯性酸中毒為主要臨床表現(xiàn)的疾病臨床特征：酸中毒癥狀，如惡心、嘔吐、厭食；明顯生長(zhǎng)落后；低血鉀致肌肉無(wú)力；低血鈣致手足搐愵等診斷：除臨床癥狀外，主要根據(jù)有慢性代謝性酸中毒情況，且酸中毒程度與尿pH值不成比例第六十頁(yè)，共125頁(yè)。矮身材的診斷流程—從臨床癥狀方面第六十一頁(yè)，共125頁(yè)。矮身材的診斷流程—從激素水平方面第六十二頁(yè)，共125頁(yè)。小結(jié)生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷要點(diǎn)身高低于同齡、同性別正常均值-2SD骨齡落后實(shí)際年齡2歲以上兩種藥物GH激發(fā)試驗(yàn)，GH峰值均<10μg/L身高增長(zhǎng)速率<4cm/y智能正常特發(fā)性矮身材診斷要點(diǎn)身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上生長(zhǎng)速率正?；蚱?，一般生長(zhǎng)速率<5cm/yrGH激發(fā)試驗(yàn)提示GH峰值>10μg/L，血IGF-I正?；蚱突蛏吖驱g正?；蛏月浜蟮诹?yè)，共125頁(yè)。Turner綜合征確診依賴于染色體核型分析異常45X,或45X/46XX，或45X/47XXX小于胎齡兒矮身材診斷要點(diǎn)符合小于胎齡兒定義身高低于同性別、同年齡、同種族兒童正常均值-2SD以上GH激發(fā)試驗(yàn)提示GH峰濃度＞10μg/L染色體檢查排除Turner綜合征等主要需鑒別的其他矮身材疾病先天性甲狀腺功能低下軟骨發(fā)育不良腎小管酸中毒小結(jié)第六十四頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)GH治療適應(yīng)癥和治療劑量GH使用注意事項(xiàng)GH療效評(píng)價(jià)指標(biāo)GH療效影響因素生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第六十五頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)GH治療適應(yīng)癥和治療劑量GH使用注意事項(xiàng)GH療效評(píng)價(jià)指標(biāo)GH療效影響因素生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第六十六頁(yè)，共125頁(yè)。矮身材的治療矮身材兒童的治療措施取決于其病因生長(zhǎng)激素治療——FDA批準(zhǔn)的GH治療常見(jiàn)適應(yīng)癥1985年 GHD1993年 慢性腎功能衰竭1996年 Turner綜合征2000年 Prader-Willi綜合癥2001年 小于胎齡兒2003年 特發(fā)性矮身材2006年Shox基因缺乏2008年Noonan綜合征生長(zhǎng)激素治療——SFDA批準(zhǔn)賽增?治療適應(yīng)癥1998年GHD第六十七頁(yè)，共125頁(yè)。生長(zhǎng)激素的治療國(guó)內(nèi)可供選擇的有GH粉劑和水劑兩種，水劑的促生長(zhǎng)效應(yīng)較好劑量根據(jù)需要和觀察到的療效進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整GHD常用劑量：0.23~0.35mg/(kg.wk)，即0.1~0.15IU/(kg.d)青春發(fā)育期GHD、Turner綜合癥、小于胎齡兒、特發(fā)性矮身材和某些部分性生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒，劑量應(yīng)為0.35~0.46mg/(kg.wk),即0.15~0.20IU/(kg.d)療程推薦治療至達(dá)到終身高療程視需要而定，通常1~2年以上亦可根據(jù)療效和家庭經(jīng)濟(jì)狀況而定注：WHO標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)激素比活性1mg=3.0U第六十八頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)GH治療適應(yīng)癥和治療劑量GH使用注意事項(xiàng)GH療效評(píng)價(jià)指標(biāo)GH療效影響因素生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第六十九頁(yè)，共125頁(yè)。GH使用注意事項(xiàng)之肝炎病毒GH和肝炎病毒均可能增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)GH可通過(guò)誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生IGF-I促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化增殖，此外IGF-I有抗凋亡的作用乙肝病毒和丙肝病毒具有潛在的致肝細(xì)胞癌變作用肝炎病毒和肝功能異常時(shí)慢性丙型肝炎一般不建議GH治療慢性乙肝處于活動(dòng)期，AST和ALT異常的，不能用GH治療慢性乙肝處于穩(wěn)定期或乙肝病毒攜帶者，AST和ALT正常的，可以在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能的情況，謹(jǐn)慎用GH治療第七十頁(yè)，共125頁(yè)。GH使用注意事項(xiàng)之糖尿病糖耐量異常和糖尿病不是GH的禁忌癥治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖和血胰島素水平NCGS等研究認(rèn)為GH治療不會(huì)導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)生；由于2型糖尿病的發(fā)生率在兒童中逐年上升，且不同的種族，其發(fā)病率并不一致，目前對(duì)GH是否影響2型糖尿病發(fā)病的評(píng)價(jià)尚不一致由于在治療過(guò)程中，部分患者會(huì)出現(xiàn)高胰島素血癥，故在GH使用過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)糖代謝相關(guān)指標(biāo)，如空腹血糖和胰島素水平Turner綜合征、SGA、PWS以及糖尿病家族史同時(shí)肥胖的兒童糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，GH治療前應(yīng)測(cè)定血糖和血HbA1c，并評(píng)價(jià)糖尿病危險(xiǎn)因素第七十一頁(yè)，共125頁(yè)。GH使用注意事項(xiàng)之惡性腫瘤有腫瘤既往史研究認(rèn)為對(duì)于有腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)的患者，GH可能增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)1不提倡在放射治療顱部惡性腫瘤后2年內(nèi)進(jìn)行GH治療2無(wú)腫瘤既往史目前尚無(wú)文獻(xiàn)認(rèn)為對(duì)無(wú)腫瘤史或無(wú)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者禁用GH治療前排除腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)家族史(消化道腫瘤，如結(jié)腸癌)：有家族史者，實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤相關(guān)指標(biāo)(如CEA，CA242等)常規(guī)頭顱部MRIBellJ,et

