FDA指南：實(shí)驗(yàn)室OOS調(diào)查

南代表FDA對(duì)本專題現(xiàn)行的想法。它沒(méi)有給任何人創(chuàng)造或者賦予他足法律法規(guī)的要求，你可以使用一個(gè)替代的方法。如果你要討論一個(gè)替代的方法，請(qǐng)聯(lián)系負(fù)責(zé)實(shí)施本指南的FDA工作人員。如果你不能夠識(shí)別適當(dāng)?shù)腇DA工作人員，請(qǐng)撥打本指南封面頁(yè)上的適當(dāng)電話。I.介紹本指南旨在表達(dá)當(dāng)局對(duì)如何評(píng)價(jià)OOS結(jié)果的最新想法。本文件中OOS藥典及生產(chǎn)商所確立的可接受標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)結(jié)果。這個(gè)術(shù)語(yǔ)也適用于所有不符合已建立標(biāo)準(zhǔn)的中控化驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。本指南適用于由CDER管理的藥品類別的化學(xué)實(shí)驗(yàn)室。它直接針對(duì)傳統(tǒng)的藥品測(cè)試和放行方法。這些實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目是對(duì)活性藥物成份、賦形劑和其它組件、中控材料和制劑成品，這些就是CGMP法規(guī)(21CFR210部分和211部分)和聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案(501(a)(2)(B))所適用的范圍。本指南的公司采購(gòu)的用于制劑成品的組件在公司內(nèi)的檢測(cè)。本指南也能用于承擔(dān)生產(chǎn)和/或?qū)嶒?yàn)室測(cè)試的合同公司，尤其是，指南討論如何調(diào)查OOS結(jié)果時(shí)，包括實(shí)驗(yàn)室人員職責(zé)，化驗(yàn)室調(diào)查階段、可能需要的附加測(cè)試、何時(shí)擴(kuò)大調(diào)查至化驗(yàn)室之外，和所有檢測(cè)結(jié)果的最終評(píng)價(jià)。不同的質(zhì)量保證方法，即采用工藝控制和制程數(shù)據(jù)作為放行標(biāo)準(zhǔn)而不僅信賴于單一的化驗(yàn)室檢測(cè)來(lái)作出批放行決定。由于這些方法的用于常規(guī)制程可能還有其它考慮，本指南并準(zhǔn)備對(duì)PAT方法進(jìn)行探討。關(guān)于即時(shí)制程檢測(cè)，參TFDA的指南文件，包括本指南，并不具備法規(guī)強(qiáng)制性。指南僅是用于表述當(dāng)局的目前對(duì)某個(gè)問(wèn)題的看法，應(yīng)該當(dāng)作一種推薦來(lái)采納，除非在其中引用了特定的法規(guī)要求。在官方指南中，SHOULD表示建議或推薦的方法，并非必II.背景cGMP法規(guī)(211章第160部分和211章第165部分)要求化驗(yàn)室對(duì)藥品的部分章節(jié)I(化驗(yàn)室控制)和J(記錄和報(bào)告)可以查閱到。這些法規(guī)用于建立科學(xué)合理和適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法，用于保證組件、容器和密閉出制劑成品不符合既定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格或其它相應(yīng)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)拒絕放行。制劑成品和原料藥(APIs)生產(chǎn)均應(yīng)符合現(xiàn)行GMP對(duì)應(yīng)條款下的要求。法案501(a)(2)(B)中對(duì)原料藥(API)的CGMP包括科學(xué)合理的原料檢測(cè)、果的充分的調(diào)查。本文中所有對(duì)CFR211章的引用都涉及制劑產(chǎn)品，但這些相關(guān)法規(guī)要求也與當(dāng)局對(duì)原料藥實(shí)驗(yàn)室控制方面的要求一致，其中包括OOS對(duì)合同化驗(yàn)室的要求與對(duì)生產(chǎn)公司的化驗(yàn)室要求相同。是否影響到同種產(chǎn)品其它批號(hào)或其它產(chǎn)品，一批不合格也不能否定調(diào)查的必要。法規(guī)(§211.192)要求要有調(diào)查的書面記錄，包括結(jié)論和跟進(jìn)措施?？茖W(xué)推敲的。調(diào)查的第一階段應(yīng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性的初步評(píng)價(jià)。如果可能，這應(yīng)在丟棄試驗(yàn)溶液(包括被測(cè)樣品復(fù)合的或同質(zhì)的來(lái)源)之前進(jìn)行。