帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班

帕金森病治療進(jìn)展宣武學(xué)習(xí)班第1頁/共137頁【病例】患者，女性，60歲。因肢體活動不靈活、行動緩慢并逐漸加重2年來診。2年前患者感右手活動不靈、無力，漸重。1年半前感右腿也無力，行走時右腳抬不起。無其他不適感。即去某院神經(jīng)內(nèi)科診治。檢查發(fā)現(xiàn)右上肢肌力可疑減退。顱神經(jīng)正常，無深淺感覺障礙，病例反射（－）。作頭顱CT檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)大腦半球皮質(zhì)下可疑腔隙性梗死。診為腔隙性腦梗死。給與阿司匹林口服及丹參注射液靜脈點(diǎn)滴治療1個療程，癥狀未見好轉(zhuǎn)出院。1年前左側(cè)肢體也感無力，行走速度明顯減慢。走200余米即感疲勞。再次入院按缺血性腦血管病治療一個療程，仍無效。自行轉(zhuǎn)另一醫(yī)院骨科檢查。頸椎MRI發(fā)現(xiàn)頸5－7椎間盤突出，脊髓輕度受壓。診為脊髓型頸椎病，行手術(shù)治療。術(shù)后至今癥狀無好轉(zhuǎn)。發(fā)病以來大小便正常。第2頁/共137頁既往有高血壓病史7年，服用硝苯地平片10mg,每日3次；病前無其他疾病及服用抗精神病藥史。面部表情略呆板，余顱神經(jīng)檢查正常。四肢肌力正常，頸部及四肢肌張力呈鉛管樣增高，右側(cè)更著。輪替動作緩慢，行走步態(tài)略小，右上肢伴隨動作幅度小，指鼻準(zhǔn)，跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)。腱反射對稱，深淺感覺正常，病理反射（－）。輔助檢查：MRI示老年性腦改變，未見明確腦梗死。第3頁/共137頁問題診斷？治療？第4頁/共137頁

左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標(biāo)準(zhǔn)”

延長患者壽命，降低死亡率第5頁/共137頁帕金森病患者的壽命明顯低于期望值總患者數(shù)N=934生存率確診后觀察年份p＜0.000102468101214161009080706050403020100期望值實(shí)際值第6頁/共137頁不限制（或早期）使用左旋多巴的患者壽命與正常人相同美多芭上市后565例患者生存率p＜0.0292確診后觀察年份p＜0.02920246810121416期望值實(shí)際值1009080706050403020100第7頁/共137頁L-dopa副作用運(yùn)動波動

劑末現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象異動癥

劑峰異動癥雙相異動癥肌張力障礙神經(jīng)精神并發(fā)癥第8頁/共137頁L-dopa不能改善的癥狀凍結(jié)現(xiàn)象自主神經(jīng)功能障礙跌到癡呆終致發(fā)生目前治療方法不能控制的殘障第9頁/共137頁探索新的治療策略改善晚期的殘障減少副作用的途徑減慢疾病進(jìn)展速度第10頁/共137頁治療進(jìn)展的實(shí)驗(yàn)研究神經(jīng)細(xì)胞死亡機(jī)制基底節(jié)的病生機(jī)制LD誘導(dǎo)的并發(fā)癥的分子生物學(xué)基礎(chǔ)基因突變—青少年性家族性環(huán)境因素第11頁/共137頁治療進(jìn)展---臨床研究神經(jīng)保護(hù)策略受體激動劑早期應(yīng)用預(yù)防并發(fā)癥COMT抑制劑外科治療第12頁/共137頁P(yáng)D的藥物治療神經(jīng)保護(hù)治療一種能夠保護(hù)和挽救易受損害的黑質(zhì)神經(jīng)元，減緩或阻止疾病進(jìn)展的一種干預(yù)措施。第13頁/共137頁何時開始保護(hù)性治療？一旦診為PD，就應(yīng)開始治療如果保護(hù)性治療療效確切，應(yīng)在功能障礙出現(xiàn)前就開始治療第14頁/共137頁神經(jīng)保護(hù)的環(huán)節(jié)病因和發(fā)病機(jī)制--最為理想細(xì)胞死亡凋亡過程本身第15頁/共137頁

