人類諾如病毒流行病學(xué)研究進展

諾如病毒（Norovirus，NoV）－－－

從發(fā)現(xiàn)到認識

Milestone1：第一株NoV的發(fā)現(xiàn)-1972年Kapikian首次用免疫電鏡發(fā)現(xiàn)直徑為29nm的小圓病毒顆粒，被命名為Norwalkvirus（NV），來自1968年美國OhioNorwalk一所小學(xué)爆發(fā)性胃腸炎患者糞便標(biāo)本-隨后20年采用病毒形態(tài)學(xué)將NoV歸類為小圓結(jié)構(gòu)病毒(small-roundstructurevirus，SRSV）,直徑27-35nm

第一頁，共22頁。NoV的形態(tài)（負染電鏡）第二頁，共22頁。Milestone2：NV基因組分子克隆-1990年Jiang等在Science發(fā)表NV基因特征-1993年根據(jù)NV的基因序列將其歸類在杯狀病毒科（caliciviridae）-1997年將具有與NV形態(tài)相似的SRSV稱為諾瓦克樣病毒（Norwalk-likevirus，NLV）-2002年國際病毒命名委員會正式將NV和NLV命名為NoV,歸類在杯狀病毒科的諾如病毒屬（Norovirusgenus）

第三頁，共22頁。NoV基因結(jié)構(gòu):ORF1編碼非結(jié)構(gòu)蛋白NPORF2編碼主要結(jié)構(gòu)蛋白VP1ORF3編碼次要結(jié)構(gòu)蛋白VP2NTPaseProPol衣殼VP1VP2NSP1P2P1Shell(1-225aa)Protruding(226-520aa)第四頁，共22頁。NoV衣殼蛋白三維結(jié)構(gòu)P2：病毒最外層，高變區(qū),與細胞受體結(jié)合P1：病毒表面突出區(qū),與抗原特性有關(guān)第五頁，共22頁。CaliciviridaeNoV分類：根據(jù)衣殼蛋白基因序列SopovirusNorovirusLagovirusVesivirusGⅠ/1-GⅠ/8宿主：人

GⅡ/1-GⅡ/17宿主：人/豬GIII宿主：牛

GIV/1-GIV/2宿主：人

GV宿主：鼠第六頁，共22頁。

NoV是急性非細菌性爆發(fā)性非細菌性胃腸炎

(AOGE)首要病原

1.US1996.1-2004.6:

－82％－96％AOGE由NoV感染引起，2,300萬人次感染，50,000人住院和300人死亡；

－多發(fā)生在護理院、養(yǎng)老院和醫(yī)院，人與人接觸是最常見的傳播途徑，冬季常見，所有年齡人群可被感染；2.Europe英國、德國、荷蘭1995-2000年：

－85％(43%～100％)AOGE系NoV所致

3.歐洲食物源性病毒監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)：

－2002年NoV在歐洲爆發(fā)流行，多發(fā)生在醫(yī)院和健康護理院

－NoV不僅在冬季流行，而且在春季或夏季也流行第七頁，共22頁。國家2002年1995-2001年（最多爆發(fā)事件）增加率丹麥698250＋179％英國614347＋77％芬蘭745229＋225％德國16183＋94％匈牙利11642＋176％斯洛文尼亞402232＋73％西班牙8389－7％瑞典1175489＋140％荷蘭15568＋128％歐洲2002年NoV爆發(fā)流行【Lancet，2004】第八頁，共22頁。2002年歐洲6個地區(qū)NoV爆發(fā)的背景【Lancet2004】第九頁，共22頁。4.歐洲食物源性病毒監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)：2006年歐洲NoV爆發(fā)流行截至10-11月Email報告爆發(fā)次數(shù)or病例數(shù)200620052004德國604184514丹麥24938222西班牙2612芬蘭1201010法國312英格蘭76883374匈牙利811724愛爾蘭7022意大利102荷蘭36568挪威1606535瑞典40050350Slovenia765第十頁，共22頁。5.亞洲發(fā)達地區(qū)也存在NoV爆發(fā)流行的狀況

－Japan(8年監(jiān)測)：77％AOGE與NoV有關(guān)，主要發(fā)生在餐館（50％）、學(xué)校（20％）、福利院（15％）

－2006年冬季Japan爆發(fā)最嚴重的NoV感染，人間傳染－HongKong衛(wèi)生署腹瀉病監(jiān)測：2001.7－2002.6AOGE患者糞便標(biāo)本中NoV陽性率82.8％

－TaiWan：2004.11－2005.3NoV是AOGE主要病原

第十一頁，共22頁。GⅠ和GⅡ在人群中流行20世紀90年代起全球GⅡ流行，GⅡ.4為優(yōu)勢群根據(jù)1996年、2002年、2004年、2006年觀察，世界范圍內(nèi)NoV爆發(fā)流行與GⅡ/4變異平行GⅡ/4:NoV爆發(fā)流行中重要地位第十二頁，共22頁。地區(qū)研究年份基因分型變異株美國1995-1996GⅡ&GⅠ95/96-US(55%)美國1997.7-2000.6GⅡ73％&GⅠ26％美國2000.7-2004.6GⅡ79％&GⅠ19％美國，英國2002GⅡ.402US-FarmingtonHills，02UK-b4s6歐洲2002GⅡ.4GⅡ02(Europevariant)（86％）澳大利亞Sydney1997-2000GⅡ.4100％（95/96-US）澳大利亞NewSouthWales1997-2004GⅡ.4（84％）GⅡ&GⅠ97-98：

