清潔驗(yàn)證方案

片劑生產(chǎn)線清潔驗(yàn)證方案（2010年）編號：SVP-QJ-001-01制定人：制定日期：年月日審核人：審核日期：年月日批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：年月日人員會簽表一、概述固體口服制劑在生產(chǎn)過程中，由于存在粉塵和大量固體殘留物，在每批生產(chǎn)結(jié)束時(shí)如果設(shè)備清洗不徹底，容易對下個(gè)批號的產(chǎn)品產(chǎn)生污染。因此，每批生產(chǎn)結(jié)束后必須按照相應(yīng)的清潔規(guī)程對所用生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔。為評價(jià)設(shè)備清潔規(guī)程的效果，必須進(jìn)行清潔驗(yàn)證?？诜腆w制劑車間片劑生產(chǎn)線的主要設(shè)備有HLSG－200高效濕法制粒機(jī)、YK160-C搖擺式顆粒機(jī)、CT-C-Ⅱ熱風(fēng)循環(huán)烘箱、HD-800三維運(yùn)動混合機(jī)、BG-150高效包衣機(jī)、STP-ZB35B壓片機(jī)。片劑生產(chǎn)線上生產(chǎn)的品種有，本方案中選用檢測微生物限度和化學(xué)分析檢測化學(xué)殘留來檢查設(shè)備清潔后殘留的污染物，進(jìn)行生產(chǎn)后的清潔效果驗(yàn)證。二、驗(yàn)證目的設(shè)備清潔驗(yàn)證采用化學(xué)分析和微生物檢測方法，來檢查該設(shè)備經(jīng)清洗后所殘留的污染物量是否符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)。本驗(yàn)證方案選擇最不利清潔條件，對口服固體制劑片劑生產(chǎn)線主要設(shè)備的清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。采用棉簽擦拭法取樣，對設(shè)備清潔后的殘留進(jìn)行化學(xué)檢驗(yàn)和微生物檢驗(yàn)，并將所得結(jié)果與可接受限量進(jìn)行比較。若檢測結(jié)果均低于其相應(yīng)規(guī)定限量，則可證實(shí)設(shè)備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。從而消除換品種或設(shè)備清洗不徹底而造成殘留物對下一個(gè)生產(chǎn)藥品污染的發(fā)生，有效地保證藥品質(zhì)量，防止交叉污染。因此，清潔驗(yàn)證不僅為設(shè)備清潔規(guī)程提供技術(shù)依據(jù)，同時(shí)也是設(shè)備清潔規(guī)程有效性評價(jià)的控制標(biāo)準(zhǔn)。這也是此次清潔驗(yàn)證的主要目的。三、驗(yàn)證人員與職責(zé)：四、驗(yàn)證的安排進(jìn)行設(shè)備清潔驗(yàn)證前，所有與驗(yàn)證有關(guān)的設(shè)備、儀器等均已經(jīng)過驗(yàn)證，儀表、計(jì)量器具等已校驗(yàn)合格，檢驗(yàn)方法經(jīng)驗(yàn)證證明符合清潔驗(yàn)證對準(zhǔn)確度、精密度、選擇性的要求，設(shè)備、儀器等已建立相應(yīng)的操作規(guī)程、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程，對驗(yàn)證試驗(yàn)的樣品已建立相應(yīng)的檢驗(yàn)操作規(guī)程。對實(shí)驗(yàn)的取樣方法（取樣回收率實(shí)驗(yàn)）和設(shè)備的最低檢測限度均已進(jìn)行驗(yàn)證和考察。本驗(yàn)證方案以拉米夫定為主要檢測對象，在設(shè)備生產(chǎn)100mg拉米夫定片產(chǎn)品結(jié)束后，進(jìn)行清潔驗(yàn)證。驗(yàn)證次數(shù)為連續(xù)生產(chǎn)3批，每批清潔后，均按本驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。三批驗(yàn)證產(chǎn)品的批號為：091101、091102、091103。具體生產(chǎn)時(shí)間為2009年11月13日091101批產(chǎn)品進(jìn)行投料生產(chǎn)，2009年11月16日091102批產(chǎn)品進(jìn)行投料生產(chǎn)，2009年11月21日091103批產(chǎn)品進(jìn)行投料生產(chǎn)。全部生產(chǎn)過程預(yù)計(jì)在2009年11月28日完成。具體驗(yàn)證工作時(shí)間如下：時(shí)間工作內(nèi)容2009年11月5日至11月12日驗(yàn)證方案的制定、會審、批準(zhǔn)2009年11月13日至11月27日驗(yàn)證的具體實(shí)施，三批產(chǎn)品的生產(chǎn)和樣品的檢驗(yàn)。2009年11月27日至10月28日驗(yàn)證數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析、完成驗(yàn)證報(bào)告五、驗(yàn)證的方法1.