抗菌藥物管理與應(yīng)用培訓(xùn)

抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展1929AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素1940Florey&.Chain分離提純青霉素G成功，使其成為全身應(yīng)用的抗生素應(yīng)用于臨床1940-50從土壤中分離到多種抗生素產(chǎn)生菌，研制成功有臨床應(yīng)用價(jià)值的抗生素包括鏈霉素、氯霉素、多粘菌素、金霉素、土霉素、紅霉素、卡那霉素、利福霉素1953Neuton&Abraham發(fā)現(xiàn)頭孢菌素C，對青霉素酶穩(wěn)定1958FDA批準(zhǔn)使用萬古霉素第一頁，共38頁。60年代半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽70年代頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素中推出酰脲類青霉素80年代頭孢菌素發(fā)展到第三代，新型β-內(nèi)酰胺類出現(xiàn)，喹諾酮類抗菌藥崛起1985年泰能在日本上市80年代后期至90年代中后期對細(xì)菌耐藥機(jī)制研究不斷深入，針對耐藥機(jī)制開發(fā)新品種，主攻方向中仍為β-內(nèi)酰胺類與氟喹諾酮類二大類。頭孢菌素發(fā)展到第四代，90年代上市與正在研究的新的β-內(nèi)酰胺類抗生素主要集中在頭孢烯類，碳青霉烯類，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，口服高效頭孢菌素等。氟喹諾酮類新品種的開發(fā)，側(cè)重在擴(kuò)大抗菌譜，改變藥代動力學(xué)特點(diǎn)與降低不良反應(yīng)第二頁，共38頁?？咕幬锓诸?內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類?內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類氟喹諾酮類磺胺類林可霉素

大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素類肽類噁唑烷酮類利福霉素類

?內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類?內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類喹諾酮類磺胺類抗菌藥物林可霉素

大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素類糖肽類噁唑烷酮類利福霉素類

青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類?內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類?內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類?內(nèi)酰胺酶抑制劑單環(huán)類頭霉素類第三頁，共38頁。細(xì)菌耐藥性和抗菌藥物的使用密切相關(guān)呈平行關(guān)系如：大腸埃希菌的耐藥性與呋喃妥因、頭孢菌素、阿莫西林、氟喹諾酮類和氨芐西林的使用量密切相關(guān)；如：結(jié)核分枝桿菌的耐藥性和抗結(jié)核藥物的使用量密切相關(guān)；抗菌藥物的使用殺死了敏感菌，使不敏感細(xì)菌得到生長空間，篩選出了耐藥菌第四頁，共38頁。細(xì)菌耐藥的機(jī)制細(xì)菌耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶抗菌藥物滲透障礙抗菌藥物作用靶位改變抗菌藥物泵出系統(tǒng)抗菌藥物泵出系統(tǒng)細(xì)菌生物被膜形成第五頁，共38頁。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)后使酶失活。抑制劑在作用于酶的過程中本身遭到破壞，因此此類酶抑制劑被稱為“自殺性酶抑制劑”。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開始研制。目前已用于臨床的有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦3種。

第六頁，共38頁?？咕幬锕芾砦募胺ㄒ?guī)關(guān)于施行《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的通知(2004.8.19)衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知【48號文件】（2008.3.24印發(fā)）衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知【38號文件】（2009.5.1執(zhí)行）2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動方案（2011.4.19發(fā)布）2012年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動方案（2012.5.1執(zhí)行）2013年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動方案抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法【衛(wèi)生部84號令】2012.8.1執(zhí)行《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）第七頁，共38頁。8抗菌藥物指標(biāo)控制二級醫(yī)院抗菌藥物品種不超過35個門診抗菌藥物使用率不超過20%急診抗菌藥物使用率不超過40%住院患者抗菌藥物使用率不超過60%住院抗菌藥物使用強(qiáng)度要求40DDDs以下I類切口預(yù)防使用抗菌藥物比例不超過30%第八頁，共38頁。三年的專項(xiàng)整治我們做了什么？成立抗菌藥物臨床使用管理小組（院、科）分解抗菌藥物監(jiān)控指標(biāo)（DDD，使用率）簽訂抗菌藥物院對科責(zé)任目標(biāo)篩選抗菌藥物品種（35）抗菌藥物分級管理培訓(xùn)，授予處方權(quán)，處方權(quán)分級管理第九頁，共38頁?？咕幬锓旨壒芾恚悍旨壴瓌t抗菌藥物分級管理目錄由衛(wèi)生部制定。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以調(diào)高抗菌藥物的管理級別，但不得降低其管理級別。經(jīng)臨床長期應(yīng)用證明安全、有效，對細(xì)菌耐藥性影響較小，價(jià)格相對較低的抗菌藥物。非限制使用與非限制使用級抗菌藥物相比較，該類藥物在療效、安全性、對細(xì)菌耐藥性影響、藥品價(jià)格等某方面存在局限性，不宜作為非限制級藥物使用。

