2019 驅(qū)動基因陰性非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展

2019驅(qū)動基因陰性非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展

P-AVS-2019.11-159ValidUntil2021.11本資料僅代表個人觀點(diǎn)，旨在促進(jìn)學(xué)術(shù)信息的溝通和交流。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。主要內(nèi)容驅(qū)動基因陰性NSCLC免疫治療研究進(jìn)展免疫單藥治療新進(jìn)展免疫聯(lián)合治療新進(jìn)展免疫治療優(yōu)勢人群探索驅(qū)動基因陰性NSCLC抗血管生成治療研究進(jìn)展E5508研究結(jié)果COMPASS研究結(jié)果中國創(chuàng)新藥研究進(jìn)展抗血管聯(lián)合免疫為驅(qū)動基因陰性NSCLC指明新方向主要內(nèi)容驅(qū)動基因陰性NSCLC免疫治療研究進(jìn)展免疫單藥治療新進(jìn)展免疫聯(lián)合治療新進(jìn)展免疫治療優(yōu)勢人群探索驅(qū)動基因陰性NSCLC抗血管生成治療研究進(jìn)展E5508研究結(jié)果COMPASS研究結(jié)果中國創(chuàng)新藥研究進(jìn)展抗血管聯(lián)合免疫為驅(qū)動基因陰性NSCLC指明新方向一項(xiàng)多中心IB期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗治療晚期腫瘤的有效性和安全性

共入組患者550例，其中初治患者101例，復(fù)治患者449例，更新了OS5年生存數(shù)據(jù)初治患者*復(fù)治患者事件n/N中位OS，月(95%Cl)5-年OSR,%(95%Cl)TPS≥50%17/2735.4(20.3-63.5)29.6(7.7-56.1)TPS1-49%43/5219.5(10.7-26.3)15.7(7.3-26.9)事件n/N中位OS，月(95%Cl)5-年OSR,%(95%Cl)TPS≥50%104/13815.4(10.6-18.8)25.0(18.0-32.5)TPS1-49%146/1688.5(6.0-12.6)12.6(7.9-18.5)TPS1-49%83/908.6(5.5-10.6)3.5(0.7-10.0)1000510152025303540455055606570750102030405060708090時(shí)間(月)OS(%)0510152025303540455055606570750102030405060708090100時(shí)間(月)OS(%)初治患者，帕博利珠單抗一線5年生存率23.2%，PD-L1高表達(dá)人群生存率為29.6%經(jīng)治患者，帕博利珠單抗后線用藥5年生存率15.5%，PD-L1高表達(dá)人群生存率為25%KEYNOTE-001：帕博利珠單抗治療PD-L1高表達(dá)患者的5年OS更長初治患者中，僅入組了PD-L1TPS≥1%的患者GaronEB,etal.2019ASCOAbstractLBA9015..KEYNOTE-042：

帕博利珠單抗單藥治療中國患者臨床獲益優(yōu)于化療KEYNOTE-042研究設(shè)計(jì)：在既往未經(jīng)治療的PD-L1表達(dá)≥1%、EGFR基因突變陰性和ALK陰性的晚期NSCLC患者中的III期、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對照、多中心試驗(yàn)關(guān)鍵入排標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，鱗癌或非鱗癌PD-L1

TPS≥1%a不伴EGFR敏感性突變或ALK突變ECOGPS評分0或1分不伴未經(jīng)治療或不穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移不伴需要系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療的肺癌病史分層因素地區(qū)(東亞地區(qū)vs非東亞地區(qū))ECOGPS評分(0vs1)組織病理分型(鱗癌vs非鱗癌)PD-L1TPS(≥50%vs1%-49%)帕博利珠單抗200mgQ3W最多35個療程卡鉑AUC5或6Q3W+紫杉醇200mg/m2Q3Wb或卡鉑AUC5或6Q3W+培美曲塞500mg/m2Q3Wb最多6個療程R1:1N=637N=637主要終點(diǎn)：PD-L1TPS≥50%、≥20%和≥1%人群中的OS次要終點(diǎn)：PD-L1TPS≥50%、≥20%和≥1%人群中的PFS和ORR；PD-L1TPS≥1%人群中的安全性a使用PD-L1免疫組染色22C3pharmDx(試劑盒)評估腫瘤細(xì)胞中PD-L1染色的百分比；b非鱗癌患者可選擇且強(qiáng)烈建議選擇培美曲塞ECOGPS：東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分；AUC：曲線下面積；Q3W：每3周一次；OS：總生存期；PFS：無進(jìn)展生存期；ORR：客觀緩解率

MokTS,etal.Lancet.2019;393:1819-1830.帕博利珠單抗單藥一線治療中國PD-L1≥50%患者的OS優(yōu)于化療，但在PD-L11-49%患者中無顯著獲益事件,n(%)HR(95%CI)帕博利珠單抗28(39)0.62(0.38–1.00)化療42(57)HR，風(fēng)險(xiǎn)比；NR，未達(dá)到；數(shù)據(jù)截止日期：2018年9月4日事件,n(%)HR(95%CI)帕博利珠單抗22(39)0.69化療31(52)(0.40-1.20)中位值(95%CI)20.0(15.5–NR)14.0(10.0–17.9)70%57%OS，%時(shí)間，月中位值(95%CI)19.9(11.9-NR)10.7(8.3-20.9)時(shí)間，月PD-L1≥50%PD-L1