設(shè)備的清潔按照設(shè)備相應(yīng)的清潔規(guī)程對設(shè)備進(jìn)行清潔。2.驗(yàn)證的關(guān)鍵部位清潔驗(yàn)證中應(yīng)對設(shè)備關(guān)鍵部位的微生物限度和化學(xué)殘留進(jìn)行檢查。關(guān)鍵部位即設(shè)備上與物料接觸最多，且最不容易清潔的部位，多選擇設(shè)備或容器的邊角。關(guān)鍵部位的選取應(yīng)具有代表性。生產(chǎn)片劑所用設(shè)備的關(guān)鍵部位如下表：設(shè)備名稱關(guān)鍵部位HLSG-200高效濕法制粒機(jī)攪拌槳、切割刀、槽內(nèi)壁、出料口YK-160C搖擺式顆粒機(jī)料斗內(nèi)壁和搖擺滾軸CT-C-Ⅱ熱風(fēng)循環(huán)烘箱烘盤HD-800三維運(yùn)動混合機(jī)料筒內(nèi)壁和進(jìn)、出料口STP-ZB35B壓片機(jī)料斗、刮粉器、上沖、中模及下沖表面BG-150高效包衣機(jī)包衣滾筒內(nèi)壁和噴槍3.驗(yàn)證項(xiàng)目3.1外觀檢查3.2微生物限度檢查3.3樣品化學(xué)殘留量檢查4.取樣方法4.1微生物限度檢查取樣方法（棉簽擦拭法）4.1.1取樣部位取樣部位為與物料接觸最多及最不容易清潔的關(guān)鍵部位，每個(gè)部位取4個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)取25cm2，每個(gè)部位取樣面積為100cm24.1.2取樣方法用無菌的鑷子分別取4個(gè)潤有無菌生理鹽水的無菌棉簽，擦拭設(shè)備每個(gè)取樣部位的4個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)取25cm2。4.1.3樣品處理將取樣后的4個(gè)棉簽放入無菌的100ml具塞三角燒瓶中，加20ml無菌生理鹽水，用超聲波洗滌2分鐘，制得供試品溶液。4.2樣品化學(xué)殘留量檢查取樣方法（棉簽擦拭法）化學(xué)殘留取樣在微生物取樣之后進(jìn)行，應(yīng)與微生物檢驗(yàn)取樣在相同關(guān)鍵部位不同取樣點(diǎn)取樣。4.2.1取樣部位取樣部位為與物料接觸最多及最不容易清潔的關(guān)鍵部位，每個(gè)部位取4個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)取25cm2。4.2.2取樣方法用無菌的鑷子分別取潤有純化水的無菌棉簽擦拭本設(shè)備每個(gè)取樣部位的4個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)取25cm2。4.2.3樣品處理用流動相將4個(gè)棉簽上的樣品溶出后混勻并定容至50ml搖勻作為供試品溶液。5.檢驗(yàn)方法：5.1微生物限度檢查：按《微生物限度檢查操作規(guī)程》檢查，每個(gè)關(guān)鍵部位的供試品溶液共接種5個(gè)培養(yǎng)皿，每皿0.2ml。平均每個(gè)棉簽菌落數(shù)=（菌落數(shù)總和×總體積）/4。5.2化學(xué)殘留檢測方法：照高效液相色譜法（中國藥典2005年版二部附錄VD）測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.025mol/L的乙酸胺溶液（取乙酸胺1.9g，加水溶解并稀釋至1000ml，用冰醋酸調(diào)pH至3.8）（5:95）為流動相；柱溫為35℃，檢測波長為277nm；理論板數(shù)按拉米夫定峰計(jì)算應(yīng)不低于2000，拉米夫定峰與相鄰峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定。測定法將供試品溶液搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取拉米夫定對照品適量，精密稱定，定量稀釋成每1ml中含拉米夫定25μg的溶液搖勻，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。6.判斷標(biāo)準(zhǔn)6.1外觀檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)：目測檢查無可見的污染物或油跡、粉痕等污染痕。6.2.棉簽擦拭法判斷標(biāo)準(zhǔn)：6.2.1微生物數(shù)≤100個(gè)/（每個(gè)棉簽）25cm26.2.2樣品化學(xué)殘留量拉米夫定殘留量濃度≤19.1ug/25cm2六、樣品化學(xué)殘留量的計(jì)算1工藝設(shè)備中直接接觸藥品的部位總表面積(cm2)設(shè)備名稱高效濕法制粒機(jī)搖擺式顆粒機(jī)熱風(fēng)循環(huán)烘箱多向運(yùn)動混合機(jī)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)高效包衣機(jī)表面積2220058755746005240086001185402直接接觸藥品的部位總表面積為各設(shè)備直接接觸藥品的部位表面積之和，為782215cm2。