型鈉尿肽的臨床意義課件

（優(yōu)選）型鈉尿肽的臨床意義課件現(xiàn)在是1頁\一共有47頁\編輯于星期六鈉利尿肽家族的發(fā)現(xiàn)1981年deBold等給大鼠注射正常心房肌勻漿可引起利鈉利尿的研究工作導(dǎo)致了心房利鈉肽(AtrilNatriureticpeptide簡(jiǎn)寫ANP）的發(fā)現(xiàn)。此后，相繼發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性相似的其他肽類，按英文字母次序命名為BNP、CNP和DNP，統(tǒng)稱為鈉利尿肽家族。現(xiàn)在是2頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP的發(fā)現(xiàn)腦鈉素（BrainNatriureticpeptide簡(jiǎn)寫B(tài)NP）最早由日本學(xué)者M(jìn)atruo在1988年從豬腦中首先分離出，故命名腦鈉素。后來發(fā)現(xiàn)人腦、脊髓和心肺組織均可分泌BNP，但左心室是主要分泌場(chǎng)所，是利尿利鈉系統(tǒng)的一種內(nèi)源性血管活性肽，故又稱為B型利鈉肽。在BNP剛發(fā)現(xiàn)的2年內(nèi)就有實(shí)驗(yàn)證明HF時(shí)血漿BNP濃度升高，重度HF時(shí)BNP升高更明顯，其是由于HF時(shí)心肌擴(kuò)張而快速合成BNP釋放入血。現(xiàn)在是3頁\一共有47頁\編輯于星期六B型腦鈉肽

（B-typenatriureticpeptide，BNP）心室肌細(xì)胞分泌32個(gè)氨基酸組成的多肽心室容量、壓力負(fù)荷增加室壁張力的改變BNP分泌升高與許多疾?。ㄐ难堋⒎切难埽┫嚓P(guān)鈉尿肽受體：A、B型參與其生物活性作用C型參與其體內(nèi)清除現(xiàn)在是4頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP和NT-proBNP

Prepro-BNP(134aa)Pro-BNP(108aa)信號(hào)肽(26aa)BNP77-108NT-proBNP1-76無活性有活性

(32aa)心肌細(xì)胞血漿裂解H2N176COOHCOOHH2N77108現(xiàn)在是5頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP＆NT-proBNPNT-proBNP無生理活性血液半衰期較長(zhǎng)(120min)血漿和血清穩(wěn)定性好清除：腎臟腎病病人水平相對(duì)高BNP的1-10倍BNP有生理作用血液半衰期短(22min)血漿和血清穩(wěn)定性差清除：C受體、少數(shù)腎臟及中性內(nèi)切酶受腎功能影響小現(xiàn)在是6頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP的生理作用抑制腎素－血管緊張素－醛固酮的分泌，提高腎小球?yàn)V過率，利鈉、利尿舒張血管平滑肌、擴(kuò)張動(dòng)靜脈降低血壓、心臟前負(fù)荷抑制心肌纖維化、血管平滑肌增生、抗冠脈痙攣?zhàn)钄嘟桓猩窠?jīng)系統(tǒng)、抑制腎上腺皮質(zhì)激素的釋放抑制纖溶酶原激活物抑制物（PAI）抗血栓形成心血管系統(tǒng)——保護(hù)作用現(xiàn)在是7頁\一共有47頁\編輯于星期六影響B(tài)NP的因素——生理因素性別：女性突出年齡：隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)種族：美國(guó)黑人相對(duì)于白人有更大的差異性肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低

活動(dòng)：BNP濃度上升藥物因素：?受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等現(xiàn)在是8頁\一共有47頁\編輯于星期六影響B(tài)NP的因素——病理因素心血管疾病心力衰竭心肌缺血（心絞痛、ACS）高血壓、左室肥厚房顫心臟瓣膜病心臟淀粉樣變性限制性心肌病肥厚性心肌病哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺動(dòng)脈高壓、OSAS肺栓塞腎功能不全感染、敗血癥貧血蛛網(wǎng)膜下腔出血肝硬化非心血管疾病現(xiàn)在是9頁\一共有47頁\編輯于星期六（一）BNP和心力衰竭可用于:幫助心力衰竭的診斷，鑒別呼吸困難