這樣，假定是實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤或儀器故障，可以使用原溶液測(cè)定。如果初查。與實(shí)驗(yàn)室約定，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)把它的數(shù)據(jù)、缺陷、輔助文件移交給生產(chǎn)公司得到準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，是進(jìn)行檢驗(yàn)的分析員的首要責(zé)任。分析員應(yīng)意識(shí)到在檢驗(yàn)過(guò)程中可能發(fā)生的問(wèn)題，并應(yīng)注意可能產(chǎn)生不準(zhǔn)確結(jié)果的問(wèn)題。才能使用，并且所有的儀器應(yīng)恰當(dāng)?shù)男?zhǔn)。在色譜系統(tǒng)中，在進(jìn)行色譜檢測(cè)期間內(nèi)間隔一段時(shí)間進(jìn)樣對(duì)照品溶液去測(cè)定漂移、噪聲和重復(fù)性．如果對(duì)照品響應(yīng)值表明該系統(tǒng)功能不正常，在可疑的時(shí)間內(nèi)收集的所有數(shù)據(jù)應(yīng)該被適當(dāng)標(biāo)識(shí)并不能使用。應(yīng)鑒別故障的原因，如果可能，在決定是否使用可疑期之前的數(shù)據(jù)前，應(yīng)予以糾正。分析員在丟棄檢驗(yàn)溶液或標(biāo)準(zhǔn)溶液之前，應(yīng)核對(duì)數(shù)據(jù)是否符合檢驗(yàn)規(guī)范。當(dāng)獲得意想不到的結(jié)果且沒(méi)有明顯的理由時(shí)，應(yīng)該保留樣品制備液且分析員應(yīng)該通知主管．應(yīng)該立即開(kāi)始評(píng)估檢驗(yàn)結(jié)果的正確性如果錯(cuò)誤是明顯的，如：樣品溶液有灑出或樣品成分的未完全轉(zhuǎn)移，分析員應(yīng)該立即記錄所發(fā)生的情，不應(yīng)該帶著會(huì)得出什么結(jié)果的目的去完成分析)。B．實(shí)驗(yàn)室主管的責(zé)任明了生產(chǎn)工藝有問(wèn)題。直接的評(píng)估可以包括對(duì)目前溶液，檢驗(yàn)單位，最初測(cè)量和準(zhǔn)備使用的玻璃器具的復(fù)驗(yàn)。復(fù)驗(yàn)可能提供對(duì)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤假定的更多的部分，應(yīng)采取以下幾步：3．核實(shí)把原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成最終檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算是科學(xué)的，適當(dāng)?shù)暮驼_的；并確定自動(dòng)化的計(jì)算方法是否有未經(jīng)認(rèn)可的或無(wú)效的變更。使用適當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)準(zhǔn)，溶劑，試劑，和其它溶液，并且它們要符合質(zhì)6．評(píng)估檢驗(yàn)方法的執(zhí)行情況，以保證是按照標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行并有方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)。能發(fā)生事故的假設(shè)(如稀釋錯(cuò)誤、設(shè)備故障等)。檢查保留的溶液應(yīng)作為實(shí)驗(yàn)室調(diào)查的一部分。例：如果懷疑是瞬時(shí)的儀器故障，作為調(diào)查的一部分，可以重新進(jìn)樣。很難證明這些假想。盡管如此，再次進(jìn)樣強(qiáng)有力的證明了是儀器的原因而不是樣本或它的制備的原因。在檢驗(yàn)中沒(méi)有破壞的特定劑型的藥物的釋放速率檢驗(yàn)，如果可能，對(duì)最初檢驗(yàn)的劑量單位的檢查，可能確定它是否在實(shí)驗(yàn)室處理中以影響它性能的方式不完全提取可能使檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)效，也可導(dǎo)致檢驗(yàn)方法無(wú)效的問(wèn)題。調(diào)查的每一步都全部存檔非常重要。實(shí)驗(yàn)室主管應(yīng)確定，不僅個(gè)別數(shù)值的可主管應(yīng)特別注意發(fā)展趨勢(shì)。作為有效質(zhì)量體系的一部分，一個(gè)公司的上層管理應(yīng)適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控這些趨勢(shì)，并確保提出有問(wèn)題的地方。