3.采用上一產(chǎn)品對下一產(chǎn)品污染不超過百萬分之十為考核指標(biāo)，該產(chǎn)品生產(chǎn)批量為30萬片（99kg），按下式計(jì)算每個(gè)棉簽（擦拭面積為25cm2）中化學(xué)殘留允許的殘留量：10×10-6×批量（μg）×25cm2理論每個(gè)棉簽拉米夫定殘留量≤--------------------------------------------------直接接觸藥品的部位總表面積（cm2）10×10-6×99ug×109×25cm2=--------------------------------------------------------------=31.6ug/25cm2782215cm24.根據(jù)取樣回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果，清潔驗(yàn)證過程中，取樣檢測后每個(gè)棉簽允許拉米夫定殘留量應(yīng)為理論每個(gè)棉簽拉米夫定殘留量×取樣回收率。取樣回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果為60.6%。實(shí)際檢測每個(gè)棉簽拉米夫定殘留量≤31.6ug/25cm2×60.6%=19.1ug/25cm2七、驗(yàn)證的實(shí)施1.HLSG-200型高效濕法制粒機(jī)1.1.設(shè)備簡介及驗(yàn)證的關(guān)鍵部位高效濕法制粒機(jī)主要用于將固體粉料或膏狀體，加入適量粘合劑混合攪拌制成軟材。本設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位為攪拌槳、切割刀、槽內(nèi)壁、及出料口。1.2.驗(yàn)證的方法產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按照《HLSG-200高效濕法制粒機(jī)清潔規(guī)程》對本設(shè)備進(jìn)行清潔。清潔的大致方法是：先用飲水用清洗，然后用純化水擦拭至潔凈，最后蘸取75％乙醇擦拭消毒。本設(shè)備取樣采用棉簽擦拭法。1.3驗(yàn)證項(xiàng)目1.3.11.3.21.3.3化學(xué)殘留1.4判斷標(biāo)準(zhǔn)1.4.11.4.2棉簽取樣法：微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽；1.4.3化學(xué)殘留量棉簽取樣法：拉米夫定最大允許殘留量≤19.1ug/25cm2；1.5檢測結(jié)果（檢驗(yàn)原始記錄見附件）批號驗(yàn)證項(xiàng)目外觀無可見的污染物或油跡、粉痕等污染痕微生物限度微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽攪拌槳個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽切割刀個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽槽內(nèi)壁個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽出料口個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽化學(xué)殘留殘留量≤19.1ug/25cm2攪拌槳切割刀槽內(nèi)壁出料口取樣人：取樣時(shí)間：檢驗(yàn)人：檢驗(yàn)周期：1.6驗(yàn)證結(jié)果總結(jié)意見：總結(jié)人：總結(jié)時(shí)間：2.YK-160搖擺式顆粒機(jī)2.1.設(shè)備簡介及驗(yàn)證的關(guān)鍵部位搖擺式顆粒機(jī)主要用于將軟材或干顆粒通過搖擺滾軸擠壓制成顆粒。本設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位為料斗內(nèi)壁和搖擺滾軸。2.2.驗(yàn)證的方法產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按照《YK-160搖擺式顆粒機(jī)清潔規(guī)程》對本設(shè)備進(jìn)行清潔。清潔的大致方法是：先用飲水用清洗，然后用純化水擦拭至潔凈，最后蘸取75％乙醇擦拭消毒。本設(shè)備取樣采用棉簽擦拭法。2.3驗(yàn)證項(xiàng)目2.32.32.3.3化學(xué)殘留2.4判斷標(biāo)準(zhǔn)2.42.4棉簽取樣法：微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽；2.4.3殘留棉簽取樣法：拉米夫定最大允許殘留量≤19.1ug/25cm2；2.5檢測結(jié)果（檢驗(yàn)原始記錄見附件）批號驗(yàn)證項(xiàng)目外觀無可見的污染物或油跡、粉痕等污染痕微生物限度微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽料斗內(nèi)壁個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽搖擺滾軸個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽化學(xué)殘留殘留量≤19.1ug/25cm2料斗內(nèi)壁搖擺滾軸取樣人：取樣時(shí)間：檢驗(yàn)人：檢驗(yàn)周期：2.6驗(yàn)證結(jié)果總結(jié)意見：總結(jié)人：總結(jié)時(shí)間：3.