al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,

95:167-177ClaytonPE,

et

al.GrowthHormIGFRes2000,10:306-317第七十二頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)GH治療適應(yīng)癥和治療劑量GH使用注意事項(xiàng)GH療效評(píng)價(jià)指標(biāo)GH療效影響因素生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第七十三頁(yè)，共125頁(yè)。GH療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)短期療效指標(biāo)身高SDS及其變化年生長(zhǎng)速率長(zhǎng)期評(píng)價(jià)指標(biāo)終身高SDS與靶身高SDS差距第七十四頁(yè)，共125頁(yè)。GH療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)GH治療的最大效應(yīng)在治療6～12個(gè)月時(shí)出現(xiàn)，建議療效評(píng)價(jià)在治療6個(gè)月之后進(jìn)行個(gè)體對(duì)GH的治療反應(yīng)存在很大差異短期治療有效的評(píng)價(jià)第1年身高至少增加0.25

SDS1ISS患者2第1年身高增加0.3-0.5SDS第1年Δ生長(zhǎng)速率>

3cm中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝病學(xué)組，中華兒科雜志,2008,46(6):428-430

Cohen,etal.JClinEndocrinolMetab,2008,93:4210–4217第七十五頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)GH治療適應(yīng)癥和治療劑量GH使用注意事項(xiàng)GH療效評(píng)價(jià)指標(biāo)GH療效影響因素生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第七十六頁(yè)，共125頁(yè)。GH療效影響因素激發(fā)試驗(yàn)最高GH峰值第1年身高增長(zhǎng)率

開(kāi)始治療年齡、骨齡開(kāi)始治療時(shí)身高/開(kāi)始發(fā)育時(shí)身高父母身高SDS（靶身高）IGF-I水平GH劑量治療持續(xù)時(shí)間ISS療效：有一定改善，但個(gè)體差異很大，不一定能滿足患者或家長(zhǎng)對(duì)身高的期望，在治療前進(jìn)行知情同意很重要第七十七頁(yè)，共125頁(yè)。當(dāng)GH療效不佳時(shí)，還需考慮：