病因---流調(diào)結(jié)果

散發(fā)性PD---環(huán)境因素起重要作用。危險性增加的因素：住在農(nóng)村吃井水殺蟲劑木漿廠MPTP感染鋤草劑第16頁/共137頁危險性減少的因素咖啡咖啡因吸煙第17頁/共137頁發(fā)病機(jī)制學(xué)說氧化應(yīng)激興奮性毒性線粒體功能障礙炎癥細(xì)胞凋亡第18頁/共137頁MAO-B抑制劑---Selegiline

selegiline

機(jī)制1：MPTPMAO-BMPP+

Selegiline抑制MAO-B，從而阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)，自由基生成減少，緩解神經(jīng)元變性速率。第19頁/共137頁機(jī)制2：實(shí)驗(yàn)研究證明其機(jī)制可能由于它的代謝產(chǎn)物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化劑或抗調(diào)亡分子上調(diào)：谷胱甘肽、SOD、BCL-2第20頁/共137頁臨床研究-----

DATATOP，SINDEPAR推遲殘障發(fā)生延緩運(yùn)動癥狀和體征進(jìn)展

第21頁/共137頁Selegiline的保護(hù)作用改善癥狀的作用與LD合用增加了死亡率不能阻斷疾病進(jìn)展第22頁/共137頁方法單劑5mgBid（早、中）LD輔劑5mgQd(老年人）第23頁/共137頁副作用單用失眠（代謝物Amphetamine)輔助LD異動癥精神癥狀第24頁/共137頁

Rasagiline------另一個MAO-BI作用比司來吉蘭強(qiáng)6倍，已在一些國家上市第25頁/共137頁VitEDATATOP----2000IU/日，未證明能延緩疾病進(jìn)展第26頁/共137頁輔酶Q10證明能改善癥狀。600～1800mg／日，分3次服用第27頁/共137頁多巴胺激動劑---保護(hù)作用機(jī)制沒有LD的副作用激動多巴胺自身受體，減少多巴胺合成、釋放和代謝直接的抗氧化作用受體介導(dǎo)的抗凋亡作用抑制丘腦底核過度活動介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性第28頁/共137頁有研究證明能夠減緩紋狀體β－CIT攝取率下降速度，但與臨床癥狀評分不平行。Subjectsunderwentsequential-CIT(SPECT)investigationsatbaselineandafter22,34,and46monthstoAssessdopaminetransporterbindingasasurrogateindexofprogressivenigrostriatalterminaldysfunction.Theprimaryendpointwasthepercentagechangefrombaselineinstriatal-CITuptakeatmonth46.The4-yearanalysiswasperformedwithanimprovedreconstructionalgorithmfortheSPECTdataandidentifiedstatisticallysignificantdifferencesinthemeanpercentagedeclineofstriatal-CITbindingatmonth46witharelativedifferenceofapproximately40%infavorofthedopamineagonist.Similardifferenceswerefoundatmonth22andmonth34。Theimagingfindings,however,werenotparalleledbydifferencesinmeanUPDRSMotoroffscoresbetweenpatientstreatedwithpramipexoleorL-dopa.MovementDisordersVol.20,No.5,2005,pp.523–539(C)2005MovementDisorderSociety第29頁/共137頁

總之，到目前為止，沒有一個藥物有充分證據(jù)表明具有保護(hù)作用，有必要進(jìn)一步研究提供影像學(xué)證據(jù)和臨床病程進(jìn)展?fàn)顩r的數(shù)據(jù)證明它的神經(jīng)保護(hù)作用。

第30頁/共137頁二.癥狀治療何時開始癥狀治療？早期治療——使病人在疾病開始時就獲得最大的臨床改善。盡量推遲左旋多巴的治療——減少L-dopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對神經(jīng)細(xì)胞的損害，而產(chǎn)生長期的運(yùn)動并發(fā)癥和加速疾病的進(jìn)展。第31頁/共137頁多數(shù)醫(yī)生的選擇：

