Q-T間期延長(zhǎng)(2010學(xué)習(xí)班)

Q?T間期延長(zhǎng)綜合征

的診治進(jìn)展上海市兒童醫(yī)院心內(nèi)科歷史和現(xiàn)狀>1957^Jervell^OLange-Nielsen等首先報(bào)道了1個(gè)LQTS家系,該家系中4個(gè)小孩有QT間期延長(zhǎng)和暈厥,并伴有耳聾,其中3個(gè)小孩猝死，后被稱為Jervel-Lange-Nielsen綜合征（JLNS）,呈常染色體隱性遺傳型，少見>1963,1964年Romano和Ward等分別報(bào)道了同樣具有家族傾向的心臟病，但不伴耳聾,后被稱為Romano-Ward綜合征（RWS）,為常染色體顯性遺傳型，常見>1985年該類心臟病統(tǒng)一命名為長(zhǎng)QT間期綜合征■1991年,Keating等首先發(fā)現(xiàn)有關(guān)LQTS的第1個(gè)染色體位點(diǎn),并于1996年發(fā)現(xiàn)LQT1致病基因，為L(zhǎng)QTS分子生物學(xué)遺傳機(jī)制和遺傳與臨床的關(guān)系奠定了基礎(chǔ),使得LQTS的研究取得了突破性進(jìn)展A目前,已清楚地闡明了LQTS的5個(gè)致病基因,5個(gè)基因中177種基因突變已被鑒別A基因突變類型包括錯(cuò)義突變、移碼突變、無(wú)義突變.缺失突變、剪接點(diǎn)突變主要內(nèi)容>LQTS概述A分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展?發(fā)病機(jī)制,臨床特點(diǎn)A不同基因型的心電圖特點(diǎn)?診斷：診斷標(biāo)準(zhǔn)；基因診斷A治療：常規(guī)治療；基因治療概述＞LQTS常伴惡性室性心律失常＞因尖端扭轉(zhuǎn)型室速、室顫、心室停搏而致暈厥和猝死.不伴心臟體征而易被誤診為癲癇＞本報(bào)告所指LQTS為家族性腎上腺素依賴性Q.T間期延長(zhǎng),往往有但也不一定有家族史,較少患者有耳聾,心電圖顯示Q?T間期明顯延長(zhǎng)，可達(dá)。?44一0.76秒；因室速、室顫或心搏驟停而致反復(fù)發(fā)作性暈厥甚至猝死?獲得性(acquired)Q?T間期延長(zhǎng)不屬于本報(bào)告所述范圍