設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)不善或沒(méi)有得到正確校正，或工作粗心。只要確定是實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，公司應(yīng)確定錯(cuò)誤的來(lái)源，并采取改正措施以防再次發(fā)生。為了確保完全合CGMP，制造商應(yīng)持有改正措施的足夠的文件?？傊?dāng)有實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤的確切證據(jù)時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)是無(wú)效的。當(dāng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是由于分析錯(cuò)誤。最初的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估和以下的OOS調(diào)查都應(yīng)全部存檔。該調(diào)查可能包括生產(chǎn)工藝回顧和／或附加的實(shí)驗(yàn)室工作。調(diào)查的目的的應(yīng)是查應(yīng)包括對(duì)生產(chǎn)和取樣程序的回顧，并且經(jīng)常包括附加的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。這樣維護(hù)和工程。如果生產(chǎn)不在當(dāng)?shù)?也就是由簽約生產(chǎn)商生產(chǎn)或在多個(gè)生產(chǎn)地生產(chǎn))，調(diào)查應(yīng)包括所有可能的生產(chǎn)地點(diǎn)。其它可能的問(wèn)題應(yīng)確定和調(diào)查。生產(chǎn)工藝的記錄和文件應(yīng)全部再檢查一遍，以確定引起OOS結(jié)果的可能原因。面記錄應(yīng)包括以下信息:3．文件復(fù)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告，說(shuō)明實(shí)際的或可能的原因。4．再檢查結(jié)果報(bào)告，以便確定該問(wèn)題是否發(fā)生過(guò)。。查可以終止，產(chǎn)品不合格。但是，擴(kuò)展到別的批或產(chǎn)品不合格調(diào)查必須繼續(xù)之后再經(jīng)過(guò)加工，調(diào)查應(yīng)包括適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)與質(zhì)量控制人員的評(píng)論與簽名。OOS結(jié)果可能預(yù)示了產(chǎn)品或工藝設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)，比如，產(chǎn)品濃度不夠，原材料鑒定和控制不夠，生產(chǎn)工藝中一個(gè)或多個(gè)操作單元引入過(guò)多的變量，或這些因素的結(jié)合，這些都可能是產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定的原因，在這些情況下，有必要重新設(shè)計(jì)產(chǎn)品或工藝以確保產(chǎn)品質(zhì)量。B．附加的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)用到很多規(guī)范．這些包括(1)對(duì)一部分原樣復(fù)驗(yàn)和(2)重新取樣。1．復(fù)驗(yàn)部分調(diào)查可能包括一部分原樣的復(fù)驗(yàn)．用于復(fù)驗(yàn)的樣品應(yīng)該是最初收集檢驗(yàn)的原始單位或液體成品的混合物。如果是固體，可以是分析員制備的相同混原樣復(fù)驗(yàn)旨在調(diào)查檢測(cè)設(shè)備故障或確定樣品處理上可能存在的完整性問(wèn)題，例如可疑的稀釋錯(cuò)誤等。決定復(fù)驗(yàn)應(yīng)依據(jù)檢驗(yàn)的客觀和合理的科學(xué)判斷．原樣復(fù)驗(yàn)必須由另一名分析員執(zhí)行，而不是原先的分析員執(zhí)行。第二個(gè)分析員至少和第一個(gè)分析員一樣有經(jīng)驗(yàn)和有資格。CGMP要求建立規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)，取樣計(jì)劃，檢驗(yàn)程序和其它實(shí)驗(yàn)室控制體制(§211.160)。FDA檢查顯示，有些公司重復(fù)檢驗(yàn)直到得到滿意的結(jié)果，然后沒(méi)有科學(xué)依據(jù)的忽視OOS結(jié)果．按照CGMPs檢驗(yàn)至合格是不科學(xué)和不充許的．一個(gè)樣品復(fù)驗(yàn)的最多次數(shù)應(yīng)事先在SOP明確規(guī)定．