熱風(fēng)循環(huán)烘箱3.1設(shè)備簡介及驗(yàn)證的關(guān)鍵部位熱風(fēng)循環(huán)烘箱主要用于將物料均勻平鋪在烘盤內(nèi)進(jìn)行干燥。本設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位為烘盤；分別選取上、中、下三個(gè)烘盤為取樣部位。3.2驗(yàn)證的方法產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按照《熱風(fēng)循環(huán)烘箱清潔規(guī)程》對本設(shè)備進(jìn)行清潔。清潔的大致方法是：烘盤先用飲水用清洗，然后用純化水擦拭至潔凈，最后蘸取75％乙醇擦拭消毒。本設(shè)備取樣采用棉簽擦拭法。3.3驗(yàn)證項(xiàng)目3.3.3.3.3化學(xué)3.4判斷標(biāo)準(zhǔn)3.3.棉簽取樣法：微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽；3.4.3化學(xué)棉簽取樣法：拉米夫定最大允許殘留量≤19.1ug/25cm2；3.5檢測結(jié)果（檢驗(yàn)原始記錄見附件）批號驗(yàn)證項(xiàng)目外觀無可見的污染物或油跡、粉痕等污染痕微生物限度微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽上烘盤個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽中烘盤個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽下烘盤化學(xué)殘留殘留量≤19.1ug/25cm2上烘盤中烘盤下烘盤取樣人：取樣時(shí)間：檢驗(yàn)人：檢驗(yàn)周期：3.6驗(yàn)證結(jié)果總結(jié)意見：總結(jié)人：總結(jié)時(shí)間：4.HD-800三維運(yùn)動混合機(jī)4.1.設(shè)備簡介及驗(yàn)證的關(guān)鍵部位多向運(yùn)動混合機(jī)主要用于固體粉料的混合。本設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位為料筒內(nèi)壁和進(jìn)、出料口。4.2.驗(yàn)證的方法產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按照《HD-800三維運(yùn)動混合機(jī)清潔規(guī)程》對本設(shè)備進(jìn)行清潔。清潔的大致方法是：先用飲水用沖洗，然后用純化水沖洗至潔凈，最后蘸取75％乙醇消毒。本設(shè)備取樣采用棉簽擦拭法。4.3驗(yàn)證項(xiàng)目4.3.14.3.24.3.3化學(xué)殘留量4.4判斷標(biāo)準(zhǔn)4.4.14.4.2棉簽取樣法：微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽；4.4.3殘留量棉簽取樣法：拉米夫定最大允許殘留量≤19.1ug/25cm2；4.5檢測結(jié)果（檢驗(yàn)原始記錄見附件）批號驗(yàn)證項(xiàng)目外觀無可見的污染物或油跡、粉痕等污染痕微生物限度微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽料筒內(nèi)壁個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽進(jìn)、出料口個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽化學(xué)殘留殘留量≤19.1ug/25cm2料筒內(nèi)壁進(jìn)、出料口取樣人：取樣時(shí)間：檢驗(yàn)人：檢驗(yàn)周期：4.6驗(yàn)證結(jié)果總結(jié)意見：總結(jié)人：總結(jié)時(shí)間：5.STP-ZB35B壓片機(jī)5.1.設(shè)備簡介及驗(yàn)證的關(guān)鍵部位壓片機(jī)主要用于將固體粉料壓制成片。本設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位為左右料斗、左右刮粉器、轉(zhuǎn)臺表面。5.2.驗(yàn)證的方法產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按照《STP-ZB32C壓片機(jī)清潔規(guī)程》對本設(shè)備進(jìn)行清潔。