甾體化合物和甾類藥物

第1節(jié)甾體化合物基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷并多氫菲(甾核)現(xiàn)在是1頁\一共有59頁\編輯于星期六甾類甾體類化合物是廣泛存在于自然界中，包括植物甾醇、膽汁酸、昆蟲變態(tài)激素、強心苷、甾體皂苷、甾體生物堿等。種類繁多，它們的結(jié)構(gòu)中都具有環(huán)戊烷駢多氫菲的甾體母核?，F(xiàn)在是2頁\一共有59頁\編輯于星期六現(xiàn)在是3頁\一共有59頁\編輯于星期六常見甾體母核第1節(jié)甾體化合物現(xiàn)在是4頁\一共有59頁\編輯于星期六甾體化合物特殊規(guī)定編號第1節(jié)甾體化合物現(xiàn)在是5頁\一共有59頁\編輯于星期六甾類藥物的命名

指出母核分子中的不飽和鍵必須指明其位置和數(shù)目羥基、甲基、鹵素作為取代基，在指明位置的同時，必須指明α或β構(gòu)型如具有酯結(jié)構(gòu)，一般以XX酸酯結(jié)束第1節(jié)甾體化合物現(xiàn)在是6頁\一共有59頁\編輯于星期六17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮與母核相連的基團以實線相連,表示該基團在環(huán)平面的前方,稱

β構(gòu)型;表示該基團在環(huán)平面的后方,稱α型現(xiàn)在是7頁\一共有59頁\編輯于星期六

孕甾-4-烯-3，20-二酮現(xiàn)在是8頁\一共有59頁\編輯于星期六17α，21-二羥基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯

表示該基團在環(huán)平面的后方,稱α型現(xiàn)在是9頁\一共有59頁\編輯于星期六第2節(jié)甾體藥物指體內(nèi)激素及其衍生物或結(jié)構(gòu)改造后得到的拮抗劑和激動劑現(xiàn)在是10頁\一共有59頁\編輯于星期六激素的作用1、通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、糖和脂肪等物質(zhì)的代謝與水、鹽代謝，維持代謝的穩(wěn)態(tài)，為生理活動提供能量。2、促進細胞的分裂與分化，確保各組織、器官的正常發(fā)育、成熟及生長，并影響衰老過程。3、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)及植物性神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及其活動，與學習、記憶及行為有關(guān)。4、促進生殖器官的發(fā)育與成熟，調(diào)節(jié)生殖過程。5、與神經(jīng)系統(tǒng)密切配合，使機體能更好地適應(yīng)環(huán)境變化?，F(xiàn)在是11頁\一共有59頁\編輯于星期六現(xiàn)在是12頁\一共有59頁\編輯于星期六甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素，它是一類維持生命、保持正常生活、促進性器官發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質(zhì)。它們通過血液傳遞，以很小的劑量在靶細胞上與受體結(jié)合而起作用。當體內(nèi)甾體激素水平下降或缺乏時，機體就會產(chǎn)生嚴重的癥候群，喪失生殖力，甚至危及生命?，F(xiàn)在是13頁\一共有59頁\編輯于星期六發(fā)展歷程30年代起步階段，從動物腺體中提取分離，如睪丸素、雌二醇等，闡明結(jié)構(gòu)，實驗室合成成功40年代，實用化階段，采用薯芋皂素為原料，合成甾類藥物，特別是氫化可的松的獲得對類風濕關(guān)節(jié)炎的治療意義重大50至60年代，甾類避孕藥物，人類控制生育70年代，甾類藥物全合成實現(xiàn)工業(yè)化現(xiàn)在是14頁\一共有59頁\編輯于星期六甾體藥物的分類雄性激素雌性激素孕激素性激素現(xiàn)在是15頁\一共有59頁\編輯于星期六鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素現(xiàn)在是16頁\一共有59頁\編輯于星期六雌性激素是雌性動物卵巢分泌的一類甾體激素，具有廣泛的生物活性，促進雌性附性器官發(fā)育以及副性征的維持，對機體的代謝、內(nèi)分泌、骨骼生長、皮膚等方面有明顯的作用。臨床用途：女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松、口服避孕藥等。一、雌性激素現(xiàn)在是17頁\一共有59頁\編輯于星期六發(fā)展雌性激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的；20世紀30年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后來知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為100：10：3雌性激素現(xiàn)在是18頁\一共有59頁\編輯于星期六雌二醇