1%-49%帕博利珠單抗單藥在PD-L1陽性患者中的獲益由PD-L1≥50%驅(qū)動，隨PD-L1表達(dá)水平下降，OS獲益逐漸降低且PD-L11%-49%亞組的獲益仍有待評估MokTS,etal.Lancet.2019;393:1819-1830.IMpower110中期分析：

再次驗(yàn)證了PD-L1高表達(dá)人群可以從免疫單藥治療獲益主要終點(diǎn)：WT人群的OS關(guān)鍵次要終點(diǎn)：研究者評估的PFS、ORR和DOR(根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn))既往未接受化療的、PD-L1經(jīng)選擇a的IV期非鱗或鱗狀NSCLC患者分層因素性別ECOGPSPD-L1IHC表達(dá)b組織病理分型N=572cA組Atezolizumab1200mgq3wB組Nsq:順鉑/卡鉑+培美曲塞dSq:順鉑/卡鉑+吉西他濱e4或6個周期Atezolizumab1200mgq3wNsq:培美曲塞Sq:最佳支持治療PD或喪失臨床獲益PD生存隨訪R1:1維持治療(不允許交叉)PD-L1表達(dá)情況38.6%TC3或IC335.4%59.9%TC2/3或IC2/358.5%100%TC1/2/3或IC1/2/3100%注：aTC或IC中PD-L1表達(dá)≥1%(VENTANASP142IHCassay).bTC1/2/3和任意ICvsTC0和IC1/2/3.cWT人群包括554例患者.d

順鉑75mg/m2或卡鉑曲線下面積(AUC)6+培美曲塞500mg/m2IVq3w.e

順鉑75mg/m2+吉西他濱1250mg/m2或卡鉑AUC5+吉西他濱1000mg/m2IVq3w.fWT人群排除了EGFR+和/或

ALK+NSCLC患者IC,腫瘤浸潤免疫細(xì)胞;IHC,免疫組化;nsq,非鱗狀;PD,疾病進(jìn)展;q3w,每3周一次;R,隨機(jī);sq,鱗狀;TC,腫瘤細(xì)胞;WT,野生型.Spigel,etal.ESMO2019.abstractLBA78.Atezolizumab使PD-L1高表達(dá)人群死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%OS(%)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量Atezolizumab化療月Atezolizumab化療刪失中位OS：13.1個月(95%CI:7.4,16.5)中位OS：20.2個月(95%CI:16.5,NE)HR,0.59(95%CI:0.40,0.89);P=0.0106TC3或IC3人群：Atezolizumabvs化療顯著延長OS，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%OS(%)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量Atezolizumab化療月Atezolizumab化療刪失TC2/3或IC2/3人群：Atezolizumabvs化療死亡風(fēng)險(xiǎn)降低28%中位OS：14.9個月(95%CI:10.8,16.6)中位OS：18.2個月(95%CI:13.3,NE)HR,0.72(95%CI:0.52,0.99);P=0.0416OS(%)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量Atezolizumab化療月Atezolizumab化療刪失TC1/2/3或IC1/2/3人群：Atezolizumabvs化療OS呈延長趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異中位OS：14.1個月(95%CI:11.0,16.6)中位OS：17.5個月(95%CI:12.8,23.1)HR,0.83(95%CI:0.65,1.07);P=0.1481PD-L1表達(dá)定義：TC3或IC3：TCs中PD-L1表達(dá)≥50%(TC3)或ICs中PD-L1

表達(dá)占腫瘤面積的比例≥10%(IC3)；TC2/3或IC2/3：TCs中PD-L1表達(dá)≥5%(TC2/3)或ICs中PD-L1表達(dá)占腫瘤面積的比例≥5%(IC2/3)；TC1/2/3或IC1/2/3：TCs中PD-L1表達(dá)≥1%(TC1/2/3)或ICs中PD-L1表達(dá)占腫瘤面積的比例≥1%(IC1/2/3)Spigel,etal.ESMO2019.abstractLBA78.PD-L1高表達(dá)人群中，Atezolizumab在各亞組OS獲益一致在PD-L1高表達(dá)人群中，Atezolizumab在各亞組的獲益總體一致在男性、當(dāng)前/既往吸煙者、非鱗NSCLC及ECOGPS0分亞組人群中，OS獲益顯著Spigel,etal.ESMO2019.abstractLBA78.Atezolizumab單藥治療PD-L1表達(dá)陽性患者的PFS獲益顯著PFS(%)月Atezolizumab化療刪失中位PFS：5.0個月(95%CI:4.2,5.7)中位PFS：8.1個月(95%CI:6.8,11.0)HR,0.63(95%CI:0.45,0.88);P=0.0070處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量Atezolizumab化療TC3或IC3人群：Atezolizumabvs化療，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低37%PFS(%)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量Atezolizumab化療月Atezolizumab化療刪失TC2/3或IC2/3人群：Atezolizumabvs化療，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低33%中位PFS：5.5個月(95%CI:4.4,5.7)中位PFS：7.2個月(95%CI:5.6,8.7)HR,0.67(95%CI:0.52,0.88);P=0.0030處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量Atezolizumab化療TC1/2/3或IC1/2/3人群：Atezolizumabvs化療，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低23%PFS(%)月Atezolizumab化療刪失中位PFS：5.5個月(95%CI:4.6,5.7)中位PFS：5.7個月(95%CI:5.5,7.2)HR,0.77(95%CI:0.63,0.94);P=0.0104Atezolizumab