在病人發(fā)生運(yùn)動功能障礙時給藥。功能障礙的含義（應(yīng)個體化）：癥狀影響的是優(yōu)勢手還是非優(yōu)勢手癥狀影響就業(yè)或工作能力少動癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢障礙者病人和醫(yī)生的治療哲學(xué)第32頁/共137頁1.藥物治療左旋多巴----最有效的治療藥物。常與周圍性多巴脫羧酶抑制劑合用。第33頁/共137頁劑型美國LD+卡比多巴=sinemet

標(biāo)準(zhǔn)片，水溶片，控釋片歐洲LD+芐絲肼=美多巴標(biāo)準(zhǔn)片，水溶片，HBS第34頁/共137頁服用方法----個體化從小劑量開始逐漸增加，以避免近期副作用。一般原則：以最小的劑量獲得滿意的臨床療效第35頁/共137頁服用時間盡量空腹以避免食物蛋白對LD吸收的影響使用方法：飯前飯后一小時第36頁/共137頁近期副作用的處理惡心、嘔吐----嗎丁啉；或與飯同服直立性低血壓-----緩慢改變體位；隨時間逐漸緩解第37頁/共137頁左旋多巴的遠(yuǎn)期副作用----

運(yùn)動并發(fā)癥運(yùn)動波動劑末現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象異動癥峰劑量異動癥雙相異動癥肌張力障礙第38頁/共137頁運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生率研究發(fā)病率觀察時間（年）年代Rajout等10%波動5198425%異動Roewe等52%劑末6198654%異動Hely等41%劑末5199455%異動Montastruc等40%劑末5199456%異動DATATOP50%劑末2199630%異動Rascol等45%異動52000第39頁/共137頁促使運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生的因素使用大劑量LD長期使用LD發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生第40頁/共137頁導(dǎo)致運(yùn)動并發(fā)癥的關(guān)鍵疾病進(jìn)展致紋狀體多巴胺能末梢進(jìn)一步喪失，使多巴胺貯存、釋放調(diào)節(jié)功能減退間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物第41頁/共137頁多巴胺自然在突觸內(nèi)濃度恒定對受體的刺激是持續(xù)的生理性的非自然在突觸內(nèi)濃度呈脈沖樣受體受到的刺激是間歇性的非生理性的第42頁/共137頁0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脈沖樣的）正常第43頁/共137頁證據(jù)間歇性給予靈長類PD模型L-dopa，引起了療效減退。L-dopa和短效的多巴胺激動劑比長效多巴胺激動劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動癥。同樣短效的多巴胺激動劑，當(dāng)按持續(xù)方式給藥時，異動癥消失。第44頁/共137頁證據(jù)在猴PD模型中，脈沖樣給予L-dopa，使得與異動癥的發(fā)生有關(guān)的基因（如Preproenkephalin和△FosB)上調(diào)。第45頁/共137頁運(yùn)動并發(fā)癥的對策（1）改用控釋片，加用長半衰期的激動劑。加用COMTI第46頁/共137頁運(yùn)動并發(fā)癥的對策（2）尋找交叉點(diǎn)：取得較好療效又不引起異動增加服用次數(shù)，每日劑量不變改用控釋劑型，但需增加劑量30%±

加用其他藥物，減少多巴用量第47頁/共137頁左旋多巴存在神經(jīng)毒性——氧自由基對神經(jīng)元的損害？爭論1有毒性：實(shí)驗(yàn)室：LD對培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。無毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體L-dopa濃度遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護(hù)。第48頁/共137頁爭論2有毒性：部分研究顯示，L-dopa增加了對MPTP和6-OHDA處理的動物模型的神經(jīng)元損害。無毒性：部分研究結(jié)果相反，增加了神經(jīng)元恢復(fù)。第49頁/共137頁爭論3無毒性：在正常人和正常嚙齒類動物中，給予大劑量L-dopa未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。有毒性：這不代表PD的情況，PD時黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，防御機(jī)制受損，而正常的防御機(jī)制完好。第50頁/共137頁ELLDOPA研究設(shè)計隨機(jī)雙盲多中心對照左旋多巴150mg300mg600mg