GH劑量不足治療依從性差GH粉劑產(chǎn)生抗體甲狀腺功能低下合用大劑量糖皮質(zhì)激素骨骺閉合測(cè)量不準(zhǔn)確存在全身慢性疾病

GH治療無(wú)效……第七十八頁(yè)，共125頁(yè)。小結(jié)生長(zhǎng)激素治療劑量：GHD常用劑量：0.23~0.35mg/(kg.wk)，即0.1~0.15IU/(kg.d)其他適應(yīng)癥劑量：0.35~0.46mg/(kg.wk),即0.15~0.20IU/(kg.d)治療前應(yīng)評(píng)估的治療風(fēng)險(xiǎn)：肝炎病毒糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)糖尿病發(fā)生高危險(xiǎn)人群：Turner綜合征、小于胎齡兒、Prader-Willi綜合征糖尿病家族史同時(shí)肥胖者第七十九頁(yè)，共125頁(yè)。短期治療有效的評(píng)價(jià)第1年身高至少增加0.25

SDSISS患者第1年身高增加0.3-0.5SDS第1年Δ生長(zhǎng)速率>

3cm生長(zhǎng)激素治療療效評(píng)價(jià)指標(biāo)身高SDS及其變化年生長(zhǎng)速率終身高SDS與靶身高SDS的差距小結(jié)第八十頁(yè)，共125頁(yè)。小結(jié)生長(zhǎng)激素療效影響因素激發(fā)試驗(yàn)最高GH峰值第1年身高增長(zhǎng)率

開(kāi)始治療年齡、骨齡開(kāi)始治療時(shí)身高/開(kāi)始發(fā)育時(shí)身高靶身高IGF-I水平GH劑量治療持續(xù)時(shí)間第八十一頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷

生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析隨訪監(jiān)測(cè)內(nèi)容不良事件發(fā)生機(jī)理、發(fā)生時(shí)間和處理NCGS最新安全性數(shù)據(jù)報(bào)告臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第八十二頁(yè)，共125頁(yè)。療效的評(píng)價(jià)和隨訪間隔

治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月IGF-I和IGFBP-3√√√√√甲狀腺功能√√√√血糖和胰島素√√√肝腎功能√√血常規(guī)√√尿常規(guī)√√注：長(zhǎng)期隨訪每3個(gè)月一次同時(shí)記錄各項(xiàng)不良事件主訴、體格檢查情況療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況，按需處理骨齡一般每年測(cè)定1次第八十三頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷

生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析隨訪監(jiān)測(cè)內(nèi)容不良事件發(fā)生機(jī)理、發(fā)生時(shí)間和處理NCGS最新安全性數(shù)據(jù)報(bào)告臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第八十四頁(yè)，共125頁(yè)。rhGH治療的不良事件局部反應(yīng)亞臨床型甲低水腫關(guān)節(jié)痛特發(fā)性顱內(nèi)壓升高股骨頭滑脫脊柱側(cè)彎GH抗體糖代謝異常惡性腫瘤男性乳房發(fā)育第八十五頁(yè)，共125頁(yè)。不良事件發(fā)生時(shí)間不良事件出現(xiàn)時(shí)間注射部位局部反應(yīng)注射后即刻頭痛0-12周亞臨床型甲低0-12周胰島素敏感性降低0-24周水腫0-12周關(guān)節(jié)痛0-12周過(guò)敏0-12周第八十六頁(yè)，共125頁(yè)。金賽藥業(yè)藥物不良事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月亞臨床型甲低√√√水腫√√√頭痛√√√關(guān)節(jié)痛√√四肢痛√√惡心、嘔吐√過(guò)敏√√血糖升高局部注射反應(yīng)√√第八十七頁(yè)，共125頁(yè)。局部注射反應(yīng)產(chǎn)生機(jī)制：主要是對(duì)雜質(zhì)蛋白的過(guò)敏反應(yīng)主要與GH制劑的純度和個(gè)體反應(yīng)性有關(guān)出現(xiàn)時(shí)間常在首次用藥后即刻出現(xiàn)，第2~3天達(dá)高峰，1周后消失處理原則一般為輕度，無(wú)需特殊處理如有嚴(yán)重全身性過(guò)敏反應(yīng)出現(xiàn)，需停藥觀察第八十八頁(yè)，共125頁(yè)。亞臨床性甲低或低T4癥發(fā)病率：34%-60%病因：目前多數(shù)研究認(rèn)為rhGH治療是使隱匿的中樞性甲狀腺功能低下變?yōu)轱@性的1,2，而不是由rhGH治療導(dǎo)致亞臨床型甲低使用外源性GH后，由于GH的負(fù)反饋?zhàn)饔檬股L(zhǎng)抑素水平增加，導(dǎo)致垂體對(duì)下丘腦釋放的TRH反應(yīng)遲鈍，TSH的分泌受到抑制3外源性GH治療使得T4的利用和轉(zhuǎn)換增加，TSH的儲(chǔ)備功能不足，使T4合成下降，導(dǎo)致血清T4水平下降4處理：治療前全面評(píng)價(jià)甲狀腺功能，以發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素分泌降低現(xiàn)象補(bǔ)充甲狀腺素(L-T4)GiavoliC,et