是首個在PD-L1高表達(dá)晚期NSCLC人群中一線單藥優(yōu)于化療的PD-L1抗體Spigel,etal.ESMO2019.abstractLBA78.帕博利珠單抗單藥治療PD-L1TPS≥50%患者的5年OS率高于TPS<50%患者，對比化療的結(jié)果仍有待評估帕博利珠單抗單藥一線治療中國PD-L1高表達(dá)(>50%)晚期NSCLC患者顯示OS獲益；但在PD-L11%-49%亞組患者中無顯著獲益再次驗(yàn)證了PD-L1高表達(dá)人群可以從免疫單藥治療獲益：Atezolizumab治療PD-L1高表達(dá)晚期NSCLC患者的療效顯著優(yōu)于化療OS顯著延長7個月(20.2vs.13.1月)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%(HR0.59)中位PFS延長3.1個月(8.1vs.5.0月)，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)37%(HR0.63%)免疫單藥治療新進(jìn)展小結(jié)IMpower110KEYNOTE-001KEYNOTE-042KEYNOTE-189：

帕博利珠單抗+化療方案在各PD-L1亞組人群中均可觀察到獲益關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)治療的IV期非鱗NSCLC無敏感的EGFR或者ALK突變ECOGPS0或者1分層因素PD-L1表達(dá)順鉑vs卡鉑)吸煙史(從不vs既往/現(xiàn)在)帕博利珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑Q3W，治療4個周期安慰劑+培美曲塞+卡鉑或順鉑Q3W，治療4個周期N=410N=206帕博利珠單抗+培美曲塞Q3W安慰劑+培美曲塞帕博利珠單抗200mgQ3W最多治療35個周期R(2:1)PD時(shí)允許交叉治療PFS2分析的原理(根據(jù)EMA)旨在評估維持治療的療效旨在評估交叉治療對OS的影響旨在評估治療陽性或陰性結(jié)果是否影響后線治療的療效治療1

治療2停止治療PFSPFS2OS死亡ShirishM.Gadgeel,etal.ASCO2019.Abstract9013.帕博利珠單抗+化療一線治療的PFS及OS獲益顯著總體人群(ITT)中PFS的KM曲線總體人群(ITT)中OS的KM曲線PFS(%)時(shí)間(月)41032626619714911991542810處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量1024個月時(shí)PFS率20.5%1.5%中位PFS(95%CI)9.0個月(8.1-9.9)4.9個月(4.7-5.5)20614281503120831000OS(%)時(shí)間(月)4103773463162832562341447928處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量2012個月時(shí)OS率70.0%48.1%24個月時(shí)OS率45.5%29.9%中位OS(95%CI)22.0個月(19.5-25.2)10.7個月(8.7-13.6)20618314911599827245261000事件數(shù)HR(95%CI)帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類74.1%0.48(0.40-0.58)安慰劑+培美曲塞+鉑類92.2%事件數(shù)HR(95%CI)帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類52.0%0.56(0.45-0.70)安慰劑+培美曲塞+鉑類69.9%12個月時(shí)PFS率38.8%16.8%ShirishM.Gadgeel,etal.ASCO2019.Abstract9013.帕博利珠單抗+化療一線治療各PD-L1亞組的OS均獲益顯著

但隨PD-L1表達(dá)水平下降，中位生存期越短TPS≥50%TPS

1-49%TPS<1%事件數(shù)HR(95%CI)帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類43.9%0.59(0.39-0.88)安慰劑+培美曲塞+鉑類60.0%事件數(shù)HR(95%CI)帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類52.3%0.62(0.42-0.92)安慰劑+培美曲塞+鉑類69.0%事件數(shù)HR(95%CI)帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類59.1%0.52(0.36-0.74)安慰劑+培美曲塞+鉑類81.0%ShirishM.Gadgeel,etal.ASCO2019.Abstract9013.特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療EGFR靶向耐藥患者

顯示一定抗腫瘤活性2019年7月25日，12周確認(rèn)的ORR為：32.5%經(jīng)確認(rèn)的ORR：50.0%總緩解情況：20例患者PR，15例患者SD(包括1例uPR)DCR：87.5%；中位DOR：7.0個月

