護(hù)理藥理學(xué)32第三十二章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反

應(yīng)、應(yīng)用注意事項(xiàng)及禁忌證。

熟悉：糖皮質(zhì)激素的體內(nèi)過程、用法及療程；熟悉

糖皮質(zhì)激素的生理作用。了解：糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)制；了解鹽皮質(zhì)激素及

皮質(zhì)激素抑制藥。第1頁(yè)，共33頁(yè)。概述

腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。

腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。第2頁(yè)，共33頁(yè)。

球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids,MC)

束狀帶：糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)

網(wǎng)狀帶：性激素(sexhormones)腎上腺皮質(zhì)第3頁(yè)，共33頁(yè)。下丘腦垂體腎上腺促皮質(zhì)激素釋放因子促皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素性激素——腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)第4頁(yè)，共33頁(yè)。

正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8~10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL第5頁(yè)，共33頁(yè)?！境Ｓ盟幬铩?.氫化可的松（hydrocortisone）2.可的松(cortisone)3.潑尼松(prednisone)4.潑尼松龍(prednisolone)5.甲潑尼松(methylprednisolone)6.地塞米松(dexamethasone)7.倍他米松(betamethasone)第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥物第6頁(yè)，共33頁(yè)?！倔w內(nèi)過程】

注射、口服均可吸收。

90%與血漿蛋白結(jié)合，其中約80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白(transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合。在肝中分布最多，血漿其次，腦脊液再次GC在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物由尿中排出。第7頁(yè)，共33頁(yè)。注意：

CBG在肝合成，雌激素具促進(jìn)作用肝、腎病時(shí)CBG減少，游離型激素增多肝、腎功能不全時(shí)，皮質(zhì)激素藥物的血漿t1/2可以延長(zhǎng)可的松與潑尼松需在肝轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍方有活性，嚴(yán)重肝病者宜用氫化可的松或潑尼松龍。苯巴比妥、苯妥英鈉和利福平可加快皮質(zhì)激素分解。第8頁(yè)，共33頁(yè)?！舅幚碜饔谩?.對(duì)物質(zhì)代謝的影響糖代謝：增加肝、肌糖原含量，升高血糖。蛋白質(zhì)代謝：加速其分解，抑制其合成。

脂質(zhì)代謝：大劑量長(zhǎng)期使用能使脂肪重新分布在面部、上胸部、頸背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖，表現(xiàn)為“滿月臉，水牛背”。核酸代謝：GC對(duì)各種代謝的影響,主要是通過影響敏感組織中的核酸代謝來實(shí)現(xiàn)的。水和電解質(zhì)代謝：較弱的保鈉排鉀作用。第9頁(yè)，共33頁(yè)。

2.允許作用

GC對(duì)有些組織細(xì)胞雖無(wú)直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用(permissiveaction)。例如：GC可增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用等。第10頁(yè)，共33頁(yè)。3.抗炎作用

強(qiáng)大、非特異性，抑制多種因素引起的炎癥反應(yīng)。急性期，減輕炎癥的充血、滲出、水腫反應(yīng)，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。

炎癥后期，抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能。第11頁(yè)，共33頁(yè)。4.免疫抑制與抗過敏作用

免疫抑制作用：干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，減少淋巴細(xì)胞數(shù)量；阻斷致敏T淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集等。

抗過敏作用：能減少上述過敏介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制因過敏介質(zhì)所致的炎癥反應(yīng)，減輕過敏性癥狀。第12頁(yè)，共33頁(yè)。5.抗休克作用擴(kuò)張痙攣收縮的血管、興奮心臟、加強(qiáng)心臟收縮力；穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(MDF)的釋放，MDF有抑制心肌收縮力、收縮內(nèi)臟、血管等作用。抑制某些炎性因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)及組織損傷，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常；提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。第13頁(yè)，共33頁(yè)。6.其他作用（1）退熱作用；（2）血液與造血系統(tǒng)：

刺激骨髓造血機(jī)能，使RBC↑、HB↑；

大劑量可增加血小板、纖維蛋白原濃度；血中中性粒細(xì)胞↑，但其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能下降；使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞明顯減少。第14頁(yè)，共33頁(yè)。（3）骨骼：抑制成骨細(xì)胞，骨膠原合成↓，膠原和骨基質(zhì)分解↑，促進(jìn)鈣由尿液排泄及抑制蛋白

合成，長(zhǎng)期大量用→骨質(zhì)疏松、壓縮性骨折等。（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：↑中樞興奮性，小劑量可引起

欣快、激動(dòng)、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常；

降低大腦的電興奮閾，促使癲癇發(fā)作。（5）消化系統(tǒng)：↑胃酸、胃蛋白酶，促消化。胃黏

液分泌↓、上皮細(xì)胞的更新率↓→胃黏膜保護(hù)