95/96-US，01-02：

FarmingtonHills04Hunter（86％）香港2001.7-2002.6GⅡ.4GⅠ&GⅡ香港2002.1-2005.6GⅡ.4&GⅡ.2GⅡ.4(C,D)日本2003.7-2004.6GⅡ98％【GⅡ.3(44%)GⅡ.4(35%)】GⅡ.2,6

GⅠ.3GⅡb臺灣2004-2005GⅡ.4（84％）其他GⅡ&GⅠ歐洲2006.10-11GⅡ.4（81％），19％其他47％

GⅡ2006a，22％

GⅡ2006b長春/北京/廣州/蘭州1998-2004GⅡ.4為主廣州03年發(fā)現(xiàn)新亞型第十三頁，共22頁。NoV的臨床重要性1.Holand：NoV是社區(qū)兒童和成人散發(fā)性腹瀉最常見的病原，占19.7％2.HongKong：2001-2002年腹瀉病監(jiān)測項目NoV占9.2％，醫(yī)院胃腸炎患者NoV陽性率16.7％，GⅡ與GⅠ交替流行3.Japan：Maizuru、Tokyo、Sappora、Saga、Osaka急性胃腸炎兒童監(jiān)測顯示：NoV1995-200111％,2003-2004

14.4％,2004-2005

18.5％、GⅡ.4占78％4.Italy：2004年5歲以下兒童非細菌性胃腸炎47％系NoV所致5.Beijing：2003.10－2004.12兒童腹瀉NoV陽性率27.5％，GⅠ43.5％、GⅡ41.3％第十四頁，共22頁。NoV感染臨床表現(xiàn)1.感染后12-48小時出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、低熱，2-3天后緩解，社區(qū)感染兒童腹瀉平均持續(xù)5天2.免疫抑制患者和嬰兒持續(xù)腹瀉3.嚴重者發(fā)生脫水、DIC，最近報道可引起兒童腦炎4.Rockx研究發(fā)現(xiàn)：26％患者發(fā)病后3周仍排毒，Murata報道嬰幼兒患NoV胃腸炎后持續(xù)排毒5－47天，與年齡有關(guān)5.無癥狀感染：墨西哥兒童無癥狀NoV感染率29.8％

6.持續(xù)排毒和無癥狀感染在社區(qū)傳播中具有重要意義

第十五頁，共22頁。NoV感染傳播方式1.人與人接觸2.食用污染的食物（生蠔、水果、蔬菜、生、烘烤食品）3.攝入污染的水（飲用水、冰、游泳池）4.接觸環(huán)境中污染的表面、空氣中嘔吐物小粒子第十六頁，共22頁。NoV的人群易感性1.1996-1997年北京兒童血清流行病學(xué)調(diào)查：新生兒期rNV（GⅠ.1）和rMxV（GⅡ.3）抗體陽性率94～99％，7-11月分別為41％和36％，1歲分別為65%和70%，3歲分別為85%和90%，8-9歲分別為100％和98％，2.2002年廣州兒童血清中rNV、rMxV、r387（GⅡ.4）抗體陽性率分別為：68％，51.5％，71.1％3.學(xué)齡兒童幾乎都感染過NoV；近年國內(nèi)GⅡ.4感染常見

第十七頁，共22頁。一些個體反復(fù)NoV感然？一些個體耐受NoV感染？NoV流行株具有多種抗原性NoV感染后缺乏持久免疫保護有關(guān)，自愿者挑戰(zhàn)實驗發(fā)現(xiàn)NV感染后對同源病毒株僅提供數(shù)周-數(shù)月的短期免疫保護

NoV感染與遺傳因素有關(guān)

第十八頁，共22頁。1.70-80年代：人體挑戰(zhàn)研究發(fā)現(xiàn)一些個體從不發(fā)生NV感染，NV感染與否與抗體保護無關(guān)，爆發(fā)感染中NV未感染個體有家庭集聚性

2.2002年Huston等回顧性調(diào)查NV挑戰(zhàn)自愿者血型：O型血者NV感染率最高（96％），A型血者（78％），B型血者耐受NV感染（60％，均隱形感染）3.2003年Lindesmith等自愿者挑戰(zhàn)研究：Se－個體未發(fā)生NV感染，55名Se＋個體NV感染率分別為:O型血75％，A型血53％，B型血43％臨床現(xiàn)象：NoV感染與血型有關(guān)第十九頁，共22頁。Answer：NoV遺傳易感性Milestone3：NoV結(jié)合受體－HBGAs的發(fā)現(xiàn)1.外周組織分布的血型抗原被稱為HBGAs，分布粘膜上皮細胞表面，也可以游離寡聚糖存在于體液中2.2002年首先報道rNV-VLPs可識別Se＋人體胃十二指腸上皮細胞H1和H3/4抗原3.Huang等證實rNoV-VLPs可識別含抗原A和H的人體唾液，母乳、抗H抗原抗體、含NV抗體的血清、含H表位低聚糖和特異糖苷酶可阻斷rNoV-VLPs與ABH-HBGAs結(jié)合，

意義:為抗NoV治療提供新的方向……第二十頁，共22頁。參考文獻JournalMedicalVirologyJournalClinicalVirologyJournalClinicalMicrobiolJournalInfectiousDiseaseClinicalVirologyArchieveVirologyJ