分子遺傳學(xué)進(jìn)展根據(jù)基因異常類型LQTS被分為以下幾種附表 先天性Q?T間期延長(zhǎng)綜合征的遺傳分型LQT$亞型染色體定位變異基因心肌細(xì)胞膜高子通道遺傳方式LQT,llpl5.511短臂15區(qū)5帶KvLQT](humanpotassiumchannelgene)鉀離子通道常染色體顯性LQTs21q.22.l-221O22E1-2帶KCNEi鉀離子通道常染色體顯性lqt27q35-367長(zhǎng)臂35-36區(qū)HERG(humaneagrelatedgene)鉀離子通道常染色體顯性lqt621q22.121長(zhǎng)臂22區(qū)1帶kcne2鉀離子通道常染色體顯性LQL3p21-243短臂21-24區(qū)SCN5A鈉離子通道常染色體顯性lqt44q25-274長(zhǎng)臂25-27區(qū)未克隆出至今尚未見報(bào)道常染色體顯性ALQT1型：此型占先天性LQTS的42%,突變位于11號(hào)染色體上的KCNQ1基因,編碼IkS通道的亞單位，導(dǎo)致通道蛋白異常,動(dòng)作電位平臺(tái)期K?外流減少.致心肌復(fù)極時(shí)限延長(zhǎng)?此型患者通常在1■歲以前發(fā)病，常在體育鍛煉和交感神經(jīng)興奮時(shí)發(fā)作暈厥和突然死亡,訴腎上腺能受體阻滯劑可有效預(yù)防心律失常的發(fā)生ALQT2型：此型占先天性LQTS的45%,發(fā)病的平均年齡為12歲.編碼IK.通道蛋白的HERG基因突變,可導(dǎo)致LQT2型患者K+通道數(shù)目減少,有的患者也可致通道功能的異常.通道功能異常的患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)高于通道數(shù)目減少的患者，有研究顯示當(dāng)I，通道功能受到抑制時(shí)，并不一定讓動(dòng)作電位時(shí)限延長(zhǎng),而是增加了心肌復(fù)極時(shí)的離散度A此型患者當(dāng)聲音刺激和情緒激動(dòng)時(shí)更容易誘發(fā)心律失常ALQT3型：此亞型占先天性長(zhǎng)QT綜合的5%.是位于3.5號(hào)染色體上的編碼INa通道蛋白的SCN5A基因突變,SCN5A基因變異時(shí)，鈉通道失活狀態(tài)不穩(wěn)定,導(dǎo)致其在復(fù)極化過程中反復(fù)開放,平臺(tái)期延長(zhǎng)，Q?T間期延長(zhǎng),此亞型患者常因心動(dòng)過緩而發(fā)生心律失?！鐾ǔＴ谒瘔?mèng)中死去,極少在運(yùn)動(dòng)中發(fā)病>LQT4定位于4q25-27o該基因非常少見，尚未被克隆出,編碼的性質(zhì)也不清楚.有待于進(jìn)一步研究LQT5型:占先,性長(zhǎng)QT綜合征的3%,突變位于編碼Iks通道蛋白■亞單位的KCNE1基因,引起顯著的動(dòng)作電位時(shí)限延長(zhǎng)和QT間期明顯延長(zhǎng)ALQT6型：此型患者占先天性LQTS的2%,突變位于21號(hào)染色體,編碼通道蛋白.亞單位的KCNE2基因,■亞單位既可與HERG編碼的?亞單位形成Ik■通道蛋白,也可與KCNQ1編碼的0亞單位組成Iks通道蛋白,因此KCNE2基因突變可由于Iks和Ik.通道功能異常而延長(zhǎng)心肌復(fù)極時(shí)發(fā)扁扒制J＞此病的心電圖變化及TdP的發(fā)生歷來被認(rèn)為與支配心臟的左、右交感神經(jīng)的作用不平衡有關(guān)■主要是由于左側(cè)交感神經(jīng)的活動(dòng)力增強(qiáng)而右側(cè)交感神經(jīng)的活動(dòng)力低于正常,心室顫動(dòng)閾也可能低于正常,故易發(fā)生室顫?腎上腺素能阻滯劑及左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù)可使部分患者Q?T間期恢復(fù)正常并減少或終止心律失常的發(fā)作支持上述理論A大部分病例分居幾個(gè)家系,顯然與遺傳有關(guān)T業(yè)發(fā)敬渤早期后除極(earlyafterdepolarization,EAD)和觸發(fā)活動(dòng)LQTS患者的主要臨床表現(xiàn)和致死原因是TdP,且TdP不能被程序期前刺激誘發(fā)和終止，說明TdP不是由于折返性機(jī)制引發(fā)A目前的實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果已明確,LQT2和LQT3患者動(dòng)作電位時(shí)限(actionpotentialduration,APD)延長(zhǎng),產(chǎn)生EAD及觸發(fā)活動(dòng)，誘發(fā)Td■而TdP持續(xù)可能是反復(fù)的EAD及觸發(fā)活動(dòng)和折返激動(dòng)共同參與>LQT1患者約占全部LQTS患者的50%,但因IKs減低而產(chǎn)生EAD并誘發(fā)TdP的實(shí)驗(yàn)及臨床證據(jù)尚不分,LQT1動(dòng)物模型及TdP發(fā)生機(jī)制未完全統(tǒng)一>EAD和TdP具有易在心動(dòng)過緩時(shí)發(fā)生、可被低鉀、低鎂所誘發(fā)和快速起搏、鎂劑治療有效的特點(diǎn)?此外,其他研究亦發(fā)現(xiàn)早期后除極可能與U波形成以及T.U波形態(tài)的改變有關(guān)。因此,最近不少人認(rèn)為其為TdP的發(fā)生機(jī)制>晚期后除極具有可被兒茶酚胺和快速起搏所誘發(fā)的特點(diǎn),從而引起特發(fā)性QT間期延長(zhǎng)綜合征的患者發(fā)生TdP