雌二醇口服無效，雖然在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝。如何改進？雌性激素現(xiàn)在是19頁\一共有59頁\編輯于星期六結(jié)構(gòu)改造目標雌二醇已經(jīng)具有足夠的活性，10－8～10－10mol/L濃度下就有生理作用化學結(jié)構(gòu)改造時考慮的問題不是藥效，而是如何使用方便、副作用小雌性激素現(xiàn)在是20頁\一共有59頁\編輯于星期六雌性激素的結(jié)構(gòu)改造1、酯化(成為前藥，長效）雌性激素現(xiàn)在是21頁\一共有59頁\編輯于星期六2、炔化和醚化（可以口服）雌性激素現(xiàn)在是22頁\一共有59頁\編輯于星期六雌性激素的人工合成代用品己烯雌酚雌性激素現(xiàn)在是23頁\一共有59頁\編輯于星期六雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（順式）雌性激素的人工合成代用品現(xiàn)在是24頁\一共有59頁\編輯于星期六雌性激素的構(gòu)效關(guān)系雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基，17β-羥基是必須的，3-OH和17β-OH保持一定距離,為0.855nm；分子寬度為0.388nm一個平面的疏水分子甾類母核不是必須的雌二醇現(xiàn)在是25頁\一共有59頁\編輯于星期六

適應(yīng)癥

靶器官克羅米芬不育癥

卵巢他莫昔芬乳腺癌

乳腺具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素氯米芬(克羅米芬)能選擇性地對卵巢的雌激素受體具有親和力，通過與受體競爭結(jié)合，阻斷雌激素的負反饋，引起黃體生成素（LH)及卵泡生成素(FSH)分泌，促進排卵，治療不孕癥成功率20～80％。現(xiàn)在是26頁\一共有59頁\編輯于星期六二、雄性激素及同化激素現(xiàn)在是27頁\一共有59頁\編輯于星期六雄性激素主要維持雄性生殖器官的發(fā)育及促進第二副性征形成的作用。雄性激素主要是在睪丸間質(zhì)細胞在腺垂體分泌的LH(黃體生成素）刺激下分泌的，其中以睪丸酮的生物活性最強，主要在肝臟滅活。雄性激素的主要用途是補充內(nèi)源性激素不足以及功能性子宮出血和子宮肌瘤等。雄性激素現(xiàn)在是28頁\一共有59頁\編輯于星期六

發(fā)展

1931年，Butenandt從15噸男性尿液中提取到的15mg化合物雄性激素現(xiàn)在是29頁\一共有59頁\編輯于星期六1935年David從公牛睪丸中分離出的化合物，這是最早獲得的天然雄性激素純品，同年全合成成功。雄性激素現(xiàn)在是30頁\一共有59頁\編輯于星期六睪丸在消化道被破壞，體內(nèi)代謝快，作用時間短，在肝臟迅速被滅活，所以口服實際無效。怎樣改進？雄性激素現(xiàn)在是31頁\一共有59頁\編輯于星期六睪酮的結(jié)構(gòu)修飾（一）酯化