患者

事件

刪失

中位PFS4023177.0monthsPD-L1*數(shù)量

事件

刪失

中位PFSPD-L1+2010108.3mPD-L1-181265.7mPFS(根據(jù)RECISTv1.1)TMB**數(shù)量

事件

刪失

中位PFS高8447.1m低2616105.6m*:PD-L1+，TPS≥1%;PD-L1-

,TPS＜1%NS：無顯著性**:TMB測定采用全外顯子組測序。TMB臨界值：高于4.6Muts/Mb的20%；TMB-高，≥4.6Muts/Mb；TMB-低，＜4.6Muts/Mb突變

數(shù)量

事件

刪失

中位PFSL858R17987.1mEx19del231495.1m刪失PFS率時(shí)間(月)時(shí)間(月)時(shí)間(月)時(shí)間(月)90%(36/40)患者與基線相比，靶病灶減少60%(24/40)患者靶病灶減少超過30%J.Zhang,etal.2019WCLC,abstractMA11.06.OS率(%)隨機(jī)開始后時(shí)間(月)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)化療卡瑞利珠單抗+化療化療卡瑞利珠單抗+化療卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC

PFS(BIRC評估)/OS顯著優(yōu)于化療*Stratifiedbysexandsmokingstatus.PFS率(%)隨機(jī)開始后時(shí)間(月)卡瑞利珠單抗+化療化療處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)化療卡瑞利珠單抗+化療卡瑞利珠單抗+化療化療事件，n(%)94(45.9)110(53.1)中位值(95%CI)，月11.3(9.5?NR)8.3(6.0?9.7)HR(95%CI)0.61(0.46?0.80)Log-rank，單側(cè)P*0.0002卡瑞利珠單抗+化療化療事件，n(%)63(30.7)79(38.2)中位值(95%CI)，月NR(17.1?NR)20.9(14.2?NR)HR(95%CI)0.72(0.52?1.01)Log-rank，單側(cè)P*0.0272卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑可成為晚期非鱗NSCLC患者一線治療的新選擇C.Zhou,etal.2019WCLC,abstractOA04.03.CheckMate227：

PD-L1陰性人群可以從雙免疫聯(lián)合治療中獲益數(shù)據(jù)庫關(guān)閉時(shí)間:2019年7月2日,主要終點(diǎn)最短隨訪:13.0個月關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC既往未接受系統(tǒng)治療無已知的敏感性EGFR/ALK

變異無未經(jīng)治療的CNS轉(zhuǎn)移ECOGPS0–1分層因素：SQvsNSQ納武利尤單抗3mg/kgQ2W

Ipilimumab1mg/kgQ6Wn=396以組織學(xué)分型為基礎(chǔ)的化療bn=397納武利尤單抗240mgQ2Wn=396N=1189R1:1:1PD-L1表達(dá)≥1%PD-L1表達(dá)<1%N=550納武利尤單抗3mg/kgQ2W

Ipilimumab1mg/kgQ6Wn=187以組織學(xué)分型為基礎(chǔ)的化療bn=186納武利尤單抗360mgQ3W+

以組織學(xué)分型為基礎(chǔ)的化療bn=177R1:1:1治療至疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或免疫治療達(dá)2年P(guān)art1aPart1b納武利尤單抗+ipilimumabvs化療的主要復(fù)合終點(diǎn)：TMB≥10mut/Mb患者的PFSPD-L1–選擇性人群的OS次要終點(diǎn)(PD-L1分層):PFS:PD-L1<1%亞組中NIVO+化療vs化療OS:PD-L1<1%亞組中NIVO+化療vs化療OS:PD-L1≥50%亞組中NIVOvs化療SolangePeters,etal.ESMO2019.abstract7128.PD-L1<1%人群中，

NIVO+IPI的OS和TRAEs均優(yōu)于NIVO+化療SolangePeters,etal.ESMO2019.abstract7128.PD-L1<1%患者中，NIVO+IPI的OS顯著優(yōu)于NIVO+化療和化療組在PD-L1<1%人群中，對比NIVO+IPI組和NIVO+化療組常見的TRAEs結(jié)果顯示：NIVO+IPI組的惡心、貧血、疲勞、食欲下降、便秘、中性粒細(xì)胞減少癥、嘔吐、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等TRAEs發(fā)生率低于NIVO+化療組NIVO+IPI組的皮疹發(fā)生率與NIVO+化療組相當(dāng)NIVO+IPI組的腹瀉發(fā)生率高于NIVO+化療組無論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，NIVO+IPI的OS顯著優(yōu)于化療免疫聯(lián)合治療新進(jìn)展小結(jié)KEYNOTE-189更新結(jié)果顯示帕博利珠單抗+化療方案在all-comer人群中獲益一致，但隨PD-L1表達(dá)水平下降中位生存期逐漸降低國產(chǎn)創(chuàng)新藥物，特瑞普利單抗聯(lián)合化療的療效已獲得初步證實(shí)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC患者的PFS/OS顯著優(yōu)于化療CheckMate227研究結(jié)果顯示，PD-L1<1%人群中，NIVO+IPI的OS和TRAEs均優(yōu)于NIVO+化療免疫聯(lián)合化療新進(jìn)展雙免疫聯(lián)合新進(jìn)展主要終點(diǎn)：(PD-L1TC≥25%*)OS(DvsCT)OS(D+TvsCT)PFS(D+TvsCT)關(guān)鍵次要終點(diǎn)：不同bTMB&tTMB的OSMYSTIC未達(dá)到主要研究終點(diǎn)（2018ESMO-IO)，此次報(bào)道亞組探索性分析biomarker數(shù)據(jù)，入組人群樣本量有限，需要更進(jìn)一步的研究MYSTIC研究設(shè)計(jì)：多中心、開放標(biāo)簽、III期研究Durvalumab+tremelimumab