圖1長(zhǎng)QT綜合征基因突變引起復(fù)極過程屮的

離子流變化導(dǎo)致動(dòng)作也位時(shí)限延長(zhǎng)和早期后除極■年齡：多見于幼兒和青少年，圍產(chǎn)期發(fā)現(xiàn)者罕見，有或無(wú)家族史，個(gè)別呈先天性耳聾。不發(fā)作時(shí)表現(xiàn)與常兒無(wú)異■誘因：情緒激動(dòng)或運(yùn)動(dòng)應(yīng)激時(shí),也可因游戲.大的噪音刺激等為契機(jī)而發(fā)生A癥狀：反復(fù)發(fā)作暈厥，表現(xiàn)抽搐、蒼白、發(fā)，、嘔吐,用藥物治療或自行終止后表現(xiàn)嗜睡、疲乏.頭痛.易被誤診為癲癇>LQTS的典型臨床癥狀是TdP引起的反復(fù)短暫性暈厥和心臟性猝死，常無(wú)前驅(qū)癥狀A(yù)TdP的誘因可能有兩個(gè)，一是伴QT間期顯著延長(zhǎng)的心動(dòng)過緩,二是竇性心動(dòng)過速加上交感神經(jīng)張力亢進(jìn)，且后者?？勺孕薪K止?新生兒期早發(fā)現(xiàn)，早診斷，并及時(shí)治療可預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重心律失常和猝死，且能及時(shí)作家族成員篩査＞圍產(chǎn)期LQTS可在產(chǎn)前24.4。孕周發(fā)現(xiàn)胎兒持續(xù)心動(dòng)過緩.心律失常；胎兒或出生后心電圖可見Q?T間期延長(zhǎng),反復(fù)TdP.期延長(zhǎng),反復(fù)TdP.間歇性T交替等＞隨訪心電圖與Holter記錄示持續(xù)LQTS表現(xiàn)，胸部X線檢查、超聲心動(dòng)圖、腦電圖檢查與其他實(shí)，驗(yàn)室檢査均正常＞用心得安或心律平治療能成功地控制心律失常但也有因病情嚴(yán)重或治療失效而死亡

心電圖特點(diǎn)A基本節(jié)律為竇性，心率較緩慢,約70次/min心電圖特點(diǎn)?暈厥發(fā)作期間的心電圖表現(xiàn)為T波寬大，直立或倒旦.Q?T或Q?U間期延長(zhǎng),達(dá)0.44-0.76秒;U波高于T波，T.U融合，不易分辨>Q?Tc延長(zhǎng)的程度與發(fā)生心臟危象有關(guān)■室早偶見或頻發(fā)，呈二聯(lián)律，多源性＞暈厥發(fā)作前的心電圖心動(dòng)周期延長(zhǎng)于不發(fā)作時(shí)的基本心動(dòng)周期?暈厥發(fā)作時(shí)記錄到尖端扭轉(zhuǎn)型室速(Tg.dedePointes)?每隔3.10次心搏波群方向倒轉(zhuǎn)?發(fā)作時(shí)間短暫者可以自行終止心電圖ADOWS波：在室早或室速發(fā)作前后T波終末段?？梢姷礁郊硬ǎ殊gI見到附加波，呈鈍I型，其形態(tài)、幅度.大小有差異,可時(shí)隱時(shí)現(xiàn)，忽高忽低,或正或倒.稱舒張期振蕩波(DiastolicOscillaryWavesDOWS)'■DOWS不是u波,而可能是心室肌后除極(afterdepolarization)電位振蕩在體表心電圖上的反映,若頻繁出現(xiàn),是危險(xiǎn)信號(hào)，往往繼以TdP或室顫Q避間脫長(zhǎng)及二度II型2；1房室傳導(dǎo)阻陽(yáng)箭頭所示系T就的附脈一伊偶的大小不等的Do82笑端㈱型室贏伴多彩融合禮箭獅襪T波終植形藉異大小不萼的加,wiS^isiW?fWW械畔"y圖4希氏束,電圖記錄（紙速100mm/s）cAH90msec,HV40msec，未下傳心室的A波后有H波（上行為心電圖）

