肝臟疾病與腎損害

概述肝病腎損害包括：①病毒性肝炎(乙肝)相關性腎炎②肝硬化性腎損害③肝腎綜合征第一頁，共79頁。乙肝病毒相關性腎炎第二頁，共79頁。是否為獨立疾病普通人群MN兒童美國和歐州0.1~1.0%20~64%亞州和非州2~20%80~100%KidneyInt1990,37:663流行病學：膜性腎病血HBsAg陽性率明顯↑↑膜性腎病兒童血清HBsAg檢出率第三頁，共79頁。不同類型“原發(fā)性”腎炎HBsAg血癥的發(fā)生率類型總例數(shù)陽性例數(shù)陽性率(%)MCD34617.6FGN38615.6EnPGN59610.2MsPGN229156.6IgMN9088.9IgAN329267.9MPGN972020.6MN732737.0FSGS79911.4合計102812312.0第四頁，共79頁。HBsAg陽性人群易患膜性腎病臨床觀察動物實驗HBV感染已證實還能引起肝外多器官病變腎組織切片上有HBsAg沉積第五頁，共79頁。123例血HBsAg(+)患者伴發(fā)腎小球疾病的類型7.322.016.321.16.54.9百分比(%)9272026815666例數(shù)FSGSMNMPGNIgANIgMNMsPGNEnPGNFGNMCD第六頁，共79頁。171例牙買加腎綜兒童HBsAg檢出率及病理分布總例數(shù)HBsAg陽性數(shù)陽性率或病理分布比例171106%MN880%MCD110%MsPGN110%AanTropPediatr2002,22(3):261-6第七頁，共79頁。第八頁，共79頁。HBsAg陽性人群易患膜性腎病臨床觀察動物實驗HBV感染已證實還能引起肝外多器官病變腎組織切片上有HBVAg沉積第九頁，共79頁。1989年北京座談會：共識：乙型肝炎病毒相關腎炎，強調了病毒對腎炎所致病作用。第十頁，共79頁。發(fā)病機理：HBV抗原與抗體形成免疫復合物：循環(huán)免疫復合物→系膜區(qū)和/或GBM內皮下沉積→增生性炎癥原位免疫復合物形成→上皮下→膜性腎病第十一頁，共79頁。上皮下免疫復合物形成方式循環(huán)中HBeAg上皮下原位結合循環(huán)中HBeAb上皮下再結合HBeAgHBV直接感染小球臟層上皮細胞,并表達HBeAg循環(huán)中HBeAg-HBeAb復合物上皮下循環(huán)IC滯留原位IC形成第十二頁，共79頁。HBV-GN在腎組織存在的抗原:HBV-MN最主要致病抗原為HBeAg,因其在腎組織中陽性率最高完整的HBsAg、HBcAg不可能首先進入GBM上皮細胞下HBeAg、HBsAg共同參與了HBV-MPGN的發(fā)病HBcAg在腎小管中陽性率高于腎小球，且小管間質病較明顯第十三頁，共79頁。發(fā)病機理：HBV導致自身免疫疾病HBV慢性感染者可有多種自身抗體HBV侵犯淋巴細胞和單核細胞，引起免疫功能系亂HBV直接感染腎臟固有細胞腎組織內HBV-DNA存在HBV-DNA的分布:毛細血管袢及系膜區(qū)，小管上皮細胞第十四頁，共79頁。病理

最常見病理類型為膜性腎病(HBV-MN)，其次為HBV-MPGN,HBV-MsPGN及HBV-PAN。第十五頁，共79頁。病理表現(xiàn)：LM：基底膜不規(guī)則增厚，伴系膜增生.IF：“滿堂紅”，沉積于毛細管壁及系膜區(qū)，HBsAg、HBcAg、HBeAg一個或多個陽性.EM：上皮下及基底膜內、內皮下，系膜區(qū)可見電子致密物，有時可見病毒樣顆粒.第十六頁，共79頁。除了和特發(fā)性MN樣HBV-MN也存不同的特征：增厚GBM呈鏈環(huán)狀，伴明顯系膜增生.除IgG外，IgM、IgA、C3、C1q等沉積.沉積部位可在系膜區(qū)、上皮下、內皮下.第十七頁，共79頁。第十八頁，共79頁。第十九頁，共79頁。第二十頁，共79頁。第二十一頁，共79頁。第二十二頁，共79頁。臨床表現(xiàn)