(n=372)D20mg/kgq4w直至疾病進(jìn)展

+T1mg/kgq4w最多4次給藥含鉑化療

(n=372)紫杉醇+卡鉑或吉西他濱+順鉑/卡鉑

(鱗癌)

或培美曲塞+順鉑/卡鉑(非鱗癌)?

最多6個走起Durvalumab

(n=374)20mg/kgq4w直至疾病進(jìn)展IV期NSCLC患者未經(jīng)選擇(即無論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何均可入組)EGFR–/ALK–ECOGPS

0/1既往未接受過免疫治療和化療參與隨機(jī)N=11181:1:1R*2年化療=15-20%;ARD=絕對風(fēng)險(xiǎn)差異；NNT=需要治療的數(shù)量MYSTIC未證實(shí)TMB與Durvalumab療效具有相關(guān)性1.RizviNA,etal.2019ASCOAbstract9016.2.GaronEB,etal.2019ASCOAbstract9048.3.RizviNA,etal.2019ASCOAbstract9016.Durvalumab在不同bTMB亞組的OS獲益相似40(7)

1.40(0.68–2.95)132(24)

1.07(0.72–1.58)232(43)

1.08(0.80–1.45)328(61)

0.92(0.72–1.17)394(73)

0.93(0.74–1.16)bTMB(mut/Mb)<4<8<12<16<20Durvalumab更優(yōu)

化療更優(yōu)n(%) HR(95%

CI)0.25 0.5 1.02.5與化療相比，隨著bTMB水平升高，Durvalumab治療患者OS的HRs相似

bTMB(mut/Mb)

n(%)

HR(95%

CI)≥4

501(93)

0.83(0.68–1.01)≥8

409(76)

0.80(0.65–1.00)≥12

309(57)

0.72(0.56–0.93)≥16

213(39)

0.80(0.59–1.08)≥20

147(27)

0.72(0.50–1.05)Durvalumab更優(yōu)化療更優(yōu)0.25 0.5 1.02.5RizviNA,etal.2019ASCOAbstract9016.B-F1RST：

bTMB與Atezolizumab治療的療效具有正相關(guān)性KimES,etal.2018ESMO.Abstract.LBA55.ⅢB-ⅣAa期局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC(任何組織學(xué)亞型；N=152b)納入標(biāo)準(zhǔn)可評估的疾病(RECISTv1.1)ECOGPS0/1首次接受免疫治療PD-L1未經(jīng)選擇提供血液c排除標(biāo)準(zhǔn)敏感的EGFR突變或ALK重排需要接受治療的活性腦轉(zhuǎn)移Atezolizumab1200mgIVq3w直到PD，出現(xiàn)不可接受的毒性或喪失臨床獲益首次分析所有至少6個月隨訪的入組患者預(yù)先設(shè)定的bTMB臨界值為16主要復(fù)合終點(diǎn)研究者評估的ORR(RECISTv1.1)生物標(biāo)志物終點(diǎn)：研究者評估的PFS(RECISTv1.1)次要終點(diǎn)安全性和研究者評估療效(DOR和OS)a分期基于IASLC肺癌TNM分期(第八版).JTO2015.b共納入患者n=153例，其中1例患者未接受治療，未包括在ITT人群中.c組織活檢可選MarkA.Socinski,etal.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2019bTMB臨界值越高ORR越高ITT人群中的ORR為17.1%(95%CI：11.5-24.1)在ITT人群中有1例體細(xì)胞等位基因突變最大頻率(MSAF)<1%患者達(dá)到完全緩解(CR)當(dāng)bTMB臨界值≥16時(shí)高bTMBvs.低bTMB的ORR=35.7%(95%CI:20.8-53.0)vs.5.5%(95%CI：2.2-11.2)；P＜0.0001高bTMBvs.低bTMB的中位緩解持續(xù)時(shí)間=10.2個月(95%CI：5.5-16.3)vs.18.7個月(95%CI：NE)數(shù)據(jù)截止日期：2019年5月14日.最短中位隨訪：18個月PR，部分緩解aORR在非-BEP人群中(MSAF＜1%)為37.9%(n=29)