注：A.心房H希氏東V心室偈見二度JI型2：］房室傳導(dǎo)阻滯部位在希氏束遠(yuǎn)埔

可見T交替(Talternans)，為患者心肌延遲除極不常見的心電圖表現(xiàn)，表示心電不穩(wěn)定，局部復(fù)極不一致.但T交替沒有明顯的獨(dú)立引起心臟危象的危險(xiǎn)，個(gè)別患者隨年齡增長(zhǎng)T波可漸趨正常9H$1pftl<lftlwl■M*箜*寧毒**WM應(yīng)JKi.筆罠童善tj.V*0W亀胃常49H$1pftl<lftlwl■M*箜*寧毒**WM應(yīng)JKi.筆罠童善tj.V*0W亀胃常4■攧燈?宙喲?靜，辮彌題篇瀟*齡每懿<?綴題聯(lián)濾n輝^gOSA藪棒盤麹膚鱸飾II齢關(guān)貓鹽W@^3W?^M￡SF1應(yīng)?t筋?.鑿

奪M雷*嫉奈組?■霧劉

!1嘩憲助潔機(jī)賢，￡艷養(yǎng)賽蠱

■IV巍

E罰r*劇誑總朋審鯉

鯉讖黔鄒】*§!?解靈爾圍

Hglwl嫉|?耕Islgwmm需騒陽(yáng)爾賺裝JESK^一滾、艇?<.粉1TMB?靂一薔WFis-KMWS-999*費(fèi)?x?fila*^@Mnaw費(fèi).w.bb**￡*0」^^B*w簾雀鬻ft戦襲-to-SNT詳睜.Vtt,ft4B!tfie毒rr&辭戀撤炳霸養(yǎng)顰題麗寸??驟R-l:麒ssfa?.?歡N&,?M??瀚囲郵?精奏w演1薦贓黛蠢?貧籌?嚙3留聽歔?l-lvM勢(shì)S霸為翼饌燎.數(shù)當(dāng)尊舞書$#.**噸籍^jrBnw箋盤噥，灑淑氟獺贓禪v，4聲?*薑?條麗??薩*<*?濤跳察逐贏車舞賞壕|?s?9i**恭,縫WUWM0BBXV?.-&?^sn「藤1.匿險(xiǎn)II粉一IHllihB'gellwlllM齢"Ma■v^si?a.y.,」窓說誨厶癱￥#*??8H.BWKw2VSN*

_axw>參微.簟簣

辭菱臓W.M酔”qmMttlnK繪Si

MBHRwmjmo■limtoBSE

W.RSB-S9M.S&&Anw^9@l^^

ws^i!驟著?

密o饗翹wftf冨?!鷺嬲餘膨

?Ramm嚴(yán)#4WSES

s*Ke11貧V^si*襪g:w蟻餘俺X-泠'>?,M!H!n.￥4?:^s,i宀3Q-T延長(zhǎng)和T波交替不同戛因型豹兀剤圖持點(diǎn)>不同基因型心電圖ST.T波圖形特點(diǎn):>LQT1：T波早期出現(xiàn)，T波寬大,時(shí)限延長(zhǎng)伴基底部增寬>LQT2：T波振幅低，伴或不伴有雙峰(humpandbump)>1QT3：ST段平直延長(zhǎng)，T波延遲出現(xiàn)(T波時(shí)限和振幅正常,或T波狹窄高聳,很少出現(xiàn)雙峰)和心動(dòng)過