不同的檢驗(yàn)方法允許復(fù)驗(yàn)的次數(shù)可能不同，但應(yīng)遵守科學(xué)合理原則，復(fù)驗(yàn)次數(shù)不能根據(jù)結(jié)果調(diào)整，公司的預(yù)先確定的復(fù)驗(yàn)程序應(yīng)包括一個(gè)點(diǎn)，在這個(gè)點(diǎn)檢驗(yàn)終止和進(jìn)行批評(píng)估，如果在這應(yīng)準(zhǔn)備規(guī)程(由QCU批準(zhǔn))描述附加的檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)的科學(xué)的和／或技術(shù)的處在明確確定了實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤的情況下，原樣復(fù)驗(yàn)結(jié)果合格，再檢驗(yàn)結(jié)果將取代錄相關(guān)人員的簽名、注上日期，并應(yīng)包括對(duì)錯(cuò)誤的討論、主管的注釋，結(jié)束III)。重新取樣指對(duì)已出現(xiàn)不合格結(jié)果的樣品，按規(guī)定的取樣規(guī)程，從同一批號(hào)樣品中重新另取的第二組樣品，供另外增加化驗(yàn)使用。目的是調(diào)查樣品可能存同一批的原始的樣品應(yīng)有足夠的量，萬(wàn)一出現(xiàn)OOS結(jié)果時(shí)以供附加的檢驗(yàn)。但是，有的情況下，也可以從同一批中收集新的樣品。附加樣的檢驗(yàn)控制應(yīng)按照原先確定的程序和取樣方法(§211.160(b)(3))。這可由多種情形判定，如對(duì)原樣不同部分進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果大范圍波動(dòng)(確定若調(diào)查確定了原來(lái)的取樣方法不正確，則須開(kāi)發(fā)一個(gè)新的正確方法，并由QCUC果報(bào)告Sa.適用：平均數(shù)據(jù)可能是有效的方法，但是它的使用得看樣品和它的目的。比如，在一個(gè)旋光度檢驗(yàn)中，幾個(gè)不連續(xù)值平均，平均值做為檢驗(yàn)結(jié)果。如果假定樣品是均一的(也就是說(shuō)樣品溶液設(shè)計(jì)成均勻的)，使用平均值可以提供更準(zhǔn)確由同一溶液的一組連續(xù)的，平行的進(jìn)樣的峰值平均得來(lái)的(通常是2或3)。這種測(cè)定是一次檢驗(yàn)一個(gè)結(jié)果。這與一批中不同部分的分析明顯不同，也與同一均質(zhì)樣品的多元全面分析不同。平行測(cè)定以得到最終結(jié)果，和平行測(cè)定的次數(shù)，應(yīng)在書面的經(jīng)批準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法中明確規(guī)定。平行測(cè)定中變化范圍也160(b)(4要)求，平行測(cè)定中意料外的變化要采取矯正措施。如果不符合平行測(cè)定范圍，檢驗(yàn)結(jié)果不能用。在一些情況下，一系列完整的檢驗(yàn)(詳盡瀏覽檢驗(yàn)程序)，如化驗(yàn)，是檢驗(yàn)方法的一部分。這些化驗(yàn)的平均值是一次檢驗(yàn)，代表一個(gè)最終結(jié)果，在檢驗(yàn)方法中明確這些是適當(dāng)?shù)?。在這種情況下，單個(gè)化驗(yàn)結(jié)果變化極限應(yīng)以檢驗(yàn)方法的已知范圍為基礎(chǔ)，并應(yīng)在檢驗(yàn)方法里明確規(guī)定。一批化驗(yàn)結(jié)果不符合這些極限，不應(yīng)使用。用平均法有掩蔽單個(gè)數(shù)據(jù)差異的弊端。因?yàn)檫@個(gè)原因，單個(gè)數(shù)據(jù)差異通常應(yīng)驗(yàn)中，報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)偏差(相對(duì)偏差)和單個(gè)劑型的檢驗(yàn)結(jié)果。平均法也能掩蔽一批中不同部分或同一樣品的差異。例如，在測(cè)定粉末混合均勻性或劑型含量均勻性時(shí)，使用平均法就是不適當(dāng)?shù)摹Ｔ谶@些情況下，檢驗(yàn)是為了測(cè)定產(chǎn)品的差異，單個(gè)結(jié)果就提供為這些鑒定提供了信息。新取樣的結(jié)果，是不適當(dāng)?shù)模驗(yàn)樗诒瘟烁鱾€(gè)結(jié)果之間的差異。批準(zhǔn)或否定如藥品，半成品(§211.22)。子中，應(yīng)使用單個(gè)的結(jié)果，而不是平均值，來(lái)評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量。2.逸出值檢驗(yàn)CGMP(§211.165(d))要求統(tǒng)計(jì)上有效的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括適當(dāng)?shù)慕邮芎头裨撝当灰暈榻y(tǒng)計(jì)上的逸出值。