1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性提高2、酯化后脂溶性增加，長效雄性激素現(xiàn)在是32頁\一共有59頁\編輯于星期六雄性激素現(xiàn)在是33頁\一共有59頁\編輯于星期六1、17α-烴基的引入睪酮的結(jié)構(gòu)修飾雄性激素現(xiàn)在是34頁\一共有59頁\編輯于星期六結(jié)論：甲基睪丸素可以口服原因：改變17β-羥基的性質(zhì)仲醇叔醇（甲基睪酮）現(xiàn)在是35頁\一共有59頁\編輯于星期六蛋白同化作用，指可以促進蛋白質(zhì)合成，減少分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達，同時促進鈣、磷的吸收，促進骨細胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。蛋白同化作用在雄性激素研究中發(fā)現(xiàn)，睪酮不僅具有雄性激素作用，還有顯著的蛋白同化作用。臨床上利用蛋白同化激素來糾正機體的失氮狀態(tài)，治療病后虛弱、早產(chǎn)兒、老年營養(yǎng)不良、消耗性疾病通過結(jié)構(gòu)改造試圖將蛋白同化激素和雄激素作用完全分開的目的沒有實現(xiàn)，用M/A分化指數(shù)表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。蛋白同化激素現(xiàn)在是36頁\一共有59頁\編輯于星期六（1）2位引入取代基蛋白同化激素現(xiàn)在是37頁\一共有59頁\編輯于星期六（2）17位引入α-甲基，1、2位脫氫去氫甲睪酮（大力補）（M/A=4）蛋白同化激素現(xiàn)在是38頁\一共有59頁\編輯于星期六（3）10位去甲基，17β-羥基用苯丙酸酯化蛋白同化激素現(xiàn)在是39頁\一共有59頁\編輯于星期六治療前列腺增生藥物前列腺肥大癥是歐美國家男性常見病，據(jù)稱50歲以上男性中發(fā)病率高，我國50歲以上男性患者可能超過500萬。常用外科手術(shù)治療前列腺肥大癥，但有陽痿、尿頻、易感染等副作用，復發(fā)率也較高。研究表明，隨著年齡的增長，5α-還原酶的活性逐漸增加，促使睪丸素轉(zhuǎn)化為二氫睪丸素（DHT），后者促進前列腺生長，導致前列腺增生。現(xiàn)在是40頁\一共有59頁\編輯于星期六如：雄激素生物合成抑制劑（5α-還原酶抑制劑）通過對酶的抑制，降低或阻斷雄激素特別是DHT的來源二氫睪丸素雄激素拮抗劑（目的：降低體內(nèi)雄性激素的水平）現(xiàn)在是41頁\一共有59頁\編輯于星期六非那利得（非那甾胺）17β-(N-叔丁基氨基甲酰）-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮非那甾胺（“保列治”）通過選擇性抑制5α-還原酶成為新型的治療良性前列腺增生的有效藥物。現(xiàn)在是42頁\一共有59頁\編輯于星期六三、孕激素及甾類避孕藥（ProgestinsandSteroiticAffectingFertility）現(xiàn)在是43頁\一共有59頁\編輯于星期六孕激素是由黃體所分泌，又稱黃體激素，天然黃體激素只有一種即孕酮，它對子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、維持性周期、保持懷孕起重要作用。臨床上用于先兆流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥。孕激素也是女用避孕藥物的主要成分?，F(xiàn)在是44頁\一共有59頁\編輯于星期六孕激素現(xiàn)在是45頁\一共有59頁\編輯于星期六黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射。如何解決？孕激素現(xiàn)在是46頁\一共有59頁\編輯于星期六己酸孕酮（注射給藥，長效）黃體酮改造1、17α-OH酯化（長效）孕激素現(xiàn)在是47頁\一共有59頁\編輯于星期六2、6位取代（可以口服）黃體酮改造孕激素現(xiàn)在是48頁\一共有59頁\編輯于星期六孕激素現(xiàn)在是49頁\一共有59頁\編輯于星期六

避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式用于婦女臨床上長期使用，安全、有效現(xiàn)在是50頁\一共有59頁\編輯于星期六抗孕激素（抗早孕藥，妊娠早期引發(fā)流產(chǎn)）米非司酮

20世紀80年代由法國羅氏公司開發(fā)(米非司酮200mg+米索前列醇1mg終止早孕,90-95%完全流產(chǎn)率)17α-丙炔現(xiàn)在是51頁\一共有59頁\編輯于星期六四、腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticoids）現(xiàn)在是52頁\一共有59頁\編輯于星期六概況和發(fā)展腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的一類激素的總稱。早在1927年就已經(jīng)知道哺乳動物的腎上腺能分泌一系列與生命相關(guān)的物質(zhì)，到目前為止，共分離到47種甾類物質(zhì)，其中7種化合物生物活性最強，如氫化可的松?，F(xiàn)在是53頁\一共有59頁\編輯于星期六調(diào)節(jié)機體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡；拮抗劑用于利尿。腎上皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素對機體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機體對抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力，與生長發(fā)育密切相關(guān)?，F(xiàn)在是54頁\一共有59頁\編輯于星期六為皮質(zhì)激素中最重要的一類治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂，自身免疫性疾病如腎病型慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)，變態(tài)反應(yīng)疾病如支氣管哮喘、藥物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排異反應(yīng)，白血病及其它造血器官腫瘤，眼科疾病及皮膚病等。皮質(zhì)激素的副作用，長期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負氮平衡、加重感染引起并發(fā)