清潔的大致方法是：將左右料斗、左右刮粉器拆下后，先用飲水用對左右料斗、左右刮粉器、轉(zhuǎn)臺表面進(jìn)行擦洗，然后用純化水擦洗至潔凈，最后蘸取75％乙醇擦拭消毒，本設(shè)備取樣采用棉簽擦拭法。5.3驗(yàn)證項(xiàng)目5.3.15.3.25.3.3化學(xué)殘留量5.4判斷標(biāo)準(zhǔn)5.4.15.4.2棉簽取樣法：微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽；5.4.3殘留量棉簽取樣法：拉米夫定最大允許殘留量≤19.1ug/25cm2；5.5檢測結(jié)果（檢驗(yàn)原始記錄見附件）批號驗(yàn)證項(xiàng)目外觀無可見的污染物或油跡、粉痕等污染痕微生物限度微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽左料斗個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽右料斗個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽左刮粉器個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽右刮粉器個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽轉(zhuǎn)臺表面?zhèn)€/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽化學(xué)殘留殘留量≤19.1ug/25cm2左料斗右料斗左刮粉器右刮粉器轉(zhuǎn)臺表面取樣人：取樣時(shí)間：檢驗(yàn)人：檢驗(yàn)周期：5.6驗(yàn)證結(jié)果總結(jié)意見：總結(jié)人：總結(jié)時(shí)間：6.BG-150高效包衣機(jī)6.1.設(shè)備簡介及驗(yàn)證的關(guān)鍵部位高效包衣機(jī)主要用于藥片包薄膜衣。本設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位為包衣滾筒內(nèi)壁和噴槍。6.2.驗(yàn)證的方法產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，按照《BG-150高效包衣機(jī)清潔規(guī)程》對本設(shè)備進(jìn)行清潔。關(guān)鍵部位清潔的大致方法是：先用飲水用擦洗，然后用純化水擦洗至潔凈，最后蘸取75％乙醇擦拭消毒，本設(shè)備采用棉簽擦拭法。6.3驗(yàn)證項(xiàng)目6.3.16.3.26.3.3化學(xué)殘留量6.4判斷標(biāo)準(zhǔn)6.4.16.4.2棉簽取樣法：微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽；6.4.3殘留量棉簽取樣法：拉米夫定最大允許殘留量≤19.1ug/25cm2；6.5檢測結(jié)果（檢驗(yàn)原始記錄見附件）批號驗(yàn)證項(xiàng)目外觀無可見的污染物或油跡、粉痕等污染痕微生物限度微生物數(shù)≤100個(gè)/棉簽滾筒內(nèi)壁個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽噴槍個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽個(gè)/棉簽化學(xué)殘留殘留量≤19.1ug/25cm2滾筒內(nèi)壁噴槍取樣人：取樣時(shí)間：檢驗(yàn)人：檢驗(yàn)周期：6.6驗(yàn)證結(jié)果總結(jié)意見：總結(jié)人：總結(jié)時(shí)間：八、驗(yàn)證的總結(jié)九、附件附件1.片劑生產(chǎn)線清潔驗(yàn)證方案附件最低檢測限度實(shí)驗(yàn)一、方案內(nèi)容：1.最低檢測限度：1.1驗(yàn)證目的和要求：清潔驗(yàn)證的樣品經(jīng)處理后，其濃度很低，對于檢測設(shè)備的檢測限度有一定要求，要求檢測設(shè)備的最低檢測限度低于樣品經(jīng)處理后的濃度，以保證清潔驗(yàn)證的代表性和真實(shí)性。因此進(jìn)行檢測設(shè)備的最低檢測限度實(shí)驗(yàn)。1.2.驗(yàn)證方法：該實(shí)驗(yàn)是在拉米夫定片檢驗(yàn)方法驗(yàn)證中進(jìn)行，現(xiàn)將其主要實(shí)驗(yàn)方法和條件摘抄如下（具體方案見質(zhì)量部拉米夫定片含量測定方法驗(yàn)證方案和報(bào)告中）：1.2.1.試劑與試藥拉米夫定對照品為工作用對照品，購自安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司，批號：071006，含量為99.54%；拉米夫定片樣品：自制，（批號：081101、081102、081103），均為雙鋁包裝；拉米夫定原料（批號：0807009）；甲醇為色譜純；水為超純水；其余試藥均為分析純。1.2.2.（3）檢測限1.3.驗(yàn)證內(nèi)容及結(jié)果1.3.1驗(yàn)證時(shí)間：2009年01