安慰劑服藥40周清洗2周第51頁/共137頁觀察指標(biāo)

β-CITSPECT，試驗(yàn)前，試驗(yàn)結(jié)束

UPDRS第52頁/共137頁

ELLDOPA基線

UPDRS總評分變化值洗脫期12108642024682610141822263034384246安慰劑150mg300mg600mgNEnglJMed2004;351:2498-508.TheParkinsonStudyGroup時間（周）第53頁/共137頁結(jié)果與基線相比，左旋多巴組UPDRS總分較安慰劑組減少，且呈劑量依賴方式提示神經(jīng)保護(hù)作用，或是左旋多巴的長期效應(yīng)紋狀體β-CIT結(jié)合率與安慰劑組相比下降更明顯，也呈劑量依賴方式，可能反映了多巴胺能通路的調(diào)節(jié)適應(yīng)性而非神經(jīng)毒性。

NEJM2004,351:2498-2508第54頁/共137頁

目前的結(jié)論：沒有證據(jù)表明LD對PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用，盡管還不能排除存在毒性的可能，但還不能單純因?yàn)檫@個原因而限制該藥的使用。第55頁/共137頁左旋多巴的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：緩解癥狀最為有效的抗PD藥對幾乎所有PD患者都有效改善功能障礙，延長工作能力和獨(dú)立的日常生活活動能力可能降低死亡率第56頁/共137頁缺點(diǎn)：大多數(shù)PD發(fā)生副作用異動癥：舞蹈樣運(yùn)動、肌張力不全、運(yùn)動波動神經(jīng)精神問題：精神錯亂、鎮(zhèn)靜作用并非對PD所有癥狀有效：凍結(jié)、姿勢不穩(wěn)、自主神經(jīng)障礙、癡呆不能阻止疾病進(jìn)展理論上，氧化應(yīng)激可能加速疾病進(jìn)展第57頁/共137頁

2.多巴胺激動劑多巴胺激動劑—能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為LD的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥的患者。目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動劑第58頁/共137頁國內(nèi)常用的多巴胺激動劑藥物初始劑量（mg）常用劑量（mg/d）溴隱亭1.25bid-tid7.5-40培高利特0.05qd0.75-6克瑞帕5bid20-60普拉克索0.125tid0.75-3泰舒達(dá)50,qd50-250第59頁/共137頁激動劑優(yōu)點(diǎn)直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。上市的激動劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激不進(jìn)行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基第60頁/共137頁溴隱亭第一個多巴胺激動劑，是麥角衍生物作用于D2受體，對D1受體也有微弱作用臨床研究顯示，作為LD輔助用藥可以改善晚期PD患者運(yùn)動功能障礙，減少異動癥和運(yùn)動波動。第61頁/共137頁溴隱亭另一項研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個月內(nèi)療效與LD相當(dāng)，此后療效低于LD第62頁/共137頁P(yáng)ergolide2007年3月31日，美國NIH宣布，pergolide被要求撤出美國市場。原因：多項研究報告證明，該藥可引起心臟瓣膜纖維化，與其他藥物相比，該藥心臟瓣膜纖維化的發(fā)生率為24％。而未用此藥者為4％（NEJM，2007）。第63頁/共137頁Ropinirole非麥角類D2和D3受體激動劑臨床研究顯示，療效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相當(dāng)50%的對Ropinirole單藥治療有滿意療效的PD患者療效可持續(xù)3年以上，30%可持續(xù)5年以上第64頁/共137頁RopiniroleRopinirole起始治療者不管是否加用LD，異動癥的發(fā)生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）第65頁/共137頁P(yáng)ramipexole改善了早期帕金森病的運(yùn)動功能ShannonKMetal.Neurology.1997;49:724-728.Pramipexole(n=163)Placebo(n=170)MeanChange(%)FromBaselineinUPDRSIII(Motor)ScoresBaseline31weeksPramipexole 18.8 14.1*Placebo 18.8 20.1*P<0.0001*第66頁/共137頁ImprovementinADLTotalScoreatFinalVisitShannonKMetal.Neurology.1997;49:724-728.Pramipexole改善了早期帕金森病的生活質(zhì)量35251550–5Pramipexole(n=163)Week012345671115192331Placebo(n=170)