與相同病理類型的原發(fā)腎小球腎炎相似，可有單純蛋白尿、血尿、腎綜、慢性腎炎綜合征等。第二十三頁，共79頁。臨床表現(xiàn)HBV-MN可有特點：①少數(shù)病人可出現(xiàn)肉眼血尿；②部分病人可有低補體（C3）血癥；③血中較多CIC、并含有HBsAg或HBeAg；④病理上除基底膜增厚及釘突外，可伴明顯系膜增生，IF可有IgM、IgA、C1q等沉積，也可見于系膜區(qū).第二十四頁，共79頁。診斷診斷標準：1989年北京座談會標準①血清HBvAg或HBv抗原標志物陽性；②有腎小球腎炎，并除外狼瘡腎炎；③腎組織切片上找到HBvAg或HBv抗原標志物，且此條為必備條件。第二十五頁，共79頁。診斷

討論：①血HBvAg(-)而腎組織HBvAg或其標志物(+)，但②肯定,仍可診為HBV-GN.②血HBvAg(+)而腎切片(-).

注意：①假陰性：切片上抗原位點被抗體飽和時；②兒科特發(fā)性腎病——可能性大.第二十六頁，共79頁。特殊情況及爭議:在歐美等非流行區(qū),有乙肝病毒血癥,只要腎組織活檢是膜性腎病,并滿足②條件,不要求腎組織切片上找到HBvAg或HBv抗原標志物,他們認為仍然可診為HBV-GN.此點存有爭議.第二十七頁，共79頁。治療無特異性藥物治療，目前觀點：1.腎上腺糖皮質激素

支持使用：部分病人有效，尿蛋白可減少特別在HBV-GM出現(xiàn)腎綜初期，有助感染恢復，腎病好轉。ArchDisChild1985.60:583PediatrNephrol2003,18(1):23-5第二十八頁，共79頁。國內(上海醫(yī)學1994.3:144)報告14例兒童HBV-GN4例有效,7例部分緩解，3例無效。有效易復發(fā)，加CTX有幫助。但此文并沒討論對病毒復制及肝功能影響.故一般認為：如無HBV復制或肝功能異常，而又有明顯腎綜等腎損害，可以試用Pre,但必須監(jiān)測HBV復制和肝功能指標?？杉佑靡种撇《緩椭扑幬?，如干擾素或拉米呋定等。第二十九頁，共79頁。治療不支持使用Pre：激素可延遲中和抗體產生，促進HBV復制。使網狀內皮細胞系統(tǒng)功能抑制，抗體親合力對病毒清除下降。療效差、停藥易復發(fā)

KInt1991.35:S46,39:301Nepbron1990.54:12-17NEnglJMed1991;324:1457第三十頁，共79頁。僅對危及生命HBV-PAN,給予1-2周的足量(1mg/Kg/d)Pre聯(lián)合血漿置換及抗病毒治療.

TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-164.第三十一頁，共79頁。細胞毒藥物如CTX等:

由于可能導致病毒復制及肝腎損害,不主張使用.

TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-164.第三十二頁，共79頁。治療抗病毒治療：1.干擾素

特點：a.不直接滅活，而通過細胞因子作用，因而存在個體敏感性；b.作用范圍廣:如阻斷病毒進入細胞,抑制病毒蛋白轉換,抑制病毒增強子活性,降低病毒基因的轉錄水平,抑制病毒包裝.c.對正在復制或引起炎癥應答時HBV有效應；d.不良副作用，且劑量依賴關系。第三十三頁，共79頁。治療推薦用法:

每次5MU,每周3次,或每天1次,皮下或肌肉注射,療程6個月,或根據(jù)病情延長至此12個月.

TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-164.第三十四頁，共79頁。治療可能副作用:感染樣不良反應,如發(fā)熱,寒戰(zhàn)等.使肝病暫時加重,故嚴格掌握適應癥.嚴重抑郁,骨髓抑制及免疫介導腎損害.AmJNephrol1998,18(5):439-443第三十五頁，共79頁。文獻總結：AnnalIntenMed1989;111:479非流行區(qū)成年病例5例、其中4例MN、1例MPGN腎綜

治療方案：5Mu/日，連續(xù)4月

結果：4例MN緩解，且與HBeAg及HBVDNA清除密切相關且有劑量依賴。第三十六頁，共79頁。NEnglJMed1991,324:1457對象：流行區(qū)成年HBV-MN5例腎綜治療：pre40mg/d×2W繼而IFN3Mu.3/周×3月結果：1例有效，2例部分有效，2例無效提示療效夠非流行區(qū)差，IFN劑量不夠或療程不足。第三十七頁，共79頁。AJNephrol1997,17:112對象：流行區(qū)成年8例，(MPGN4例，MsPGN2例，MN2例Pro>1g/d)治療：IFN3Mu3/周，×6月結果：2例MsPGN有效，1例MN部分有效，4例MPGN一直無效，1例MN退出。提示：療效不肯定，有待進一步觀察。第三十八頁，共79頁。美國NIH研究:15例HBV-GN用干擾素治療Gastroenterology1995;109:540-546對象：HBV-MN10例,MPGN4例,未成功腎活檢1例.治療：IFN5Mu/d×6月結果：8例HBV-MN緩解,4例MPGN無應答.提示：HBV-MN治療反應好于HBV-MPGN.第三十九頁，共79頁。另一開放、隨機、臨床試驗結果對象：40例兒童乙肝病毒相關膜性腎?。℉BV-MN），使用Pre治療后無效，仍持續(xù)大量蛋白尿，分兩組治療：一組予IFN5MU3/周12月，對照組僅支持對癥處理結果：治療三月時，所有治療組蛋白尿明顯減少，而對照組10例（50%）持續(xù)蛋白尿，10例少量蛋白尿,繼續(xù)治療至12月后，對照組仍8例持續(xù)蛋白尿,12例輕度蛋白尿.治療組共有4例出現(xiàn)HBsAg、HBeAg血清轉換。而對照組無一例發(fā)生乙肝抗原血清轉換.KidneyInt1995;47(1):225~30第四十頁，共79頁。對象：24例黑人兒童乙肝患者經腎活檢證實HBV-MN予IFN5MU3/周16周，20例HBV-MN黑人兒童同一時間接受支持對癥治療.結果：治療組10例（52%）蛋白尿部分緩解，HBeAg陰轉，HBV-DNA水平下降，無嚴重副反應，對照組無1例蛋白緩解,HBeAg自發(fā)陰轉僅5%PediatrNephrol,2002,17(6):393-1第四十一頁，共79頁。IFN療效預測肝細胞有明顯炎癥時較好，有纖維化傾向效差ALT水平：>100u/L，且持續(xù)升高為好療效與劑量及療程有關,大劑量還有免疫調節(jié)作用.在HBV-MN,尿蛋白的緩解和HBeAg血清轉化有關.HBV-MPGN療效不肯定.單純HBsAg陽性者轉陰困難第四十二頁，共79頁。治療2.拉米呋定(Lamivudine)作為核苷衍生物，通過競爭性抑制乙肝病毒DNA多聚酶活性，從而抑制乙肝病毒DNA合成。由于不影響人體線粒體DNA合成，細胞毒性低，對人體無明顯不良反應，1998年美國FDA核準應用在慢性乙肝治療，1999年我國上市。Lamivudine在HBV-GN應用已得到肯定，特別在病毒復制，乙肝活動時療效顯著.在HBeAg陽性或HBeAg陰性但HBV-DNA陽性（前C區(qū)變異）病例，可抑制病毒復制，使ALT正常，組織學改善。第四十三頁，共79頁。劑量與療程：和治療慢性乙肝一樣，對HBV-GN100mg/d是最佳的臨床治療劑量。TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-64療程：HBeAg陽性者至少1年，HBeAg陰轉或HBV-DNA<105copy/ml，根據(jù)病情再鞏固使用半年。對HBeAg陰性,抗HBeAg陽性及HBV-DNA陽性的前C區(qū)變異株應在2年以上。Lamivudine療程長、療效好，但發(fā)生多聚酶基因變異比例高。停藥后隨訪6月到1年。治療第四十四頁，共79頁。拉米呋定優(yōu)點：可口服，使用方便耐受性好，不良反應很低，即使給失代償期肝硬化患者應用亦安全。對前C區(qū)變異的病例亦有相似的抑制病毒和抗肝炎作用。要取得HBeAg血清轉換時間要長，在此過程易出現(xiàn)病毒變異,Lamivudine耐藥，肝炎再發(fā)作。治療第四十五頁，共79頁。治療3.其它的抗病毒藥如阿糖腺苷、無環(huán)鳥苷等在HBV-GN治療中應用不多，其中阿糖腺苷是較強的病毒DNA聚合酶抑制劑，但有較強的神經肌肉毒性。胸腺肽主要誘導T細胞分化成熟，增強淋巴細胞對絲裂原的應答，增強細胞因子生成，增強B細胞的抗體應答。利巴韋林聯(lián)合干擾素常用于HCV-GN.第四十六頁，共79頁。新型抗病毒藥物AdefovirTenofovir:也是一種核苷衍生物.原用于HIV高效抗逆轉病毒的治療,小劑量(10mg)和Lamivudine一樣,有很好抗HBV作用.目前主要用于治療Lamivudine變異的病毒株.