al.HormRes,2006,65(5):223-230SmyczynskaJ,etal.ThyroidRes,3:2AlcantaraMR,etal.JClinEndocrinolMetab,2006,91(3):860-864SeminaraS,

etal.HormMetabRes，2005，37（12）：751-756第八十九頁(yè)，共125頁(yè)。特發(fā)性顱內(nèi)壓升高病因：在沒(méi)有占位性病變的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的體液轉(zhuǎn)移造成腦脊液壓力增加，這種體液轉(zhuǎn)移和腦脊液的生成增加或排出減少有關(guān)1GH通過(guò)腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞外液增加GH通過(guò)血腦屏障使腦脊液中IGF-I水平升高，通過(guò)作用于鼠脈絡(luò)膜上豐富的IGF-I受體介導(dǎo)腦脊液的產(chǎn)生21ClaytonPE,CowellCT.GHandIGF1.Res2000;10:3062

FeyzaDarendeliler,etal.

HormRes2007;68(suppl5):41-47第九十頁(yè)，共125頁(yè)。特發(fā)性顱內(nèi)壓升高發(fā)生時(shí)間1

：約60%在6個(gè)月之內(nèi)，22%在用藥2年后發(fā)生率：在慢性腎功能不全，Turner綜合征，器質(zhì)性GHD患者發(fā)生率較高，在ISS患者發(fā)生率最低處理2：停藥數(shù)周或數(shù)月后緩解，再次使用GH，特發(fā)性顱內(nèi)壓升高

一般不會(huì)再次發(fā)生癥狀重者可采取使腦脊液壓力降低的措施，包括：給予地塞米松、小劑量的脫水劑、利尿劑等1BellJ,et

al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,

95:167-1772

FeyzaDarendeliler,etal.

HormRes2007;68(suppl5):41-47第九十一頁(yè)，共125頁(yè)。糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損短期效應(yīng)在GHD、TS和ISS患者短期3-6個(gè)月的治療過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)空腹血糖和糖負(fù)荷后血糖濃度發(fā)生變化長(zhǎng)期效應(yīng)可能主要降低肝臟胰島素敏感性，產(chǎn)生高胰島素血癥在對(duì)GHD、Turner綜合征、ISS和Prader-Willi綜合征長(zhǎng)期治療3-5年后，發(fā)現(xiàn)血胰島素水平升高，但糖代謝處于正常穩(wěn)態(tài)——最終是否導(dǎo)致糖調(diào)節(jié)受損，甚至糖尿病的產(chǎn)生，目前尚無(wú)定論ClaytonPE,CowellCT.GrowthHormIGFRes2000,10:306-317第九十二頁(yè)，共125頁(yè)。注意事項(xiàng)：GH治療前應(yīng)做血糖檢查，排除糖尿病GH治療期間定期復(fù)查血糖，通常每3月1次；用藥1年后如無(wú)異常，可每年復(fù)查1次有SGA患兒、Turner綜合征、Prader-Willi綜合征、有糖尿病家族史合并肥胖患者，需謹(jǐn)慎用藥及密切隨訪！Turner綜合征、PWS、宮內(nèi)發(fā)育遲緩這些疾病本身就是發(fā)生2型糖尿病的高危人群，具有糖尿病家族史的肥胖兒童也是糖尿病的高發(fā)人群Turner綜合征患兒使用氧雄龍治療也會(huì)增加胰島素抵抗，是干擾糖代謝的一個(gè)因素糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損第九十三頁(yè)，共125頁(yè)。處理原則：輕度血糖或胰島素升高，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的同時(shí)，可暫不予特殊處理發(fā)生空腹血糖受損、糖耐量減退或糖尿病者，GH應(yīng)減量或停用若糖尿病患者需進(jìn)行GH治療，應(yīng)簽署知情同意，治療過(guò)程中需及時(shí)調(diào)整降血糖藥物劑量糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損第九十四頁(yè)，共125頁(yè)。