TitrationBaselineMeanImprovement(%)P<0.05,weeks2-31第67頁/共137頁P(yáng)ramipexole作為左旋多巴輔劑改善了日常生活能力和運(yùn)動障礙TotalADLScore“On”Periods*P=0.004?P=0.01TotalMotorScore“On”PeriodsDataonfile.*?Patientstakingpramipexolehavereportedfallingasleepwhileengagedinactivitiesofdailyliving,includingtheoperationofamotorvehicle,whichsometimesresultedinaccidents.第68頁/共137頁ScanInterval(mo)%ChangefromBaseline-30-20-1001001020304050LevodopaPramipexoleRopiniroleLevodopaCALM-PDCITREALPET激動劑治療后殼核-CITandF-Dopa攝取的改變

MarekK.JAMA2002;287:1653-1661

WhoneAL.AnnNeurol2003;54(1):93-101.第69頁/共137頁維持普拉克索單藥治療的可能性1234Probability(%)84%67%54%41%Survivalanalysis,open-labelextensionof11-wkdose-rangingstudy,whichevaluatedthelong-termtolerabilityandefficacyofpramipexolewhengivenwithoutlevodopa.Dataonfile.100–90–80–70–60–50–40–30–20–10–0–Years第70頁/共137頁P(yáng)ramipexole（CALM-PD研究)非麥角類D2和D3受體激素一項對比研究（2年，雙盲隨機(jī)）

Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d

48%加用開放性LD劑量264mg/dLD組平均劑量509mg/d（36%加用開放性LD）試驗(yàn)終點(diǎn)時運(yùn)動波動發(fā)生率

Pramipexole組28%

LD組51%試驗(yàn)終點(diǎn)時異動癥發(fā)生率

Pramipexole組10%

LD組31%第71頁/共137頁RondotP,ZieglerM.JNeurol.1992;239:S28-S34.泰舒達(dá)緩釋片－單藥治療

改善帕金森病三大主要癥狀N=11390天泰舒達(dá)緩釋片200mg/天

安慰劑對照

治療前泰舒達(dá)緩釋片治療后P<0.0012.01.51.00.50.0D0D90D0D90D0D90運(yùn)動遲緩震顫強(qiáng)直平均嚴(yán)重程度積分（Webster’s量表）-31%-41%-47%***第72頁/共137頁REGAIN研究

(多巴胺受體激動劑泰舒達(dá)緩釋片早期單藥治療帕金森病的臨床研究)研究總時間為期2年，治療前6個月時的療效觀察

國際、雙盲、安慰劑對照研究，共有386名帕金森病患者參加研究

評價泰舒達(dá)緩釋片單藥治療新診斷的帕金森病患者療效泰舒達(dá)用量從50mg/周開始，逐漸加量，到3個月時增加到150-250mg/天，個別患者可以增加到300mg/天6周后可以加用左旋多巴（L-dopa）3次/日治療；

每日服用劑量由主管醫(yī)師決定RascolO,DuboisB,CaldasAC,etal.EarlypiribedilmonotherapyofParkinson’sdisease:Aplannedseven-monthreportoftheREGAINstudy.MovDisord.2006Dec;21(12):2110-5第73頁/共137頁REGAIN研究

UPDRSIII運(yùn)動癥狀亞組研究表明，泰舒達(dá)緩釋片治療后各運(yùn)動癥狀分項評分均明顯降低-3-2-10123n=386+0.4+0.3+1.4-0.3-2.4-0.7-1.0P<0.0001P<0.0002P<0.0001靜止性震顫強(qiáng)直運(yùn)動遲緩治療6個月時，UPDRSIII各分項評分明顯改善第74頁/共137頁REGAIN研究改善率大于30％的患者,泰舒達(dá)緩釋片