reviewofanovelacyclicnucleosideanalogueIntJClinPract.2004Sep;58(9):877-86第四十七頁，共79頁?？共《韭?lián)合治療干擾素聯(lián)合Lamivudine.ClinicalstudyoflamivudineandinterferoncombinateadministrationtoinhibithepatitisBvirusreplication.

ZhonghuaGanZangBingZaZhi.2004Oct;12(10):593-6.AlphainterferonandlamivudinecombinationtherapyforchronichepatitisBinchildren.

PediatrInt.2002Aug;44(4):404-8.Adefovir聯(lián)合干擾素主要治療Lamivudine變異的病毒株.對乙肝治療沒有優(yōu)勢.Intervirology.2004,47(6):362-369

第四十八頁，共79頁。治療疫苗:上海地區(qū)大宗乙肝疫苗免疫前后比較

Pediatrnephrol.2003Dec;18(12):1216-1219

南非國家乙肝疫苗免疫6年前后比較

ArchPediatrAdolescMed.2003Dec;157(10):1025-30第四十九頁，共79頁。治療驍悉（MMF）MMF是IMPDH的抑制劑，可以阻斷病毒DNA形成.MMF可通過清除dGTP和GTP降低病毒多聚酶活性.可以抑制HBVDNA整合入宿主細胞.初步觀察單獨使用或與Pre.CSA合用不影響HBV復制.MMF1gBid聯(lián)合IFN治療一例HCV相關的MPGN腎病獲得完全緩解.Transplantation,2001;72(6):1165-1166NephrolDialTransplaut,2001,16:869~871第五十頁，共79頁。MMF治療乙肝相關腎炎的前瞻性對照研究入選標準排除標準退出療效評估、安全參數(shù)分組第五十一頁，共79頁。治療方案無復制組：(1)單用糖皮質激素(2)MMF+糖皮質激素復制組：(1)拉米呋定(2)MMF+pre+拉米夫定所有患者均有用藥前腎活檢資料，且結束時最少一半病例有腎活檢。第五十二頁，共79頁。用藥劑量：