LQT3(SCN5A)LQT!(KCNQ1) LQT2(KCNH2)LQT3(SCN5A)II1—*1—>4- _a_A|_a_IIaVF—^V-—?1——A_圖7-2-1LQTS不同基因型的體表心電圖特征表3LQT（LQT2和LQTg典型心電圖類型和特點(diǎn)基因類型典型心電圖 5T?T特點(diǎn)兒型（2月~2歲）ST段短促與T波升支融合一T波基制寬,頂部尖，降支陡（可有雙峰）5470±20msLQTi②寬大T波T波呈單峰，某部寬丿、（4種）鋌常T波T波形態(tài)正常46()±20nis0晚發(fā)正常T波ST段延長(zhǎng)」波形態(tài)正常4如±40msQ明顯雙峰T波雙峰明顯，第2峰位降支早期470±30】睥LQTi驟淺雙峰T波雙峰表淺，第2峰位T波頂部470±30ms（4種）蠲淺雙峰T波雙峰表淺，第2峰位T波降支470±30m岳宙氐鉀型雙峰TT低矮，兩峰間距大第2峰常與1波融合470±30msLQTi（1瓚發(fā)尖銳/雙峰T波sr水平或斜型延長(zhǎng),T波尖銳，起始和終止分明，雙相T波常見530i40ms（2種）②訴對(duì)稱高尖T波（多見年齡較輕者）T高尖，降支陡立，非對(duì)稱型49(>±20n]s?資料表明：LQT1和LQT2具有典型心電圖圖形者均占88%,LQT3具有典型心電圖圖形者僅占65%＞不同基因型間的SIT波形，在LQT1和LQT2之間可出現(xiàn)某種程度重疊,有時(shí)LQT1和LQT2為正常ST-T波形.＞新近,Zhang和Vin.cent研究組的研究顯示:常見LQTLLQT2、LQT3的不同基因類型的患者,心電圖有一定的特征性改變,其準(zhǔn)確性達(dá)70%以上A因此根據(jù)心電圖ST-T波形態(tài)可初步判斷LQTS基因型，有利于簡(jiǎn)化LQTS致病基因的篩選步驟,節(jié)約時(shí)間和費(fèi)用，有重要的臨床意義對(duì)有不明原因抽搐.暈厥史的病例特別是有暈厥、猝死、耳聾家族史者，尤其是兒童和年輕人,運(yùn)動(dòng).情緒激動(dòng)誘發(fā)的暈厥和猝死應(yīng)作心電圖檢查并篩査先證者家族必要時(shí)在有監(jiān)護(hù)條件下作運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),Valsava動(dòng)作.冷加壓試驗(yàn)、靜脈注射兒茶酚胺類，聽力刺激檢查等以促發(fā)LQTS診斷標(biāo)準(zhǔn)Schwartz等于1985年首先提出LQTS的診斷標(biāo)準(zhǔn).又于1993年以記分法進(jìn)一步提出更合理的診斷標(biāo)準(zhǔn)：記分范圍分: ,分者LQTS可能性小2-3分者可能性中等N4分者可能性極大

1993年LQTS診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分心電圖表現(xiàn)AQTc>480ms3460—479ms2450一459(male)ms1BTdP2CT波改變1D三導(dǎo)聯(lián)T波切跡1E心率降低0.5臨床病史A暈厥B先天性耳聾情緒激動(dòng)2無(wú)情緒,動(dòng)10.5家族史A明確LQTS1B心臟猝死0.5