2001年FDA批準(zhǔn)，特異性99%，敏感性92%BNP<100pg/ml時(shí)，診斷心衰的陰性預(yù)測(cè)值97.7%

評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度指導(dǎo)治療、評(píng)估療效用于危險(xiǎn)分層、判斷預(yù)后現(xiàn)在是10頁\一共有47頁\編輯于星期六EuropeanHeartJounal,2008,29:2388-2442ESCGuidelinesofacuteandchronicHF2008Clinicalexamination,ECG,ChestX-rayEchocardiographyNatriureticpeptidesBNP<100pg/mLNT-proBNP<400pg/mLBNP>400pg/mLNT-proBNP>2000pg/mLBNP100-400pg/mLNT-proBNP400-2000pg/mLchronicHFunlikelyUncertaindiagnosisChronicHFlikely診斷現(xiàn)在是11頁\一共有47頁\編輯于星期六All55-6465-7475+AgeAllnon-CHFNon-CHFMaleNon-CHFFemaleBNPLevelsinNon-CHFPatientsBNP(pg/mL)050100(n=478)現(xiàn)在是12頁\一共有47頁\編輯于星期六ADHF中的BNP水平分布

(pg/mL)在初期評(píng)估中，77,467例患者中有48,629例(63%)作了BNP評(píng)估.在ADHERE項(xiàng)目中僅3.3%的患者初始BNP水平<100pg/mLFonarowetal,JACC2007inpress現(xiàn)在是13頁\一共有47頁\編輯于星期六BNPlevelsandNYHAclassofHFNYHAClass BNPlevel(pg/ml)I 244+286II 389+374III 640+447IV 817+435現(xiàn)在是14頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP：評(píng)估心衰嚴(yán)重程度平均值（pg/mL）范圍（pg/mL）NYHAI級(jí)83.149.4—137NYHAII級(jí)235137—391NYHAIII級(jí)459200—871NYHAIV級(jí)1119728—>1300WieczorekSJ,etal.[J].AmHeartJ,2OO2,144(5):834-839現(xiàn)在是15頁\一共有47頁\編輯于星期六因?yàn)锽NP水平與心臟舒張末期壓力和左室張力的增高程度有良好的相關(guān)性，而舒張末期壓力與呼吸困難有良好的相關(guān)性，所以就不奇怪BNP與NYHA分級(jí)有良好的相關(guān)性.現(xiàn)在是16頁\一共有47頁\編輯于星期六根據(jù)出院前BNP水平作出的Kaplan-Meier曲線顯示累積死亡率和再入院率BNP<250pg/mlafter“normal”treatmentBNP>250pg/mlBNP<250pg/mlafter“intensive”treatmentTarone-Ware’stest<0.001.17現(xiàn)在是17頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP在急性充血性心力衰竭

住院治療和結(jié)果評(píng)價(jià)05001000150020002500admissionfollow-up(pg/mL)n=22 Endpoints:13deaths 9re-admissions(30d)n=50 NoEndpointsBNP+233pg/mL

BNP-215pg/mL Cheng,…,Maisel.JACC2001;37:386-91現(xiàn)在是18頁\一共有47頁\編輯于星期六0246810BNP≤80pg/mL(n=1251)BNP>80pg/mL(n=1274)PercentofPatients(%)

Death

30daysP<0.005foreachcomparisonBraunwald.NEnglJMed.2001.