及修復(fù)能力↓。長(zhǎng)期超生理量→誘發(fā)或加重潰

瘍。第15頁(yè)，共33頁(yè)?！究寡鬃饔脵C(jī)制】

基本機(jī)制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoidsreceptors，GR）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。第16頁(yè)，共33頁(yè)。糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoidsreceptors，GR）有GRα、GRβ兩種亞型；GRα活化后產(chǎn)生經(jīng)典的激素效應(yīng)，GRβ為GRα拮抗體起作用；中央兩個(gè)鋅指，為DNA結(jié)合區(qū)N端的功能區(qū)與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)。第17頁(yè)，共33頁(yè)。COOHH2NZn2＋調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉(zhuǎn)錄DNA結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關(guān)。激素結(jié)合區(qū)，與進(jìn)入核內(nèi)，形成二聚體有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體示意圖第18頁(yè)，共33頁(yè)。GC與GRα結(jié)合后以復(fù)合體形式進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與特異性靶基因的啟動(dòng)子(promoter)序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoidresponseelement,GRE)或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(negativeglucocorticoidresponseelement,nGRE)相結(jié)合，通過影響基因表達(dá)，對(duì)炎癥細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。第19頁(yè)，共33頁(yè)。核膜細(xì)胞膜mRNAmRNA－GRE＋GRE細(xì)胞因子合成減少

炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp90第20頁(yè)，共33頁(yè)。糖皮質(zhì)激素類藥物—抗炎機(jī)制1.對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響：抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：抑制磷酸酶A2、抑制誘生型NO合成酶及cox-2的表達(dá)等，使致炎物質(zhì)、介質(zhì)等生成減少，如PGs、白三烯（LT3）、組胺、緩激肽、5-HT；2.對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡的影響：誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的凋亡。3.對(duì)細(xì)胞因子及黏附分子的影響：抑制細(xì)胞因子、粘附分子及趨化因子的表達(dá)；第21頁(yè)，共33頁(yè)。1.誘導(dǎo)淋巴組織中的淋巴細(xì)胞核DNA降解；2.影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝；3.誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡；4.抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性。

糖皮質(zhì)激素類藥物—抗免疫機(jī)制第22頁(yè)，共33頁(yè)。1.特點(diǎn)為起效迅速，對(duì)轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成抑制劑不敏感；2.可能作用于細(xì)胞膜類固醇受體；3.產(chǎn)生非基因的生化效應(yīng)；4.可能影響了細(xì)胞漿受體的受體外成分介導(dǎo)的信號(hào)通路。

糖皮質(zhì)激素類藥物—非基因作用第23頁(yè)，共33頁(yè)。【臨床應(yīng)用】

1.替代療法急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全者；腦垂體前葉功能減退；腎上腺次全切除術(shù)后；第24頁(yè)，共33頁(yè)。2.嚴(yán)重感染或炎癥嚴(yán)重急性感染：如中毒性菌痢、中毒性肺炎、猩紅熱、敗血癥、暴發(fā)性流行性腦脊髓膜炎等。防止某些炎癥的后遺癥：如風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎以及燒傷后疤痕攣縮等。在眼科中的應(yīng)用：局部用藥。用于眼瞼及結(jié)膜急性過敏反應(yīng)、急性表層鞏膜炎和鞏膜炎、前葡萄膜炎、中間部葡萄膜炎、白內(nèi)障摘除等內(nèi)眼手術(shù)后、穿透性角膜移植、視神經(jīng)炎和外傷性視神經(jīng)病變等。角膜潰瘍者禁用。第25頁(yè)，共33頁(yè)。3.過敏性疾病

血清病、花粉癥、藥物過敏、接觸性皮炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、鼻炎等。4.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎本類為首選藥嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征等。第26頁(yè)，共33頁(yè)。5.器官移植排斥反應(yīng)6.抗休克治療：各種休克7.血液病

兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病

再生障礙性貧血

粒細(xì)胞減少癥

血小板減少癥

過敏性紫癜等第27頁(yè)，共33頁(yè)。8.局部應(yīng)用軟膏、霜?jiǎng)┗蛳磩?。濕疹、肛門瘙癢、接觸性皮炎、牛皮癬等有療效。9.其他避免早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征，在分娩前給親使用地塞米松，以誘導(dǎo)早產(chǎn)兒肺表面活化蛋白的形成，僅短期應(yīng)用。第28頁(yè)，共33頁(yè)?！静涣挤磻?yīng)】

1.長(zhǎng)期大劑量用引起的不良反應(yīng)。消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝；誘發(fā)或加重感染；白內(nèi)障和青光眼；第29頁(yè)，共33頁(yè)。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥；心血管系統(tǒng)：高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延遲、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。對(duì)妊娠的影響：增加胎盤功能不全、新生兒體重減少或死胎的發(fā)生率；偶引起胎兒畸形誘發(fā)或加重糖尿病。其他：誘發(fā)精神異?；虬d癇發(fā)作；股骨頭壞死。第30頁(yè)，共33頁(yè)。

2.停藥反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全；反跳現(xiàn)象。第31頁(yè)，共33頁(yè)。3.糖皮質(zhì)激素抵抗：指大劑量GC治療對(duì)患者療效很差或無(wú)效。對(duì)GC抵抗的患者不能加大劑量和延長(zhǎng)療程，否則后果嚴(yán)重。目前臨床上尚無(wú)解決GC抵抗的有效措施。機(jī)制可能與GR異常、GC進(jìn)入細(xì)胞的途徑異常、轉(zhuǎn)錄因子對(duì)GR的抑制作用、熱休克蛋白90(HSP90)對(duì)GR的抑制作用、細(xì)胞因子的異常有關(guān)。第32頁(yè)，共3