限制使用1.具有明顯或嚴(yán)重不良反應(yīng)

2.需要加以保護(hù)以免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重后果的抗菌藥物3.新上市不足五年的抗菌藥物，其療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物的；4.藥品價(jià)格昂貴的抗菌藥物

特殊使用第十頁，共38頁。抗菌藥物分級管理：處方權(quán)獲得設(shè)置：一級權(quán)限（醫(yī)師）、二級權(quán)限（主治）、三級權(quán)限（高級）第十一頁，共38頁?？咕幬飳ｍ?xiàng)整治成果第十二頁，共38頁。抗菌藥物專項(xiàng)整治成果第十三頁，共38頁?？咕幬飳ｍ?xiàng)整治成果第十四頁，共38頁?？咕幬飳ｍ?xiàng)整治成果第十五頁，共38頁?？咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）第一部分抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則

第二部分抗菌藥物臨床應(yīng)用管理

第三部分各類抗菌藥物簡介

第四部分各類主要感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療原則第十六頁，共38頁。第二部分抗菌藥物臨床應(yīng)用管理1一、醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立抗菌藥物臨床應(yīng)用管理體系設(shè)立抗菌藥物管理工作組建設(shè)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊(duì)制定抗菌藥物供應(yīng)目錄和處方集制訂感染性疾病診治指南抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測信息化管理第十七頁，共38頁。第二部分抗菌藥物臨床應(yīng)用管理2二、抗菌藥物臨床應(yīng)用實(shí)行分級管理抗菌藥物分級、處方權(quán)限分級三、病原微生物檢測病原微生物檢測、細(xì)菌耐藥監(jiān)測四、注重綜合措施，預(yù)防醫(yī)院獲得性感染糾正過度依賴抗菌藥物預(yù)防感染的觀念和醫(yī)療行為

五、培訓(xùn)、評估和督查點(diǎn)評、反饋、干預(yù)第十八頁，共38頁。抗菌藥物點(diǎn)評依據(jù)：《抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則》《抗微生物治療指南》抗菌藥物臨床應(yīng)用是否正確、合理，基于以下兩方面：(1)有無抗菌藥物應(yīng)用指征；(2)選用的品種及給藥方案是否正確、合理。第十九頁，共38頁。指征：診斷為細(xì)菌性感染者根據(jù)患者的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查或X線、超聲等影像學(xué)結(jié)果，診斷為細(xì)菌性感染者方有指征應(yīng)用抗菌藥物；由真菌、結(jié)核和非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染亦有指征應(yīng)用抗菌藥物。缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染的證據(jù)，診斷不能成立者，以及病毒性感染者，均無應(yīng)用抗菌藥物指征。第二十頁，共38頁?？咕幬镱A(yù)防性應(yīng)用的基本原則1．用于尚無細(xì)菌感染征象但暴露于致病菌感染的高危人群。2．預(yù)防用藥適應(yīng)證和抗菌藥物選擇應(yīng)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。3．應(yīng)針對一種或二種最可能細(xì)菌的感染進(jìn)行預(yù)防用藥，不宜盲目地選用廣譜抗菌藥或多藥聯(lián)合預(yù)防多種細(xì)菌多部位感染。4．應(yīng)限于針對某一段特定時(shí)間內(nèi)可能發(fā)生的感染，而非任何時(shí)間可能發(fā)生的感染。5．應(yīng)積極糾正導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加的原發(fā)疾病或基礎(chǔ)狀況。可以治愈或糾正者，預(yù)防用藥價(jià)值較大；原發(fā)疾病不能治愈或糾正者，藥物預(yù)防效果有限，應(yīng)權(quán)衡利弊決定是否預(yù)防用藥。6．以下情況原則上不應(yīng)預(yù)防使用抗菌藥物：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾?。换杳?、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等患者；留置導(dǎo)尿管、留置深靜脈導(dǎo)管以及建立人工氣道（包括氣管插管或氣管切口）患者。第二十一頁，共38頁。圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用（一）預(yù)防用藥目的主要是預(yù)防手術(shù)部位感染，包括淺表切口感染、深部切口感染和手術(shù)所涉及的器官/腔隙感染，但不包括與手術(shù)無直接關(guān)系的、術(shù)后可能發(fā)生的其他部位感染。（二）預(yù)防用藥原則應(yīng)根據(jù)手術(shù)切口類別、手術(shù)創(chuàng)傷程度、手術(shù)部位細(xì)菌污染機(jī)會和程度、可能的污染細(xì)菌種類、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、感染發(fā)生機(jī)會和后果嚴(yán)重程度、抗菌藥物預(yù)防效果的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、對細(xì)菌耐藥性的影響和經(jīng)濟(jì)學(xué)評估等因素，綜合考慮決定是否預(yù)防用抗菌藥物。第二十二頁，共38頁。圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物品種選擇《圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物規(guī)定》