源于1：

1988年日本學(xué)者首次報(bào)道了5例接受GH治療后發(fā)生白血病的患者，和同年齡的正常兒童相比，白血病的發(fā)病率增加了9倍

2例治療前就具有高危因素：1例曾經(jīng)接受過(guò)放療，1例具有染色體異常NCGS數(shù)據(jù)庫(kù)2對(duì)腫瘤的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)說(shuō)明GH長(zhǎng)期治療不會(huì)增加無(wú)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)患者的白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或顱外惡性腫瘤（新發(fā)或復(fù)發(fā)）的發(fā)病率惡性腫瘤WatanabeS,etal.

Lancet1988May21;1(8595):1159-60Bell

J,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-177第九十五頁(yè)，共125頁(yè)。NCGS最新長(zhǎng)期安全性分析報(bào)告中指出，

無(wú)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者中，GH治療后，新發(fā)惡性腫瘤標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率為1.12(95%CI:0.75–1.61)，與正常人群無(wú)顯著差異在有惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者中惡性腫瘤既往史者第二腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性更高，尤其是對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行放射治療的患者；雙側(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兒童患者風(fēng)險(xiǎn)性更高GH不會(huì)升高惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Bell

J,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-177第九十六頁(yè)，共125頁(yè)。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)IGF-1水平有助于排除腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)治療過(guò)程中，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清IGF-I和IGFBP-3水平，使其維持在-2SD~+2SDIGF-I水平升高高于+2SD，GH需要減量若IGF-I水平異常升高，而IGFBP3水平未見(jiàn)顯著升高，應(yīng)高度警惕腫瘤的發(fā)生第九十七頁(yè)，共125頁(yè)。IGF-1和IGFBP3水平的平行改變不會(huì)增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)CohenP,et

al.GrowthHormIGFRes2000,10:297-305IGF-1水平與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間不存在顯著的相關(guān)性高IGF-1

+低IGFBP3水平可導(dǎo)致結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增高第九十八頁(yè)，共125頁(yè)。生長(zhǎng)過(guò)快引起的不良事件↑股骨頭骺滑脫←脊柱側(cè)彎第九十九頁(yè)，共125頁(yè)。股骨頭骺滑脫

機(jī)制：目前具體原因不清，股骨頭骺是骨質(zhì)薄弱環(huán)節(jié)營(yíng)養(yǎng)供給不能滿足骨骼生長(zhǎng)需要軟骨發(fā)育不良：骺板軟骨不能正?；嵌D(zhuǎn)化為纖維組織導(dǎo)致內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)：青春發(fā)育期的激素分泌紊亂可時(shí)股骨頭骨骺端變薄外傷學(xué)說(shuō)：骺板本身軟弱，外傷是產(chǎn)生滑脫的誘因危險(xiǎn)因素：生長(zhǎng)速度過(guò)快、肥胖、外傷、放射治療、甲低等處理：長(zhǎng)期的預(yù)后在于早期診斷和及時(shí)的治療骨外科治療：股骨頭內(nèi)固定股骨頭骺滑脫治療后仍推薦進(jìn)行GH治療第一百頁(yè)，共125頁(yè)。脊柱側(cè)凸發(fā)病機(jī)理通常情況下，GH促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)，并成比例地改善身高和坐高沒(méi)有數(shù)據(jù)表明，GH治療會(huì)增加發(fā)生脊柱側(cè)突的危險(xiǎn)，但是會(huì)加快脊柱側(cè)突進(jìn)展處理：停用GH治療骨外科常規(guī)治療輕癥：占73%，非手術(shù)治療——支具治療，定期隨訪重癥：手術(shù)治療第一百零一頁(yè)，共125頁(yè)。GH抗體抗體產(chǎn)生機(jī)理1：GH制劑在制備過(guò)程中可能會(huì)帶有宿主雜質(zhì)，或粉劑在凍干過(guò)程中會(huì)不可避免的產(chǎn)生相關(guān)蛋白和高分子蛋白，這些雜質(zhì)成分中的二硫鍵、離子鍵和/或疏水鍵結(jié)構(gòu)可起到刺激或協(xié)助刺激GH抗體的產(chǎn)生GH產(chǎn)品的三級(jí)結(jié)構(gòu)與天然GH之間的細(xì)微差異也使其在臨床應(yīng)用中具有一定的免疫原性，從而激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的GH-Ab抗體對(duì)療效影響機(jī)理2：直接干擾GH在靶細(xì)胞的信號(hào)通路低滴度的抗體(<2mg/L)不影響GH療效，高滴度的抗體會(huì)降低療效臨床工作中，在排除了其他影響療效的因素之后，如果認(rèn)為是由于抗體的產(chǎn)生影響了療效，可考慮將GH粉劑換成GH水劑李雙慶等.華西大學(xué)報(bào),2002;33(1)：77~79.卞智萍等.江蘇醫(yī)藥雜志,2001,27(2):96~98第一百零二頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷

生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析隨訪監(jiān)測(cè)內(nèi)容不良事件發(fā)生機(jī)理、發(fā)生時(shí)間和處理NCGS最新安全性數(shù)據(jù)報(bào)告臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第一百零三頁(yè)，共125頁(yè)。NCGS最新安全性數(shù)據(jù)報(bào)告GH的總體使用是安全的不良反應(yīng)發(fā)生率在Turner綜合征和慢性腎功能不全患者較高，ISS患者中發(fā)生率最低器質(zhì)性GHD各項(xiàng)不良事件發(fā)生率均較高，尤其是顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和第二腫瘤的發(fā)生Bell

J,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,95:167-177第一百零四頁(yè)，共125頁(yè)。小結(jié)GH治療前和隨訪監(jiān)測(cè)期間的主要實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目甲狀腺功能、血糖和血胰島素水平、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、IGF-I和IGFBP-3GH治療期間主要不良事件注射局部反應(yīng)亞臨床型甲減或低T4綜合征特發(fā)性顱內(nèi)高壓GH抗體股骨頭骺滑脫脊柱側(cè)凸第一百零五頁(yè)，共125頁(yè)。小結(jié)治療前和治療期間排除GH治療惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)排除腫瘤既往史在無(wú)腫瘤既往史患者中，治療前排除腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：家族史；有家族史者，實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤相關(guān)指標(biāo)；常規(guī)頭顱部MRI治療過(guò)程中，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清IGF-I和IGFBP-3水平，使其維持在-2SD~+2SD第一百零六頁(yè)，共125頁(yè)。小結(jié)糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損高發(fā)人群SGATurner綜合征Prader-Willi綜合征有糖尿病家族史同時(shí)肥胖的患者GH治療時(shí)出現(xiàn)糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損時(shí)的處理原則輕度血糖或胰島素升高，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的同時(shí)，可暫不予特殊處理發(fā)生空腹血糖受損、糖耐量減退或糖尿病者，GH應(yīng)減量或停用若糖尿病患者需進(jìn)行GH治療，應(yīng)簽署知情同意，治療過(guò)程中需及時(shí)調(diào)整降血糖藥物劑量第一百零七頁(yè)，共125頁(yè)。小結(jié)特發(fā)性顱內(nèi)壓升高的出現(xiàn)時(shí)間和處理原則發(fā)生時(shí)間：約60%在6個(gè)月之內(nèi)，22%在用藥2年后處理：停藥數(shù)周或數(shù)月后緩解，再次使用GH，特發(fā)性顱內(nèi)壓升高一般不會(huì)再次發(fā)生癥狀重者可采取使腦脊液壓力降低的措施，包括：給予地塞米松、小劑量的脫水劑、利尿劑等第一百零八頁(yè)，共125頁(yè)。內(nèi)容矮身材定義及臨床診治流程矮身材疾病的診斷和鑒別診斷生長(zhǎng)激素治療的療效評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療的安全性分析臨床常見(jiàn)問(wèn)題討論第一百零九頁(yè)，共125頁(yè)。1.