Vol345,No.14.BNPtoRiskStratifyPatientswith

AcuteCoronarySyndromes10monthsCHFMI

DeathCHFMI現(xiàn)在是19頁\一共有47頁\編輯于星期六0481216Q1Q2Q3Q4

STElevationNon-STElevationUnstableAnginaMyocardialInfarctionMyocardialInfarctionn=825 565113310-monthMortality(%)

P<0.0012525patientswithACSinTIMI-16(orofibanvsplacebo)BNPlevelataverage40hours.Braunwald.NEnglJMed.2001;345(14).BNPLevel(pg/mL)5-4444-8182-138139-1456BNPtoRiskStratifyPatientswith

AcuteCoronarySyndromes現(xiàn)在是20頁\一共有47頁\編輯于星期六24小時(shí)治療期間BNP和PAW*水平的變化Msaisel,A.etal.JCardiacFailure,Vol.7,No.1,2001N=15(responders)PAWP(mmHg)HoursBNP(pg/ml)15171921232527293133baseline48121620246007008009001000110012001300PAWPBNP*Pulmonaryarterywedge.現(xiàn)在是21頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP：舒張性心力衰竭本身不能鑒別收縮性及舒張性心力衰竭需結(jié)合心超，排除收縮性心力衰竭BNP>62ng/L時(shí),敏感性85%,特異性83%,準(zhǔn)確性84%

（LubienE,etal.Circulation,2002,105:595-601）現(xiàn)在是22頁\一共有47頁\編輯于星期六（1）Cheng等發(fā)現(xiàn)患者出院前BNP>950pg/mL其出院后

30天的死亡率和再住院率很高，陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)90%。

（2）Logeart等發(fā)現(xiàn)BNP與出院后6個(gè)月的死亡率及再住院率相關(guān)BNP<350pg/mL——16%

BNP350-700pg/mL——60%BNP>700pg/mL——93%

ChengV,etal.JAmCollCardiol2002;37:386–91.LogeartD,etal.JAmCollCardiol2004;43:635–41.BNP：判斷預(yù)后（短期）現(xiàn)在是23頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP：指導(dǎo)治療、評(píng)估預(yù)后STARS-BNP研究(2007,法國(guó)）目的：觀察BNP指導(dǎo)下的治療能否改善預(yù)后方法：入選220例NYHAII-III級(jí)的CHF患者,基于指南治療以BNP<100pg/ml為目標(biāo)分為BNP指導(dǎo)組及癥狀指導(dǎo)組終點(diǎn)：CHF相關(guān)的再住院率及死亡率結(jié)果：平均隨訪15個(gè)月，BNP指導(dǎo)組的終點(diǎn)事件明顯少于癥狀指導(dǎo)組（24%vs.52%,P<0.001）結(jié)論：BNP能指導(dǎo)CHF治療、改善預(yù)后

PatrickJourdain,etal.JAmCollCardiol,2007;49:1733-1739現(xiàn)在是24頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP和心力衰竭的治療作用：擴(kuò)張動(dòng)、靜脈、冠脈，降低心臟前后負(fù)荷，增加心輸出量增加腎小球?yàn)V過率和濾過分?jǐn)?shù)，抑制RAAS系統(tǒng)，促進(jìn)利鈉利尿不影響心肌收縮力，不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，不增加心率，不引起心律失常2001年8月美國(guó)FDA批準(zhǔn)基因重組人BNP（Neseritide，奈西立肽，新活素）上市，治療急性失代償性充血性心力衰竭現(xiàn)在是25頁\一共有47頁\編輯于星期六新活素TM的處方資料通用名基因重組人腦鈉肽(rhBNP)商品名新活素TM結(jié)構(gòu)及分子式SSDRIMKRGSSSSGLGFCCGSGQVMKVLRRKPSH