臨界值≥10臨界值≥16臨界值≥20ORRP=0.033P<0.0001P<0.0001PRCRbTMB亞組MarkA.Socinski,etal.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2019bTMB臨界值≥16時(shí)，高bTMB組的中位PFS及OS呈延長趨勢PFS(%)OS(%)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量不同bTMB評分亞組的PFS不同bTMB評分亞組的OS月月bTMB臨界值≥16可能是評估Atezolizumab單藥治療的潛在生物標(biāo)志物MarkA.Socinski,etal.EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2019KEYNOTE-010/042：高tTMB亞組中，

帕博利珠單抗單藥治療的PFS/OS獲益顯著KEYNOTE-010研究中有253例組織TMB(tTMB)可評估的患者，其中tTMB≥175個突變/外顯子組的患者占52.2%，<175的患者占47.8%結(jié)果顯示，tTMB≥175亞組中，帕博利珠單抗vs化療的PFS/OS獲益顯著KEYNOTE-042研究中有793例組織tTMB可評估的患者，其中tTMB≥175個突變/外顯子組的患者占43.5%，<175的患者占56.5%結(jié)果顯示，tTMB≥175亞組中，帕博利珠單抗vs化療的PFS/OS獲益顯著高tTMB水平可能與帕博利珠單抗單藥治療的PFS/OS改善具有潛在相關(guān)性HerbstRetal.ESMO2019abstractLBA79.KEYNOTE-189/407：

tTMB與帕博利珠單抗+化療的OS無顯著相關(guān)性KEYNOTE-189研究中有293例組織TMB(tTMB)可評估的患者，其中tTMB≥175個突變/外顯子組的患者占46%，<175的患者占54%結(jié)果顯示，tTMB<175亞組中，帕博利珠單抗+化療vs化療的OS獲益顯著，但tTMB≥175亞組無顯著獲益KEYNOTE-407研究中有312例組織tTMB可評估的患者，其中tTMB≥175個突變/外顯子組的患者占52%，<175的患者占48%結(jié)果顯示，tTMB≥175和<175亞組中，帕博利珠單抗+化療vs化療的OS均無顯著獲益tTMB水平與帕博利珠單抗聯(lián)合化療的OS獲益無顯著相關(guān)性HerbstRetal.ESMO2019abstractLBA80.免疫治療優(yōu)勢人群探索小結(jié)MYSTIC研究結(jié)果顯示，隨著bTMB水平升高，Durvalumabvs化療OS的HRs相似，未證實(shí)bTMB與OS的相關(guān)性B-F1RST是首個前瞻性評估bTMB作為接受1LAtezolizumab單藥治療NSCLC患者的預(yù)測生物標(biāo)志物的研究；最終分析結(jié)果表明，bTMB臨界值設(shè)定為≥16時(shí)，高bTMB亞組中Atezolizumab單藥的ORR、PFS、OS均呈改善趨勢KEYNOTE-010/042結(jié)果顯示，tTMB≥175亞組帕博利珠單抗治療PFS/OS獲益更高KEYNOTE-189/407結(jié)果顯示，tTMB≥175或<175亞組中，OS均無獲益，表明tTMB水平與帕博利珠單抗聯(lián)合化療的PFS/OS獲益無顯著相關(guān)性TMB的潛在價(jià)值主要內(nèi)容驅(qū)動基因陰性NSCLC免疫治療研究進(jìn)展免疫單藥治療新進(jìn)展免疫聯(lián)合治療新進(jìn)展免疫治療優(yōu)勢人群探索驅(qū)動基因陰性NSCLC抗血管生成治療研究進(jìn)展E5508研究結(jié)果COMPASS研究結(jié)果中國創(chuàng)新藥研究進(jìn)展抗血管聯(lián)合免疫為驅(qū)動基因陰性NSCLC指明新方向ECOG-ACRIN5508：

貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞治療療效優(yōu)于單藥維持治療分層因素：性別對誘導(dǎo)治療的最佳反應(yīng)(CR/PRvsSD)分期(IIIBvsIV-M1avsIV-M1bvs復(fù)發(fā))吸煙狀態(tài)(從未vs既往)關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)：晚期非鱗NSCLCPS0/1既往未接受化療無貝伐珠單抗禁忌癥允許納入經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者伴/未伴可評估的疾病正常骨髓、肝、腎功能簽署知情同意書隨機(jī)分組卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗治療4個周期N=1516CR/PR/SD貝伐珠單抗N=287培美曲塞N=294貝伐珠單抗+培美曲塞N=293劑量信息：卡鉑AUC=6紫杉醇：200mg/m2培美曲塞：500mg/m2貝伐珠單抗：15mg/kg主要終點(diǎn)：總生存期(從隨機(jī)分組算起)次要終點(diǎn)：PFS(從隨機(jī)分組算起)緩解率(RECIST1.1)安全性(CTCAEv4.0)SureshS.Ramalingam,etal.ASCO2019.Abstract9002.PFS率隨機(jī)分組后時(shí)間(月)貝伐珠單抗培美曲塞聯(lián)合HRvs貝伐珠單抗97.5%CI-0.85(0.69-1.03)0.67(0.55-0.82)雙邊檢驗(yàn)P值-0.06<0.001OS率隨機(jī)分組后時(shí)間(月)貝伐珠單抗培美曲塞聯(lián)合HR