治療組遠(yuǎn)高于對照組P<0.0001n=386泰舒達(dá)緩釋片安慰劑13%42%改善患者的百分比第75頁/共137頁DR激動劑減少并發(fā)癥的機(jī)制長效的激動劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激長效的激動劑如溴隱亭、ropinirole減少運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動癥與LD類似短效激動劑持續(xù)給藥時運(yùn)動并發(fā)癥減少第76頁/共137頁DR激動劑的神經(jīng)保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)室證據(jù)與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。激動劑能保護(hù)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率第77頁/共137頁DR激動劑保護(hù)作用機(jī)理—假說減少了LD用量，使LD介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動及其興奮性毒性第78頁/共137頁DR激動劑的副作用近期副作用----與LD相似惡心、嘔吐，直立性低血壓和精神癥狀，起始用藥時出現(xiàn)，數(shù)天至數(shù)周后逐漸消失。第79頁/共137頁近期副作用的處理胃腸道----嗎丁啉直立性低血壓----米多君，緩慢改變體位精神癥狀----抗精神病藥第80頁/共137頁麥角類DR激動劑的副作用紅斑性肢痛癥，肺和腹膜后纖維化，心臟瓣膜纖維化，雷諾樣現(xiàn)象，第81頁/共137頁DR激動劑的副作用—睡眠發(fā)作近來在pramioexole和ropinirole治療的PD病人中出現(xiàn)不可控制的睡眠發(fā)作，沒有先兆，甚至出現(xiàn)在駕車中，現(xiàn)已證明所有激動劑甚至LD均可誘發(fā)睡眠發(fā)作。第82頁/共137頁睡眠發(fā)作的機(jī)制尚不清楚，可能為PD患者睡眠障礙的一部分，與老齡、藥物的鎮(zhèn)靜作用等有關(guān)。第83頁/共137頁DR激動劑用藥方法多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始逐漸確定到適宜劑量，以避免各種近期副作用。第84頁/共137頁多巴胺激動劑的優(yōu)缺點(diǎn)（1）優(yōu)點(diǎn)單劑治療或輔助LD治療均有抗PD療效減少了LD相關(guān)的運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生率不產(chǎn)生氧化代謝產(chǎn)物減少LD用量或不用LD可能的神經(jīng)保護(hù)作用第85頁/共137頁多巴胺激動劑的優(yōu)缺點(diǎn)（2）缺點(diǎn)神經(jīng)精神副作用（幻覺和精神失常）激動劑特有的副作用--紅斑性肢痛癥等鎮(zhèn)靜作用不能完全防止LD相關(guān)的運(yùn)動并發(fā)癥不能改善PD的所有癥狀如：凍結(jié)、平衡障礙、植物神經(jīng)障礙、癡呆。不能阻止疾病進(jìn)展第86頁/共137頁COMT-I的特點(diǎn)和藥動學(xué)托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲線下面積75%75%LD峰濃度下降下降達(dá)LD峰濃度時間不變不變第87頁/共137頁COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度，但降低了峰濃度水平，因此LD和COMTI合用產(chǎn)生了平穩(wěn)的血漿LD水平，與單用LD相比，大腦獲得更為持續(xù)的受體刺激。第88頁/共137頁減少左旋多巴在外周的代謝合并使用脫羧酶抑制劑后-減少左旋多巴在外周代謝為多巴胺中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴單獨(dú)使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine第89頁/共137頁減少左旋多巴在外周的代謝(續(xù))左旋多巴/DDC抑制劑/COMT抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制劑3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入COMT抑制劑減少左旋多巴在外周代謝為3-OMD第90頁/共137頁0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激第91頁/共137頁臨床研究—運(yùn)動并發(fā)癥患者中加用托卡朋“開”的時間增加了15-25%，“關(guān)”的時間減少了26-40%，一天開的時間增加了1.5小時。減少了LD用量約16%第92頁/共137頁臨床研究—穩(wěn)定的病人中，加用托卡朋治療，降低了ADL和運(yùn)動障礙積分，減少了LD用量。問題：是否在起始使用LD時就加用COMTI以獲得平穩(wěn)的血漿濃度，降低發(fā)生運(yùn)動并發(fā)癥的可能性？第93頁/共137頁可能性存在在早期PD病人及PD猴模型中，短效的激動劑比長效激動劑更早出現(xiàn)異動癥，提示脈沖樣刺激可能縮短從治療到出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥的時間Stalevo第94頁/共137頁使用方法恩托卡朋由于半衰期短，應(yīng)隨每次口服LD時服用，每次均為200mg，每天不應(yīng)超過8片第95頁/共137頁COMTI的副作用與LD相似，可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血壓、精神癥狀異動癥，主要出現(xiàn)于用藥后的第一和第二天，降低LD用量約15-30%后異動癥可被控制，不應(yīng)減少COMTI的用量腹瀉與便秘尿色改變—藥品的代謝產(chǎn)物所致托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升第96頁/共137頁COMTI的優(yōu)缺點(diǎn)（1）優(yōu)點(diǎn)不需滴定，易于服用減少“關(guān)”期，增加“開”期在對LD有效病人中改善了運(yùn)動和ADL積分如在起始服用LD時就加用COMTI可能降低發(fā)生運(yùn)動并發(fā)癥的危險第97頁/共137頁COMTI的優(yōu)缺點(diǎn)（2）缺點(diǎn)多巴胺副作用，特別是異動癥尿色改變托卡朋引起爆發(fā)性腹瀉托卡朋與肝毒性有關(guān)第98頁/共137頁4.抗膽堿能藥物

