他汀-非諾貝特聯(lián)用

“拜斯亭事件”——聯(lián)合治療的陰影拜斯亭事件——2001年8月8日，由于顯著增加致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率，拜耳公司在全球緊急停售西立伐他?。ò菟雇ぃＳ捎谶@一嚴重事件主要發(fā)生于大劑量使用拜斯亭以及聯(lián)合使用拜斯亭和貝特類藥物吉非貝齊的患者中，引起了廣大醫(yī)生對他汀-貝特聯(lián)用的顧慮。至今很多中國醫(yī)生提起他汀-貝特聯(lián)用仍是“談虎色變”。

第一頁，共30頁。但是，拜斯亭事件后，由NIH贊助的ACCORD研究

繼續(xù)入組受試者為什么在拜斯亭因橫紋肌溶解風險撤市后，美國NIH仍然繼續(xù)贊助非諾貝特與他汀聯(lián)用的大規(guī)模臨床研究？ACCORD血脂研究中，治療組為非諾貝特+辛伐他汀聯(lián)合治療，對照組為辛伐他汀單藥治療ACCORD研究第二頁，共30頁。ACCORD研究證明：

非諾貝特-他汀長期聯(lián)用耐受性良好NEnglJMed,2010,362(17):1563-74不良事件例數(shù)(%)

辛伐他汀+非諾貝特(n=2,765)辛伐他汀+安慰劑(n=2,753)P值任何肌病/肌炎/橫紋肌溶解嚴重不良事件4(0.1%)3(0.1%)1.00(NS)任何肝炎嚴重不良事件3(0.1%)0(0.0%)0.25(NS)ACCORD研究中，超過2700例受試者聯(lián)用非諾貝特160mg與辛伐他汀20-40mg，平均隨訪4.7年ACCORD研究第三頁，共30頁。2013年非諾貝特-他汀聯(lián)用臨床研究

薈萃分析——安全性結(jié)果肌肉相關不良事件肝臟相關不良事件肌肉相關不良事件OR0.98P＞0.05因肌肉功能異常停藥OR1.94P＞0.05肌酶升高OR0.88P＞0.05肝臟毒性OR1.66P<0.05因肝功能異常停藥OR3.94P＞0.05該薈萃分析共納入13項非諾貝特他汀聯(lián)用隨機對照臨床研究中的7712例受試者(中國受試者153例)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組盡管肝酶升高發(fā)生率有所升高，但因肝功能異常停藥的患者比例并未增加，且CK升高、因肌病停藥發(fā)生率在聯(lián)合治療組和單藥組間無統(tǒng)計學差異。說明非諾貝特與他汀聯(lián)用耐受性良好。ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2013)40,219–226第四頁，共30頁。臨床數(shù)據(jù)表明，非諾貝特與他汀聯(lián)用

橫紋肌溶解發(fā)生率顯著低于吉非貝齊美國FDA不良事件報告系統(tǒng)33倍每一百萬處方中報告的橫紋肌溶解病例數(shù)15倍與西立伐他汀聯(lián)用與其他種類他汀聯(lián)用AmJCardiol2005;95:120–122第五頁，共30頁。為什么非諾貝特與他汀聯(lián)用不會顯著增加不良事件發(fā)生率，而吉非貝齊與他汀聯(lián)用則會顯著增加？第六頁，共30頁。非諾貝特與吉非貝齊主要的代謝酶不同藥代動力學特點吉非貝齊非諾貝特主要代謝途徑葡萄糖醛酸化，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT1A1，1A3葡萄糖醛酸化，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT1A9，2B7對CYP450同工酶氧化代謝途徑的影響CYP2C8和CYP2C9強抑制劑微弱抑制CYP2C19、2A6，輕到中度抑制CYP2C9大多數(shù)他汀類通過與吉非貝齊相同的酶UGT1A1、UGT1A3進行葡萄糖醛酸化，它們之間互相競爭代謝途徑。另外，某些他汀也通過CYP2C8或CYP2C9代謝，而吉非貝齊是這兩個酶的強抑制劑。因此，吉非貝齊會影響他汀的代謝，造成他汀在體內(nèi)蓄積。ExpertOpin.DrugSaf.(2006)5(1):145-156第七頁，共30頁。各種他汀的主要代謝途徑