vs貝伐珠單抗97.5%CI-0.86(0.70-1.07)0.90(0.73-1.12)雙邊檢驗(yàn)P值-0.120.28貝伐珠單抗+培美曲塞維持顯著提高PFS誘導(dǎo)期緩解率為30%，中位OS為13.1個月；維持治療期貝伐珠單抗、培美曲塞及聯(lián)合治療組的緩解率分別為13%、19%和21%中位PFS貝伐珠單抗：4.2個月培美曲塞：5.1個月聯(lián)合：7.5個月中位OS貝伐珠單抗：14.4個月培美曲塞：15.9個月聯(lián)合：16.4個月SureshS.Ramalingam,etal.ASCO2019.Abstract9002.COMPASS進(jìn)一步驗(yàn)證了E5508研究結(jié)果誘導(dǎo)期治療方案：卡鉑(AUC6)+培美曲塞(500mg/m2)+貝伐珠單抗(15mg/kg)，同時(shí)聯(lián)合維生素支持治療，每3周一次，治療4個周期維持期治療方案：貝伐珠單抗(15mg/kg)，每3周一次，治療至PD貝伐珠單抗(15mg/kg)+培美曲塞(500mg/m2)，同時(shí)聯(lián)合維生素支持治療，每3周一次，治療至PDIII期WJOG5610L研究既往未接受過治療的IIIB/IV期、EGFR野生型非鱗NSCLC卡鉑-培美曲塞+貝伐珠單抗q3w，N=775貝伐珠單抗q3w，N>310貝伐珠單抗+培美曲塞q3w，N>310R4個周期誘導(dǎo)治療PDPD主要終點(diǎn)：隨機(jī)分組后的OS次要終點(diǎn)：PFS首次注冊登記后的OS和PFS安全性分層因素：研究中心組織學(xué)分型隨機(jī)分組時(shí)的應(yīng)答情況TakashiSeto,etal.ASCO2019.Abstract9003.貝伐珠單抗+培美曲塞維持治療可顯著PFSPFSOS率(%)OS事件數(shù)中位OS，月2年OS率，%貝伐珠單抗240/29519.639.5貝伐珠單抗+培美曲塞230/29923.347.8HR：0.87(95%CI：0.73-1.05)，P=0.069事件數(shù)中位PFS，月0.5年P(guān)FS率，%貝伐珠單抗292/2954.031.9貝伐珠單抗+培美曲塞290/2995.747.0HR：0.67(95%CI：0.57-0.79)，雙邊檢驗(yàn)P<0.001隨機(jī)分組后的中位隨訪時(shí)間為59.9個月(95%CI：56.4-62.5個月)PFS率(%)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量

295944021105100000000

2991407845291814107553200

隨機(jī)分組后時(shí)間(月)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量

29526921116011599825943342111630

2992742181831391068667473527211340

TakashiSeto,etal.ASCO2019.Abstract9003.亞組分析顯示，貝伐珠單抗+培美曲塞

在<70歲及EGFR野生型亞組中的生存獲益更佳<70歲EGFR野生型事件數(shù)中位OS，月1年OS率，%2年OS率，%貝伐珠單抗218/26518.870.138.7貝伐珠單抗+培美曲塞207/27423.373.947.8HR：0.82(95%CI：0.68-0.99)，雙邊檢驗(yàn)P=0.041事件數(shù)中位OS，月1年OS率，%2年OS率，%貝伐珠單抗179/21719.774.638.9貝伐珠單抗+培美曲塞163/21823.774.249.5HR：0.79(95%CI：0.64-0.98)，雙邊檢驗(yàn)P=0.030TakashiSeto,etal.ASCO2019.Abstract9003.OS率(%)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量貝伐珠單抗貝伐珠單抗+培美曲塞貝伐珠單抗+培美曲塞貝伐珠單抗OS率(%)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量貝伐珠單抗貝伐珠單抗+培美曲塞貝伐珠單抗+培美曲塞貝伐珠單抗140101168127貝伐珠單抗±培美曲塞維持治療進(jìn)展小結(jié)E5508/COMPASS研究結(jié)果進(jìn)一步證明貝伐珠單抗+培美曲塞雙藥維持PFS優(yōu)于單藥維持COMPASS研究結(jié)果證明在年齡<70歲及EGFR野生型亞組中，貝伐珠單抗+培美曲塞維持治療OS獲益E5508/COMPASS直到2019年3月21日，根據(jù)RECIST1.1對30例入組患者的療效進(jìn)行評估18例患者實(shí)現(xiàn)了PR(全部經(jīng)過確認(rèn))，11例患者實(shí)現(xiàn)了SD，僅有1例患者發(fā)展為疾病進(jìn)展客觀緩解率為60.0%，疾病控制率為96.7%B.Han,etal.2019WCLC,abstractP1.01-95.最佳緩解情況數(shù)量CR0PR18/30(60.0%)SD11/30(36.7%)PD1/30(3.3%)ORR,