腦鈉肽是人體分泌的一種內(nèi)源性利鈉肽，它是在各種病理因素誘導(dǎo)下發(fā)生心功能受損時(shí)，人體產(chǎn)生的一種代償性心臟保護(hù)因子。新活素TM與內(nèi)源性人腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序和立體結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)在是26頁\一共有47頁\編輯于星期六藥代動(dòng)力學(xué)起效時(shí)間2-15min最大藥效時(shí)間30minT1/218min代謝/排泄途徑C型受體分解失活(血管內(nèi)皮細(xì)胞)中性肽鏈內(nèi)切酶腎臟過濾清除(<2%)現(xiàn)在是27頁\一共有47頁\編輯于星期六適應(yīng)癥急、慢性失代償性心力衰竭急性冠脈綜合征（ACS）心臟導(dǎo)管手術(shù)心胸外科手術(shù)血漿腦利鈉肽濃度升高的其他疾病現(xiàn)在是28頁\一共有47頁\編輯于星期六不良反應(yīng)奈西利肽不良反應(yīng)有：劑量相關(guān)性低血壓，室性心動(dòng)過速速，心絞痛（胸痛），心搏徐緩，頭痛，腹痛，背痛，失眠，頭暈，焦慮，惡心，嘔吐。對(duì)本品制劑中各種成分過敏的病人禁用，不應(yīng)用于心源性休克病人或收縮壓低于90mmHg病人的初始治療，盡量避免用于可能或懷疑有心臟低充盈壓者?，F(xiàn)在是29頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP和心力衰竭的治療VMAC研究：BNP&硝酸甘油&安慰劑（隨機(jī)雙盲）結(jié)果BNP較硝酸甘油顯著降低肺毛細(xì)血管楔壓7天或6個(gè)月的病死率、再住院率差異無顯著性VMACInvestigators.JAMA,2002,287:1531-1540．Silver等人研究：BNP&多巴酚丁胺（隨機(jī)雙盲）結(jié)果BNP組治療時(shí)間短，再住院率低，6個(gè)月時(shí)的病死率亦低。提示BNP較多巴酚丁胺有效。SilverM,etal.JAMCoilCardiol,2002,39:798-803．現(xiàn)在是30頁\一共有47頁\編輯于星期六HemodynamicEffectsofNesiritide

vsPlacebovsIVNTG*?*?*?????*PublicationCommitteefortheVMACInvestigators.JAMA.2002;287:1531During3-hrplaceboperiodPlacebo n=62IVNTG n=60Nesiritide n=124After3-hrperiodIVNTG n=92Nesiritide n=154*P0.05vsplacebo?P0.05vsIVNTG

PCWP–PlaceboPCWP–IVNTG

PCWP–NesiritideEndofPlacebo-ControlledPeriodTimeonStudyDrug(hr)00.250.51236912243648–9–8–7–6–5–4–3–2–10?

**ChangeFromBaselinein

PCWP(mmHg)現(xiàn)在是31頁\一共有47頁\編輯于星期六VMAC:DyspneaImprovement

*AddedtostandardcarePublicationCommitteefortheVMACInvestigators.JAMA.2002;287:1531Dyspneaat3hrProportionofSubjects(%)Nitroglycerin*

(n=143)Nesiritide*

(n=204)Placebo*

(n=142)403020100102030405060708090100P=0.191P=0.034MarkedlybetterModeratelybetterMinimallybetterNochangeMinimally

markedlyworse現(xiàn)在是32頁\一共有47頁\編輯于星期六（二）BNP和急性心肌梗死（1）雙峰：第1峰——心梗后第(16.4±0.7)hBNP(319±58)pg/ml第2峰——心梗后第5天BNP(277±66)pg/ml

（2）單峰：心梗后第(16.4±0.7)hBNP變化形式形成機(jī)制心肌缺血早期心室功能不全大面積心室重構(gòu)急性心梗后心功能不全現(xiàn)在是33頁\一共有47頁\編輯于星期六（二）BNP和急性心肌梗死反映心肌缺血程度、左室功能受損程度（正相關(guān)）預(yù)測(cè)AMI后左室重構(gòu)情況（正相關(guān)）評(píng)估早期再灌注療效(再灌注治療,BNP低）用于AMI的危險(xiǎn)分層，預(yù)測(cè)AMI預(yù)后現(xiàn)在是34頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP：預(yù)測(cè)ACS遠(yuǎn)期預(yù)后美國(guó)Morrow等人研究ACS患者隨訪BNP的預(yù)測(cè)價(jià)值1999-2003年、大規(guī)模多中心前瞻性研究（4497例）主要終點(diǎn)：2年內(nèi)全因死亡或新發(fā)充血性心力衰竭結(jié)果：(1).