他汀種類主要代謝途徑阿托伐他汀CYP3A4瑞舒伐他汀有限的代謝（約10%），CYP2C9葡萄糖醛酸化UGT1A1，1A3辛伐他汀CYP3A4普伐他汀不經(jīng)過CYP450酶代謝氟伐他汀CYP2C9西立伐他汀葡萄糖醛酸化UGT1A1，1A3CYP2C8DrugMetab.Dispos.(2002)30(11):1280-1287.第八頁，共30頁。非諾貝特與吉非貝齊對西立伐他汀的

藥代動力學影響不同吉非貝齊+西立伐他汀非諾貝特+西立伐他汀+吉非貝齊+安慰劑西立伐他汀血藥濃度(ng/ml)西立伐他汀+非諾貝特時間（小時）西立伐他汀單藥西立伐他汀血藥濃度(ng/ml)時間（小時）藥代動力學研究顯示，吉非貝齊顯著升高西立伐他汀的血藥濃度，而非諾貝特的影響較小西立伐他汀0.3mg西立伐他汀0.8mgExpertOpin.DrugSaf.(2006)5(1):145-156第九頁，共30頁。非諾貝特不會顯著影響他汀的藥代動力學普伐他汀+非諾貝特瑞舒伐他汀+非諾貝特非諾貝特對普伐他汀和瑞舒伐他汀的血藥濃度無顯著影響普伐他汀+非諾貝特普伐他汀普伐他汀血藥濃度(ng/ml)時間（小時）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀+非諾貝特時間（小時）瑞舒伐他汀血藥濃度(ng/ml)ExpertOpin.DrugSaf.(2006)5(1):145-156第十頁，共30頁。非諾貝特不會顯著影響他汀的藥代動力學辛伐他汀80mg+非諾貝特160mg辛伐他汀酸辛伐他汀酸+非諾貝特辛伐他汀辛伐他汀+非諾貝特血藥濃度(ng/ml)時間（小時）JournalofClinicalPharmacology,2004;44:1054-1062第十一頁，共30頁。

西方人群的研究數(shù)據(jù)

適用于中國人群么第十二頁，共30頁。

中國人群的研究數(shù)據(jù)——他汀-非諾貝特聯(lián)用IV期臨床研究（W13-254）2011-2014（本研究由雅培公司發(fā)起）第十三頁，共30頁。研究簡介研究目的：評價他汀-非諾貝特聯(lián)合治療在中國血脂異常患者中的療效和安全性主要終點：8周聯(lián)合治療前后TG下降的百分比冠心病或其等危癥患者加用非諾貝特200mg/d停止用藥后30天內(nèi)繼續(xù)收集安全性信息基線，訪視1TG≥1.7mmol/L；檢測血脂、肝腎功能、肌酶等，核對入排標準復查血脂、肝腎功能、肌酶等復查血脂、肝腎功能、肌酶等訪視2訪視3研究結(jié)束治療4周治療4周早貝特晚他汀標準劑量他汀治療至少2個月

他汀劑量在整個研究過程中保持不變第十四頁，共30頁。研究概況北京武漢成都廣州天津沈陽重慶72322上海南通杭州蘇州211311?？?長沙廈門1研究中心：28個入組人數(shù)：506例第十五頁，共30頁?；€特征特征全分析集年齡（歲）58±9.91男性n(%)274(58.55%)糖尿病病史n(%)203(43.38%)冠心病/其他動脈粥樣硬化性疾病史n(%)311(66.45%)血壓-mmHg收縮壓130.93±12.50舒張壓78.54±8.97平均TG(mmol/L)3.00±1.01平均HDL-C(mmol/L)1.07±0.28平均LDL-C(mmol/L)2.40±0.80平均non-HDL-C(mmol/L)3.36±0.87第十六頁，共30頁?；€他汀種類和劑量使用分布情況他汀種類劑量(mg)例數(shù)n占總?cè)巳旱?阿托伐他汀2018840.17%瑞舒伐他汀108417.95%辛伐他汀204710.04%研究中最常使用的3種他汀類及劑量基線他汀種類分布圖第十七頁，共30頁。他汀基礎上加用非諾貝特治療8周

進一步降低TG38%、升高HDL-C17%血脂改善各訪視血脂水平（mmol/L）*與基線相比P＜0.0138%*↓17%*↑第十八頁，共30頁。他汀基礎上加用非諾貝特治療8周