n/N(%)18/30(60.0%)DCR,

n/N(%)29/30(96.7%)安羅替尼+化療組的靶病變反應(yīng)與基線相比，靶病變尺寸的最佳改變(%)安羅替尼聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC患者具有潛在療效B.Han,etal.2019WCLC,abstractP1.01-95.安羅替尼治療晚期NSCLC的不良反應(yīng)種類繁多且不可預(yù)期AE全部數(shù)量總發(fā)生率，%AE等級1級2級3級4級數(shù)量%數(shù)量%數(shù)量%數(shù)量%白細(xì)胞減少癥301002376.67620.0013.3300.00血小板計(jì)數(shù)減少2996.671963.33413.33310.00310.00高三酸甘油脂血癥2066.671240.00516.67310.0000.00咽痛1963.331136.67826.6700.0000.00高血糖1653.331446.6726.6700.0000.00高血壓1550.001033.33516.6700.0000.00高膽固醇血癥1343.331136.6726.6700.0000.00貧血1240.001033.3326.6700.0000.00口腔黏膜炎1136.6713.33826.6726.6700.00高尿酸血癥1033.33930.0000.0013.3300.00血尿826.67826.6700.0000.0000.00疲勞723.33723.3300.0000.0000.00丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高620.00516.6713.3300.0000.00堿性磷酸酶升高516.67516.6700.0000.0000.00心電圖QT間期延長516.67516.6700.0000.0000.00便秘413.33413.3300.0000.0000.00竇性心動過速413.33413.3300.0000.0000.00惡心413.33413.3300.0000.0000.00厭食413.33413.3300.0000.0000.00D-二聚體升高310.00310.0000.0000.0000.00GGT升高310.00310.0000.0000.0000.00乳酸脫氫酶升高310.00310.0013.3300.0000.00血痰310.00310.0000.0000.0000.00B.Han,etal.2019WCLC,abstractP1.01-95.最常見的3級不良反應(yīng)是血小板減少癥(10%)、高三酸甘油脂血癥(10%)和口腔黏膜炎(6.67%)3例患者出現(xiàn)4級血小板減少癥(10%)，且全部為吉西他濱組主要內(nèi)容驅(qū)動基因陰性NSCLC免疫治療研究進(jìn)展免疫單藥治療新進(jìn)展免疫聯(lián)合治療新進(jìn)展免疫治療優(yōu)勢人群探索驅(qū)動基因陰性NSCLC抗血管生成治療研究進(jìn)展E5508研究結(jié)果COMPASS研究結(jié)果中國創(chuàng)新藥研究進(jìn)展抗血管聯(lián)合免疫為驅(qū)動基因陰性NSCLC指明新方向IMpower150：首個證實(shí)ABCP方案在肝轉(zhuǎn)移/EGFR突變亞組人群中有顯著PFS和OS獲益的III期研究IMpower150(NCT02366143)是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、國際性、III期研究，旨在評估atezolizumab+卡鉑+紫杉醇(ACP)或atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(ABCP)vs貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(BCP)用于未接受過化療的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者的療效和安全性意向治療(ITT)人群納入1202例患者；基線時(shí)伴肝轉(zhuǎn)移是一種不良預(yù)后因子，因此，作為分層因素進(jìn)行亞組分析IHC：免疫組化；IV：靜脈注射；PD：疾病進(jìn)展；q3w：每3周1次；R：隨機(jī)；RECIST：實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)a.敏感性EGFR突變或ALK重排的患者必須接受一種或多種獲批的靶向治療后發(fā)生疾病進(jìn)展或不耐受；b.Atezolizumab:1200mgIVq3w；c.卡鉑：AUC6IVq3w；d.紫杉醇200mg/m2IVq3w；e.貝伐珠單抗15mg/kgIVq3w既往未接受化療的Ⅳ期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLCa有可用的腫瘤組織進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測任何PD-L1IHC狀態(tài)分層因素：性別、PD-L1IHC表達(dá)、肝轉(zhuǎn)移N=1202Atezolizumabb+卡鉑c+紫杉醇d(ACP)4或6個周期Atezolizumabb+貝伐珠單抗e+卡鉑c+紫杉醇d(ABCP)4或6個周期貝伐珠單抗e+卡鉑c+紫杉醇d(BCP)4或6個周期AtezolizumabbAtezolizumabb+貝伐珠單抗e貝伐珠單抗維持治療(不允許交叉治療)Atezolizumab治療至疾病進(jìn)展(RECISTv1.1)或喪失臨床獲益和/或貝伐珠單抗治療至疾病進(jìn)展(RECISTv1.1)生存期隨訪R1:1:1MarkA.Socinski,etal.ASCO2019.Abstract9012.BCP聯(lián)合atezolizumab

可顯著改善伴肝轉(zhuǎn)移患者的ORR和DORORRmDOR與BCP方案相比，ABCP方案治療伴肝轉(zhuǎn)移的患者均顯示更高的ORR和更持久的DORORR(%)n=515256差異：19.7(95%CI:–0.75,40.18)差異：14.2(95%CI:33.65,5.35)DOR(月)n=21431HR,0.68(95%CI:0.33,1.40)HR,0.39(95%