給藥方案靜脈輸注應(yīng)在皮膚、黏膜切開前0.5～1小時(shí)內(nèi)或麻醉開始時(shí)給藥，在輸注完畢后開始手術(shù)，保證手術(shù)部位暴露時(shí)局部組織中抗菌藥物已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過程中沾染細(xì)菌的藥物濃度。預(yù)防用藥維持時(shí)間：抗菌藥物的有效覆蓋時(shí)間應(yīng)包括整個手術(shù)過程。手術(shù)時(shí)間超過3小時(shí)或超過所用藥物半衰期的2倍以上，或成人出血量超過1500ml，術(shù)中應(yīng)追加一次。清潔手術(shù)的預(yù)防用藥時(shí)間不超過24小時(shí)，清潔-污染手術(shù)和污染手術(shù)的預(yù)防用藥時(shí)間亦為24小時(shí)，污染手術(shù)必要時(shí)延長至48小時(shí)。第二十三頁，共38頁。經(jīng)驗(yàn)性治療的表述《實(shí)用抗菌藥物學(xué)》抗菌藥物依據(jù)其體外抗菌活性、藥動學(xué)參數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生率、臨床應(yīng)用效果、細(xì)菌耐藥性以及藥物供應(yīng)、價(jià)格等方面，而被評定為不同微生物感染和感染性疾病的首選藥物和可選藥物，此即所謂“經(jīng)驗(yàn)性治療”。抗菌藥物的治療性應(yīng)用必須有明確的適應(yīng)證，最好能有病原微生物的證實(shí)。如無實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，或病情危急必須立即處理時(shí)，可推測最可能的病原而進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。第二十四頁，共38頁。經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的參考依據(jù)不是個人經(jīng)驗(yàn)或用藥習(xí)慣基本參考依據(jù)病原菌的分布頻率某類病原菌感染的危險(xiǎn)因素當(dāng)?shù)厮幟糍Y料指南推薦第二十五頁，共38頁。常用抗微生物治療指南工欲善其事必先利其器第二十六頁，共38頁。如何實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性治療兩個評估1、評估病原體及耐藥性（流行病學(xué)與相關(guān)危險(xiǎn)因素）2、病情的嚴(yán)重程度兩個參考1、指南推薦2、所在醫(yī)院、地方的資料第二十七頁，共38頁。第二十八頁，共38頁。CAP:特定細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素評估*耐藥肺炎鏈球菌年齡>65歲；近3月內(nèi)接受β內(nèi)酰胺類抗生素治療；酗酒；多種臨床合并癥；免疫抑制性疾?。ê褂锰瞧べ|(zhì)激素治療）；接觸日托中心的兒童腸道G-桿菌居住在養(yǎng)老院;心、肺基礎(chǔ)病;多種臨床合并癥;近期應(yīng)用過抗生素治療；酒精中毒銅綠假單胞菌結(jié)構(gòu)性肺疾病(如:支氣管擴(kuò)張、肺囊腫、彌漫性泛細(xì)支氣管炎等);應(yīng)用搪皮質(zhì)激素(潑尼松>10mg/d);過去1個月中廣譜抗生素應(yīng)用>7d;營養(yǎng)不良;外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1x109/L;其他免疫抑制*中華結(jié)核和呼吸雜志，2006年10月第29卷第10期chinJTubercRespirDis,October2006,Vol29,No.10第二十九頁，共38頁。給藥途徑抗菌藥物的局部應(yīng)用宜盡量避免,抗菌藥物的局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況：①全身給藥后在感染部位難以達(dá)到有效治療濃度時(shí)加用局部給藥作為輔助治療（如治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)某些藥物可同時(shí)鞘內(nèi)給藥，包裹性厚壁膿腫膿腔內(nèi)注入抗菌藥物等）；②眼科及耳部感染的局部用藥等；③某些皮膚表層及口腔、陰道等黏膜表面的感染可采用抗菌藥物局部應(yīng)用或外用，但應(yīng)避免將主要供全身應(yīng)用的品種作局部用藥。第三十頁，共38頁。給藥次數(shù)為保證藥物在體內(nèi)能發(fā)揮最大藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥動學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等時(shí)間依賴性抗菌藥，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類等濃度依賴性抗菌藥可一日給藥一次(重癥感染者例外)。第三十一頁，共38頁。藥物多晶型普遍存在第三十二頁，共38頁。奧氮平的中間體有6種不同的晶型第三十三頁，共38頁。第三十四頁，共38頁。臨床治療反應(yīng)的評價(jià)指標(biāo)問題發(fā)熱是重要指標(biāo)，但不要看成唯一指標(biāo)肺炎的評價(jià)還包括：意識水平、痰的性狀、氧合狀況、氣道阻力、肺順應(yīng)性等，影像學(xué)改善常常較遲，不能作為主要參考指標(biāo)