進一步降低VLDL-C23%血脂改善各訪視VLDL-C水平（mmol/L）23%**與基線相比P＜0.01第十九頁，共30頁。他汀基礎上加用非諾貝特治療8周

顯著提高血脂達標率血脂達標率*與基線相比P＜0.01血脂達標率%第二十頁，共30頁。他汀-非諾貝特聯(lián)用安全性良好

——不良反應發(fā)生情況不良反應發(fā)生例數(shù)共有18例受試者因不良事件停止治療，最常見的不良事件是胃腸道異常：惡心；僅1例因肝酶升高退出研究，經(jīng)隨訪很快恢復正常。系統(tǒng)器官分類（SOC）例數(shù)n(%)總不良反應事件數(shù)34(6.91%)實驗室檢查異常16(3.25%)胃腸道異常12(2.44%)皮膚和皮下組織異常5(1.02%)肌肉骨骼及結(jié)締組織異常1(0.20%)全身性疾病及給藥部位各種反應1(0.20%)神經(jīng)系統(tǒng)異常1(0.20%)代謝與營養(yǎng)異常1(0.20%)第二十一頁，共30頁。他汀-非諾貝特聯(lián)用安全性良好

——有臨床意義的實驗室指標異常情況實驗室指標（安全性分析集n=492）研究中發(fā)生的”有臨床意義的實驗室指標異?！北壤c既往研究中貝特或他汀單藥治療相比沒有大幅度增加，且經(jīng)過停藥處理后均迅速恢復。指標例數(shù)n(%)ALT3-5ULN3(0.61%)ALT≥5ULN3(0.61%)AST3-5ULN5(1.02%)AST≥5ULN1(0.20%)Cr≥1.5ULN2(0.41%)CK≥5ULN0CK≥10ULN0第二十二頁，共30頁。

中國人群中他汀-非諾貝特聯(lián)用安全性同樣良好第二十三頁，共30頁。2008年非諾貝特酸

獲FDA批準與他汀聯(lián)合應用適應癥非諾貝特酸*可與其他降膽固醇藥—他汀類聯(lián)合應用于心血管疾病的高?；颊咦ⅲ悍侵Z貝特酸與非諾貝特膠囊200mg及非諾貝特片160mg生物等效第二十四頁，共30頁。2013年非諾貝特-辛伐他汀

復方制劑Cholib在歐盟上市第二十五頁，共30頁。國內(nèi)外指南共識推薦在混合性血脂異常患者中

貝特類藥物與他汀的聯(lián)合應用他汀聯(lián)合貝特類藥物可有效改善混合型血脂異常20112012國際糖尿病聯(lián)盟IDFEAS/ESC美國臨床內(nèi)分泌學會AACE2012若TG>2.3mmol/L而HDL-C低，可考慮合用非諾貝特，尤其是視網(wǎng)膜病變的患者2014CCEP血脂異常防治專家建議當存在混合性血脂異常時貝特與他汀聯(lián)合可能是高TG低HDL-C患者的一個合適的選擇ASCVD的二級預防中，若患者伴有高TG血癥，經(jīng)過適當強度他汀治療后非HDL-C仍不達標者，可在他汀基礎上加用非諾貝特或緩釋煙酸第二十六頁，共30頁。貝特-他汀聯(lián)用的歷史及進展回顧2001200820102011201220132014拜斯亭事件非諾貝特酸Trilipix?在美國上市，獲批與他汀聯(lián)用適應癥美國NIH發(fā)起ACCORD研究非諾貝特與辛伐他汀聯(lián)用ACCORD血脂研究結(jié)果證明：非諾貝特與辛伐他汀長期聯(lián)用的安全性良好EAS/ESC血脂管理指南非諾貝特+辛伐他汀復方制劑Cholib?在歐盟上市AACE指南IDF指南2014CCEP血脂異常防治中國專家建議中國人群他汀-非諾貝特聯(lián)合治療大型多中心IV期臨床研究結(jié)果發(fā)布1999第二十七頁，共30頁。重要信息非諾貝特不會顯著影響他汀的血藥濃度，不顯著增加橫紋肌溶解的發(fā)生。國內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)一致表明，他汀與非諾貝特聯(lián)用，可進一步改善血脂譜、顯著提高血脂達標率，且耐受性良好。國內(nèi)外指南和共識推薦，他汀治療后甘油三酯高的心血管高危人群，可聯(lián)用非