一個(gè)逸出值可由既定檢驗(yàn)方法的偏差中產(chǎn)生或是樣品波動(dòng)的一個(gè)結(jié)果。不應(yīng)認(rèn)為逸出理由是檢驗(yàn)錯(cuò)誤而不是待測(cè)樣品檢驗(yàn)時(shí)固有的波動(dòng)。逸出值檢驗(yàn)是確定化驗(yàn)數(shù)據(jù)極值的統(tǒng)計(jì)程序。應(yīng)事先確定可能使用逸出值檢由于生物化驗(yàn)有很高的可變性，確定那些是極端值的結(jié)果時(shí)，用逸出值檢驗(yàn)可能是適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析。USP在DesignandAnalysisofBiologicalAssays<111>中描述了逸出值檢驗(yàn)。在這此情況下，計(jì)算時(shí)可以忽略逸出值。USP也規(guī)定“武斷的否定或保留一個(gè)明顯的異常值是偏差的來(lái)源…單獨(dú)依據(jù)它們的相對(duì)重要性否定異常值很少使用”(USP<111>)。如化驗(yàn)測(cè)定強(qiáng)度)，逸出值檢驗(yàn)僅僅是對(duì)檢驗(yàn)和復(fù)驗(yàn)中得出數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，調(diào)查數(shù)據(jù)一起使用，來(lái)估價(jià)結(jié)果的顯著性。在產(chǎn)品波動(dòng)的評(píng)定中，逸出值檢驗(yàn)沒(méi)有應(yīng)用，如含量均勻性，溶解或釋放速率的測(cè)定。在這樣的應(yīng)用中，一個(gè)逸出值事實(shí)上可能是不均勻產(chǎn)品的準(zhǔn)確結(jié)OOS得到很多結(jié)果。果簽約實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的調(diào)查沒(méi)有確定原因，所有的檢驗(yàn)結(jié)果都應(yīng)在檢驗(yàn)報(bào)告中OPsA.調(diào)查結(jié)果解釋結(jié)果應(yīng)予調(diào)查，調(diào)查的發(fā)現(xiàn)，包括復(fù)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)予解釋用于評(píng)估是放行還是不合格(§211.165)。如果調(diào)查顯示OOS結(jié)果是由影響批質(zhì)量的一個(gè)因素引起的(也就是說(shuō)OOS結(jié)果被證實(shí)了)，則結(jié)果應(yīng)該用來(lái)評(píng)估批的質(zhì)量。一個(gè)證實(shí)了的OOS結(jié)果表明，批質(zhì)量不符合已建標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范，按照§211.165(f),這一批不合格，應(yīng)恰當(dāng)?shù)奶幚怼?duì)未得出結(jié)論的調(diào)查—(1)沒(méi)有找出OOS的原因和(2)沒(méi)有證批不合格調(diào)查必須擴(kuò)展到可能和這些結(jié)果有關(guān)的別的批或產(chǎn)品。在第二種情況下(未得出結(jié)論)，QCU可能最終決定批放不放行。比如，一個(gè)公司在下列情形可能考慮放行：一個(gè)產(chǎn)品可接受的化驗(yàn)范圍是98.9%,99.0%,99.1%,98.8%,99.1%,和99.0%。實(shí)驗(yàn)室調(diào)查(第一階段)沒(méi)有找到實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤。對(duì)批生產(chǎn)回顧也沒(méi)有偏差或異常的工藝變化?；仡櫳a(chǎn)過(guò)程和產(chǎn)品歷史也表明，工藝濃度是夠的。7個(gè)復(fù)驗(yàn)結(jié)果合格，在所用方從過(guò)程監(jiān)測(cè)，含量均勻性，溶解和其它的檢驗(yàn)都與復(fù)驗(yàn)結(jié)果一致。在全面的應(yīng)注意在這種情形下，最初的徹底的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查沒(méi)有找到可指出的原因。但對(duì)于這種非典型錯(cuò)誤，為了檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室偏差，有必要采取適當(dāng)?shù)母M(jìn)措施以像上面所舉例子，盡管最初的OOS結(jié)果沒(méi)有被確定為無(wú)效，全面調(diào)查顯示一些符合規(guī)定，所有的結(jié)果都在方法的已知范圍內(nèi)，那么通過(guò)的結(jié)果也不可S方條款，一個(gè)簡(jiǎn)明的檢驗(yàn)應(yīng)遵照簡(jiǎn)明的