甲低患者使用生長(zhǎng)激素增高是否有效？甲低患者若明確不存在生長(zhǎng)激素缺乏癥時(shí)，只需給予左旋甲狀腺素鈉(L-T4)替代治療即可甲狀腺功能低下同時(shí)伴有GHD等，可在進(jìn)行L-T4補(bǔ)充治療的同時(shí)，進(jìn)行GH治療注意：需糾正甲減之后再進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療；當(dāng)甲狀腺功能穩(wěn)定3個(gè)月以上，開(kāi)始給予生長(zhǎng)激素治療。在生長(zhǎng)激素治療開(kāi)始后，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，并及時(shí)調(diào)整L-T4劑量第一百一十頁(yè)，共125頁(yè)。2.

GH治療會(huì)導(dǎo)致手足變大嗎？

生長(zhǎng)激素可能造成患兒手掌增長(zhǎng)：手掌變大需區(qū)分是手掌骨骼變長(zhǎng)或手掌外形增大手足骨骼變大，是生長(zhǎng)激素的正常作用。研究顯示，在線性生長(zhǎng)加速中，各部分骨骼生長(zhǎng)是不同步的，如下肢，先是足長(zhǎng)生長(zhǎng)的加速

，繼之為小腿、大腿，最后才是脊柱手足外形變大，還應(yīng)考慮是否由于皮下水腫導(dǎo)致，有無(wú)伴隨其他水鈉潴留癥狀。若是水鈉潴留導(dǎo)致，GH需減量第一百一十一頁(yè)，共125頁(yè)。3.

GH治療是否會(huì)導(dǎo)致肢端肥大癥？在矮身材兒童進(jìn)行GH治療不會(huì)導(dǎo)致肢端肥大癥發(fā)生肢端肥大癥是由于骨骺閉合后，垂體過(guò)度分泌生長(zhǎng)激素導(dǎo)致的一種內(nèi)分泌疾??；而矮身材兒童是在骨骺閉合前進(jìn)行rhGH促進(jìn)其線性生長(zhǎng)在臨床進(jìn)行GH治療時(shí)，臨床需監(jiān)測(cè)血清IGF-I和IGFBP3的水平。使IGF-I的水平維持在正常水平(在+2SD之內(nèi))，不會(huì)導(dǎo)致患兒的過(guò)度生長(zhǎng)第一百一十二頁(yè)，共125頁(yè)。4.

GH治療是否會(huì)導(dǎo)致皮下脂肪萎縮？極少見(jiàn)在同一部位多次注射后可能發(fā)生，且多見(jiàn)于女性在胰島素，干擾素beta，抗生素，GH和GH受體拮抗劑皮下或皮內(nèi)注射后偶爾會(huì)發(fā)生脂肪萎縮機(jī)制未完全闡明。目前認(rèn)為GH對(duì)脂肪組織有直接的降解，由于GH在該部位有足夠長(zhǎng)時(shí)間的停留，從而使其脂解作用得以充分發(fā)揮預(yù)防方法：常變動(dòng)注射部位解決辦法：停用GH，待恢復(fù)后再次使用GH采用不斷變換注射部位的方法第一百一十三頁(yè)，共125頁(yè)。5.

GH治療會(huì)加快骨齡嗎？(1)1.一種觀點(diǎn)認(rèn)為GH

治療不會(huì)加速骨齡進(jìn)展在Omnitrope

7年的臨床試驗(yàn)中，ΔBA/ΔCA的變化與1之間沒(méi)有顯著差異12.另一個(gè)觀點(diǎn)認(rèn)為GH治療會(huì)加快骨齡進(jìn)展，但與身高年齡增長(zhǎng)一致瑞金醫(yī)院江靜等2對(duì)平均年齡14.8歲的青春期前的男性GHD進(jìn)行第一年單獨(dú)GH治療，第二年GH聯(lián)用性激素治療的研究提示治療后無(wú)論是第1年還是第2年，患兒的△HA和△BA均大于△CA，但HA與BA呈1：1的平衡增長(zhǎng)。合用性激素后，BA增加仍和HA增加同步，未見(jiàn)BA有進(jìn)一步加速成熟RomerT,et

al.HormRes2009,72:359-369江靜，王偉，王德芬，等.上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),。2002，22(1):47-9第一百一十四頁(yè)，共125頁(yè)。5.

GH治療會(huì)加快骨齡嗎？(2)3.

GH治療過(guò)程中骨齡的變化反映身高增長(zhǎng)所消耗的生長(zhǎng)潛力GHD患者骨的生長(zhǎng)和成熟減緩，甚至停滯，遠(yuǎn)落后