安坦 2mg bid-tid苯甲托品 0.5-2mg bid開馬君 5-10mg tid東莨菪堿0.2-0.4mg Tid從小劑量逐漸增加劑量第99頁/共137頁抗膽堿藥物作用機(jī)制確切的機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為基底節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重PD癥狀，抗膽堿藥物則減輕PD癥狀，支持這個觀點(diǎn)。第100頁/共137頁適用范圍多用于較年輕的患者（≤60歲）靜止性震顫為主要的癥狀（對強(qiáng)直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效）認(rèn)知功能正常第101頁/共137頁副作用—中樞性記憶障礙精神錯亂幻覺鎮(zhèn)靜和焦慮異動癥—口面部更易發(fā)生第102頁/共137頁副作用—周圍性口干視力模糊—青光眼慎用便秘惡心尿儲留—前列腺肥大者慎用出汗障礙心動過緩第103頁/共137頁抗膽堿藥的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)一定的抗PD療效，尤其是震顫可能減輕流涎缺點(diǎn)對PD的功能殘疾幾乎無效認(rèn)知損害可有撤藥反應(yīng)毒蕈堿樣副作用第104頁/共137頁金剛烷胺作用機(jī)理不清，可能的機(jī)制：增加多巴胺釋放抑制突觸間多巴胺再攝取直接作用于DR抗膽堿作用第105頁/共137頁金剛烷胺的療效對少動和強(qiáng)直的療效比抗膽堿藥強(qiáng)，隊震顫的療效比抗膽堿藥弱單藥治療或與LD合用均有療效既往認(rèn)為療效持續(xù)6周-6個月，現(xiàn)有人認(rèn)為療效可持續(xù)更長時間第106頁/共137頁使用劑量和注意事項100-200mg，qd-tid

以100mg/d起始，逐漸加量超過上述劑量無更大的改善，且增加副作用的可能腎功能損害者應(yīng)減少劑量第107頁/共137頁金剛烷胺的副作用精神錯亂幻覺失眠惡夢斑踝部水腫口干視覺模糊第108頁/共137頁金剛烷胺—可能的神經(jīng)保護(hù)劑有證據(jù)（離體和活體）表明，金剛烷胺是NMDA受體的拮抗劑，能保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，避免興奮性毒性的損害。臨床回顧性研究：長期服用金剛烷胺，增加了生存率能改善LD誘導(dǎo)的異動癥（猴模型與人）第109頁/共137頁金剛烷胺的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)一定的抗帕金森病的作用部分病人中可能有抗異動癥作用可能的神經(jīng)保護(hù)作用缺點(diǎn)抗帕金森病作用有限療效可能很快減退認(rèn)知副作用可能存在撤藥反應(yīng)

