抗凝藥物簡(jiǎn)介

凝血系統(tǒng)藥物

------------抗血小板、抗凝、促凝、止血、溶栓的區(qū)別血管損傷血管內(nèi)皮下組織暴露血小板激活(粘附、聚集、釋放)諸凝血因子被激活啟動(dòng)凝血過程級(jí)聯(lián)反應(yīng)血小板血栓血凝塊（紅血栓）纖溶酶原纖溶酶血凝塊縮小溶解抗血小板藥（+）（-）（-）促進(jìn)凝血因子合成---VK抑制凝血因子合成---香豆素滅活某些凝血因子---肝素（+）尿激酶、鏈激酶（-）氨甲苯酸溶栓藥抗凝藥促凝藥止血藥第一頁，共12頁。凝血過程Ⅰ纖維蛋白原、Ⅱ凝血酶原、Ⅲ組織因子、Ⅳ鈣離子、Ⅴ易變因子、Ⅶ穩(wěn)定因子、Ⅷ抗甲種血友病球蛋白、Ⅸ抗血友病因子乙、Ⅹ斯多特－柏勞因子（stuart-prowerfactor)、Ⅺ抗血友病因子丙、Ⅻ接觸因子、ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子、Ⅵ是因子Ⅴ

的活化形式，不是獨(dú)立的因子。第二頁，共12頁。分類藥物機(jī)制凝血酶間接抑制劑肝素、低分子肝素（依諾肝素、那曲肝素、達(dá)肝素等）肝素與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，形成肝素AT-Ⅲ復(fù)合物；增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ活性數(shù)百倍，抗凝血酶Ⅲ使凝血因子，如凝血酶Ⅱa、因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa和等滅活。維生素K拮抗劑香豆素及其衍生物、華法林使肝臟微粒體內(nèi)的維生素K失活，從而干擾維生素K依賴的凝血因子包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。

凝血酶直接抑制劑水蛭素及其衍生物、比伐盧定、達(dá)比加群直接與凝血酶Ⅱa結(jié)合形成復(fù)合體，使凝血酶滅活。Ⅹa抑制劑利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班等抑制凝血因子Ⅹa?？鼓幬锓诸惖谌?，共12頁。凝血酶間接抑制劑特征肝素低分子肝素平均分子量12000-150004000-6500給藥途徑彈丸式注射+靜脈持續(xù)輸注皮下注射，靜脈注射是否需要調(diào)整劑量是否抗FXa活性/抗FIIa活性1:14~6:1與血漿蛋白結(jié)合高低與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合是否與血小板結(jié)合是否增加血管通透性是否致血小板減少++++++與魚精蛋白結(jié)合1mg中和100u1mg中和100u活化纖溶作用++++低分子肝素較肝素并發(fā)出血少低分子肝素所帶負(fù)電荷不及肝素，與肝素結(jié)合蛋白親和力低，不易清除，作用時(shí)間長低分子肝素較肝素對(duì)血小板作用弱，血小板減少癥的發(fā)生率低低分子肝素不需要監(jiān)測(cè)APTT、不需調(diào)整劑量、不需靜脈持續(xù)給藥不同低分子量肝素不應(yīng)同時(shí)或交替使用；皮下注射同等劑量是，抗凝活性鈣鹽<鈉鹽；鈣鹽較少出血皮膚瘀斑；第四頁，共12頁。

磺達(dá)肝癸鈉是一種人工合成的、活化因子X選擇性抑制劑。其抗血栓活性是抗凝血酶III(ATIII)介導(dǎo)的對(duì)因子Xa選擇性抑制的結(jié)果。通過選擇性結(jié)合于ATIII，磺達(dá)肝癸鈉增強(qiáng)了(大約300倍)ATIII對(duì)因子Xa原來的中和活性。而對(duì)因子Xa的中和作用打斷了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大?；沁_(dá)肝癸鈉不能滅活凝血酶(活化因子II)，并對(duì)血小板沒有作用，不引起HIT?；沁_(dá)肝葵鈉第五頁，共12頁。維生素K拮抗劑

----------------華法林

1933年，32歲的化學(xué)副教授卡爾·保羅·林克（KarlPaulLink），三葉草。

1940年林克從發(fā)霉的三葉草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質(zhì)，確定了它的結(jié)構(gòu)并能進(jìn)行人工合成，命名為“雙香豆素”。1948華法林出現(xiàn)。此后的若干年內(nèi)，華法林一直被作為老鼠藥使用。

1951年的以外，華法林開發(fā)用于人。1954年，華法林被FDA正式批準(zhǔn)使用。1955年美國總統(tǒng)艾森豪威爾因?yàn)樾呐K病接受華法林治療。從此華法林登山歷史舞臺(tái)。第六頁，共12頁。華法林作用機(jī)制凝血因子ⅡⅦⅨⅩ有活性的凝血因子環(huán)氧型VKVK環(huán)氧化物還原酶維生素K還原酶華法林競(jìng)爭(zhēng)性抑制第七頁，共12頁。特點(diǎn)：1、口服有效、作用強(qiáng)、生物利用度高、作用維持時(shí)間長；2、起效慢、治療窗窄、劑量變異性大、影響因素多，需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)使用。臨床問題：1、平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)？卒中評(píng)分和出血評(píng)分？2、劑量的選擇與調(diào)整？3、INR異常升高的處理？4、與抗血小板藥物的合用問題？5、與肝素的橋接問題？6、圍手術(shù)期的處理？7、藥物相互作用的問題？華法林的特點(diǎn)和臨床問題第八頁，共12頁。水蛭素比伐盧定阿加曲班達(dá)比加群酯來源水蛭吐液提取人工合成（水蛭素衍生物）人工合成人工合成（非肽類）是否為前體藥否否否是代謝途徑---腎臟肝臟腎臟給藥途徑靜注、肌注、皮下靜脈注射（不可肌注）靜脈輸注口服適應(yīng)癥AMI輔助溶栓，動(dòng)靜脈血栓病，ATIII缺乏和血小板減少的抗凝擇期PCI術(shù)抗凝慢性動(dòng)脈閉塞癥患者的四肢潰瘍，靜息痛及冷感的改善非瓣膜房顫抗凝凝血酶直接抑制劑第九頁，共12頁。Ⅹa抑制劑特點(diǎn)：1、抑制凝血瀑布中單個(gè)凝血因子Xa；2、固定劑量；3、不需常規(guī)檢測(cè)凝血功能；4、藥物和食物相互作用少；5、顱內(nèi)出血并發(fā)癥少；6、半衰期短，停藥后失效快，用藥依從性要求高；7、腎功能不全患者需要調(diào)整劑量；8、尚無法評(píng)估抗凝強(qiáng)度；9、無特異性拮抗劑第十頁，共12頁。華法林達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班給藥途徑口服口服口服口服口服作用靶點(diǎn)維K環(huán)氧化物還原酶凝血酶（II因子）Xa因子Xa因子Xa因子起效時(shí)間3-5天2小時(shí)2-4小時(shí)3小時(shí)劑量可變，1次/天150mg，2次/天20mg，1-2次/天5mg，2次/天60mg，1-2次/天半衰期40小時(shí)14-17小時(shí)7-11小時(shí)8-14小時(shí)9-11小時(shí)藥物相互作用位點(diǎn)CYP2C9P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制劑CYP3A4和P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)子CYP3A4CYP3A4和P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)子食物影響吸收--否增加39%