死亡230例，新發(fā)CHF163例(2).BNP升高(>80ng/L)與死亡或新發(fā)CHF相關(guān)(3).4個(gè)月時(shí)新發(fā)BNP升高，死亡和新發(fā)CHF風(fēng)險(xiǎn)升高(4).

進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)BNP水平升高而4個(gè)月時(shí)BNP低于80ng/L,僅有中度風(fēng)險(xiǎn)升高的趨勢(shì)MorrowD.A,etal.JAMA.2005Dec14;294(22):2866-71.現(xiàn)在是35頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP和短暫性心肌缺血穩(wěn)定性心絞痛：心肌缺血BNP升高短暫的左室功能不全心室壁壓力增高不穩(wěn)定心絞痛：急性期炎癥反應(yīng)有關(guān)現(xiàn)在是36頁\一共有47頁\編輯于星期六具有較高的基礎(chǔ)BNP水平的冠心病病人易出現(xiàn)發(fā)作性心肌缺血短暫性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上能反映心肌缺血的嚴(yán)重性以往研究發(fā)現(xiàn)BNP和短暫性心肌缺血現(xiàn)在是37頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP和其他心血管疾?。?）高血壓、左室肥厚高血壓患者BNP升高BNP升高與心肌肥厚程度、相對(duì)室壁厚度指數(shù)相關(guān)，與高血壓程度無關(guān)（2）心臟瓣膜病

BNP與二狹、主狹與靜息射血分?jǐn)?shù)、峰值壓力、瓣口面積及瓣膜流速呈負(fù)相關(guān)與瓣膜阻力及室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)呈正相關(guān)預(yù)測(cè)生存率現(xiàn)在是38頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP和其他心血管疾?。?）房顫房顫與BNP升高有直接關(guān)系孤立性房顫患者BNP水平比竇性節(jié)律者高BNP水平反映房顫患者左室功能失調(diào)及左房增大程度BNP預(yù)示老年非瓣膜病房顫患者血栓栓塞的危險(xiǎn)性現(xiàn)在是39頁\一共有47頁\編輯于星期六（4）肥厚性心肌病無明確心衰的肥厚性心肌病患者，血漿BNP水平就有所升高，其升高與初始的心室重構(gòu)有關(guān)BNP和其他心血管疾?。?）限制性心肌病(RCM)&縮窄性心包炎(CP)有相似臨床表現(xiàn)的RCM患者比CP患者的BNP水平高（825.8±172.2pg/mlvs128±52.7pg/ml,p<0.001）LeyaFS,etal.JAmCollCardiol,2005,45(11):1900-2現(xiàn)在是40頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP和其他心血管疾?。?）心臟淀粉樣變性

BNP升高：心臟舒張功能障礙淀粉沉積引起心肌壞死

BNP是心臟淀粉樣變性預(yù)后的預(yù)測(cè)因子約60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多為無臨床表現(xiàn)的心室舒張功能不全BNP在單純舒張功能不全早期已升高，并隨病變加重而升高（早期診斷的敏感指標(biāo)）（6）糖尿病心肌病現(xiàn)在是41頁\一共有47頁\編輯于星期六BNP和肺部疾病BNP≤200pg/mL，診斷ARDS的特異性為91％BNP≥1200pg/mL，BNP診斷急性肺水腫的特異性為92％COPD、肺心病BNP升高機(jī)制：(1)肺動(dòng)脈高壓引起右心室負(fù)荷增加(2)缺氧(3)血漿內(nèi)皮素水平增高BNP水平與右心壓力、肺動(dòng)脈壓力呈正相