第110頁/共137頁早期PD的藥物治療—神經(jīng)保護(hù)selegiline—公認(rèn)的保護(hù)劑已證明VitE無保護(hù)作用沒有一種抗氧化劑、生物能量劑、抗谷氨酸藥、抗炎藥證明臨床有效測試中的神經(jīng)保護(hù)劑：多巴胺激動劑、力如太、輔酶Q10第111頁/共137頁早期PD的藥物治療—癥狀治療（1）過去的10年里，傾向于開始用激動劑治療，在療效減退時再加上LD

與LD相比，減少了運(yùn)動并發(fā)癥在早期病人中，抗帕金森作用優(yōu)于安慰劑早期病人中，抗帕金森病作用與LD相仿第112頁/共137頁早期PD的藥物治療—癥狀治療（2）多巴胺激動劑單藥治療療效可持續(xù)數(shù)年加上LD后臨床改善與單用LD相仿，但減少了運(yùn)動并發(fā)癥可能的神經(jīng)保護(hù)劑第113頁/共137頁ITT人群

與左旋多巴比先用普拉克索治療推遲了第一個運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生.100–90–80–70–60–50–40–30–20–10–0–0612182430364248左旋多巴普拉克索患者(%)月P<0.0001n=111n=78第114頁/共137頁先用普拉克索減少異動癥發(fā)生的危險100–90–80–70–60–50–40–30–20–10–0–0612182430364248左旋多巴普拉克索

患者(%)月P<0.0001ITT人群.n=81n=37Dataonfile.第115頁/共137頁先用普拉克索治療減少了劑末現(xiàn)象的發(fā)生0612182430364248左旋多巴普拉克索患者(%)月P<0.02Dataonfile.ITT人群100–90–80–70–60–50–40–30–20–10–0–n=94n=71第116頁/共137頁一項10年前瞻性研究，141新病人一種DA激動劑＋金剛烷胺／司來吉蘭結(jié)果：120名患者10年后未服左旋多巴，未出現(xiàn)運(yùn)動波動；服藥3年后1％需加左旋多巴，5年－10年共21名需加左旋多巴；第117頁/共137頁早期PD的藥物治療—抗膽堿能藥和金剛烷胺由于認(rèn)知損害明顯，傾向于在老年（60歲以上）患者中不用，而用于較為年輕的以震顫為主要表現(xiàn)的輕度PD第118頁/共137頁早期PD的藥物治療—已起用LD治療的病人如何處理多數(shù)醫(yī)生選擇增加激動劑而不是增加LD劑量，研究證實(shí)，這樣可以減少運(yùn)動并發(fā)癥的危險第119頁/共137頁早期PD的藥物治療—息寧控釋片和MadoparHBS有什麼作用？二項前瞻雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時間上沒有差異。目前的看法，沒有理由在早期病人中常規(guī)使用控釋片，因?yàn)榭蒯屍瑑r格更貴，用量增加，也沒有提供額外的臨床改善第120頁/共137頁運(yùn)動并發(fā)癥的治療—劑末現(xiàn)象（1）加用激動劑加用COMTI如無異動癥，可增加LD劑量，或不改變每日總量情況下增加服藥次數(shù)使用LD長效制劑第121頁/共137頁運(yùn)動并發(fā)癥的治療—劑末現(xiàn)象（2）減少飲食中蛋白含量或服藥時避開蛋白飲食的時間皮下注射阿樸嗎啡持續(xù)的多巴胺能刺激第122頁/共137頁運(yùn)動并發(fā)癥的治療—開期延遲或無開期原因胃腸道吸收緩慢，蛋白競爭性吸收劑量不夠，向腦轉(zhuǎn)運(yùn)減少胃蠕動緩慢處理加用COMTI，增加LD向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)LD小量增加，減少異動癥的