MMF：初始1.5~2.0g/d.Bid.3月癥狀改善后減少為1.0/d6個月后為0.5g/d，療程≥12月

Pre：初始0.8mg/kg/天，8-10周減量，6個月后減至維持量≤10mg/d。

拉米呋定：100mg/dpo×12月合并用藥，除ACEI及ARB外，是它降壓藥和保肝藥可使用。第五十三頁，共79頁。預后和原發(fā)性腎小球腎炎一樣，HBV-GN預后也與病理類型相關。HBV-MN預后較好，尤其兒童病例多能自發(fā)緩解。自發(fā)緩解通常發(fā)生在血清轉換之后。HBV-McGN預后較差，較常進展至腎功能不全.ClinNephrol.2001,55(!):25-30PediatrNephrol,2003;18(1):23-8AnnTropPediatr,2002;22(3)261-6第五十四頁，共79頁。HBV-GN治療小結一般不主張用免疫劑抑制(激素及細胞毒藥).抗病毒治療仍然是主要手段.合適的劑量與療程.變異病毒株可予新抗病毒藥如Adefovir治療.多種聯(lián)合抗病毒治療并沒有優(yōu)勢.血漿置換僅用于活動的嚴重HBV-PAN.驍悉加小劑量激素可能有一定作用.但要密切觀察副作用.第五十五頁，共79頁。肝硬化腎損害肝硬化對腎臟的損害主要通過：①肝硬化性腎小球硬化癥，或肝硬化性IgA腎?、谀I小管性酸中毒，肝細胞抗原與Tamm-Horsfall蛋白有交叉性抗原③腎小球濾過率下降④鈉排泄減少，鈉潴留（繼發(fā)醛固酮增多癥）第五十六頁，共79頁。肝硬化性腎小球硬化癥(肝硬化性IgA腎病)——肝硬化患者常合并以IgA沉積為主的腎小球疾病，特別是酒精性肝硬化，有報導可高達50-70%。第五十七頁，共79頁。發(fā)病機理：1.IgA生成增多，血中IgA及IgAIC增多。2.肝硬化對肝臟清除CIC(包括IgAIC)及選擇性轉運多聚IgA增多。3.單核巨噬系統(tǒng)吞噬功能受抑。第五十八頁，共79頁。病理改變

絕大多數(shù)表現(xiàn)為IgA腎病

Gallard歸納四大特征：①系膜區(qū)有以IgA為主的沉積，可伴有的IgM.IgG.C3沉積②系膜基質增寬，可插入或雙軌征或類似GBM增厚樣變化③系膜區(qū)和(或)毛細血管壁電子致密物沉積④基底膜或沉淀物內有圓形稀疏區(qū)第五十九頁，共79頁。第六十頁，共79頁。第六十一頁，共79頁。臨床表現(xiàn)：大多呈隱匿性，有臨床癥狀者很少多表現(xiàn)為肝硬化征伴尿檢異常，蛋白尿，血尿，腎綜、高血壓、腎功能損害等。不同病理類型有不同程度表現(xiàn)第六十二頁，共79頁。治療無需特殊治療以護肝為主，防止肝功能惡化，防止肝腎綜合征少數(shù)腎功能急劇變化者應行腎活檢后尋相應治療。第六十三頁，共79頁。肝腎綜合征（HRS）

概念：廣義的HRS指所有伴有肝臟疾病的腎損害。狹義：嚴重肝病晚期合并腎功能衰竭，包括ATN和功能性腎損害。是嚴重肝病時，由于腎臟低灌注引起的腎前性急性腎功能衰竭。第六十四頁，共79頁。特點：①常有嚴重的肝病，如肝cir失代償期，暴發(fā)性,重癥肝炎等。有過度利尿，大量放腹水，消化道出血等誘因。第六十五頁，共79頁。②是一種可逆性的功能性損害將患者腎臟移植給無肝cir患者，可發(fā)揮正常功能移植正常肝臟給本病患者可使本病逆轉。TheKidney.4rdVolI,1991;1037-1039NEnglJMed1973;289:115第六十六頁，共79頁。③用同位素，血管造影等技術觀察本病嚴重的腎血流量不足.第六十七頁，共79頁。病理腎組織基本正常，少數(shù)有輕微的膽汁性管型或輕度小球硬化征，但不足以解釋臨床上嚴重的腎功能衰竭。第六十八頁，共79頁。病理腎組織基本正常，少數(shù)有輕微的膽汁性管型或輕度小球硬化征，但不足以解釋臨床上嚴重的腎功能衰竭。第六十九頁，共79頁。肝腎綜合征的發(fā)病機理腹內壓靜脈壓增高肝功能衰竭內毒毒性素物血質癥血TXA2管PGI2活腎小球性加壓素交感N張力循環(huán)血漿容量減少消化道出血腹水放腹水利尿腹瀉等腎臟血液動力學異常腎血管痙攣腎內血液分流腎臟及皮質灌注不足腎血漿容量腎小球濾過率腎功能衰竭第七十頁，共79頁。