＞有條件者每一＞有條件者每一LQTS患者必須作基因診斷，當(dāng)發(fā)現(xiàn)基因畸變，全部家族成員均應(yīng)篩査.査出病變畸形攜帶者給以指導(dǎo)，避免緊張和劇烈運(yùn)動(dòng),并給以抗P-腎上腺素能藥物治療防止猝死＞因很高百分率的臨床病例存在基因的數(shù)種不同的畸變.使大面積篩査十分困難.診斷目前應(yīng)限變.使大面積篩査十分困難.診斷目前應(yīng)限于先證者LQTS的臨床診斷充分確立，有可靠臨床基礎(chǔ)的可疑家族筌場(chǎng)診斯方法A連鎖分析(linkageanalysis)可用以發(fā)現(xiàn)引起病變的畸變的染色體.連鎖分析建立于使用位于接近病變基因的多形染色體標(biāo)(polymorphicchromosomalmarkers)＞分3個(gè)步驟進(jìn)行：基因連鎖在哪個(gè)染色體上?基因與哪種己知基因連鎖?分離出新的基因>畸變分析（mutationalanalysis）當(dāng)基因連鎖在家族中被確立以后.應(yīng)仔細(xì)篩査病變基因所在的染色體畸變的性質(zhì)>目前100%SCN5A（LQT3基因）,60%HERG（LQT2基因）與50%KvLQTl（LQT1基因）病例的完全基因組順序可供畸變分析,故診斷的正確性有限,篩査陰性可發(fā)生于4。％.5。％病例治療"上＞，受體阻滯劑:是兒茶酚胺依賴性的如LQTLLQT2的首選治療；但對(duì)間歇依賴性的如LQT3可能效果不明顯＞劑量尚未統(tǒng)一,但常較大（l~4mg/kg）＞有效指標(biāo)：癥狀緩解、發(fā)作減少、QT縮短、T波變形改善＞歷時(shí)較長(zhǎng)的TdP以靜注異丙腎上腺素為首選?異丙腎上腺素能增加心肌的傳導(dǎo)速度,縮小各部分心肌復(fù)極的時(shí)相差別而使折返運(yùn)動(dòng)不易形成，故對(duì)TdP的療效較好＞療效不滿意時(shí)可該用或加用利多卡因、杜冷丁、漠節(jié)胺.苯巴比妥等＞左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù)：選擇切除左胸L4或L5星狀神經(jīng)節(jié).因術(shù)后增加了心室顫動(dòng)閾，可避免發(fā)生心室顫動(dòng)。一般認(rèn)為用心得安無(wú)效時(shí)即作此手術(shù)＞如術(shù)后仍有暈厥發(fā)作應(yīng)加服心得安?各種治療措施無(wú)效或不完全顯效時(shí)可在體內(nèi)埋藏自動(dòng)除顫器.合并房室傳導(dǎo)阻滯，對(duì)藥物治療后或發(fā)作TdP前心率特別緩慢者可考慮使用埋藏式人工起搏和自動(dòng)除顫聯(lián)合裝置(ImplantableCardioverterDefibrillators)更為理想

同期劉離部彥同期劉離部彥一些學(xué)者對(duì)先夭性LQTS的Q.T離散度(Q-TdispersionQ-Td)和心率校正后的0T離散度(Q-Tcd)進(jìn)行了不少研究。Q-Tcd值對(duì)預(yù)測(cè)LQTS發(fā)生室性心律失常和暈厥以及觀察治療效果有較高的價(jià)值，是簡(jiǎn)便易行的測(cè)量心室肌復(fù)極離散的方法?其法為測(cè)12導(dǎo)聯(lián)心電圖的Q?T間期，求得各導(dǎo)聯(lián)間最大和最小的Q?T和Q.Tc間的差值Q-Td=Q-Tmax—Q-Tmin,Q-Tcd=Q-Tcmax-Q-Tcmin，健康人Q-Tcd的正常值有20-25ms>40±10ms.46±llms、46±14msV65±16ms等>LQTS的Q?Td與Q?Tcd值明顯延長(zhǎng),Q?Tcd為120±50ms、156±58ms、161.43±34.36ms等.尤以暈厥和發(fā)生TdP前增加更顯著>。?受體阻滯劑心得安等藥物治療有效控制暈厥后，Q?Tc和Q?Tcd均明顯縮短。因此可應(yīng)用Q?Tcd來預(yù)測(cè)LQTS發(fā)生心律失