單臂臨床試驗設(shè)計用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導原則

目錄一、背景 1二、單臨床驗的限性 3三、單臨床驗設(shè)的適性 5（一）究人無有的治選擇 6（二）驗藥作用制明確 6（三）應癥部對療效據(jù)晰 7（四）驗藥有效突出 8（五）全性險可控 9（六）見腫瘤 11四、支附條上市請時確性臨床驗的求 12五、單試驗持常批準情形 13六、其關(guān)注問題 14（一）索最給藥略 14（二）注緩質(zhì)量 15（三）安全的考量 16（四）聯(lián)合藥的量 17（五）注C的應用 17（六）注伴診斷 17七、總結(jié) 18一、背景單臂試（sneamtia，）是指設(shè)為開，不設(shè)立平對照的一臨床在抗腫新藥發(fā)單臂試驗最初常用于傳統(tǒng)的細胞毒類抗腫瘤新藥早期探索性階段常采最大受劑（amumtatddsM）作為試藥的量選依據(jù)利單臂試對研人群給藥方案有效和安性進早探索終通隨機照試驗（dmidctdtial，RC）來確證和價新藥的獲益險比。然而對絕大數(shù)罹晚期腫瘤的在乏有效治手段情況生存短需早獲可能效的新療機可沒有間待需要樣本機對證性臨試驗果數(shù)支持市新藥因抗腫療領(lǐng)了推新藥早上解決患未滿的臨需性從世紀十年初一國家的品監(jiān)部門始采用依據(jù)T十分突出的有效性結(jié)果而予以附條件藥物上的監(jiān)決策式。T的研發(fā)策略顯著地縮短了藥的上市時間[1,2；特別是近來著醫(yī)基礎(chǔ)究深入和藥科技術(shù)展許新藥臨床究早階就顯現(xiàn)非常出的性數(shù)因越來多的發(fā)業(yè)希望用T支持抗瘤藥物上市請。通過T支持抗腫瘤藥物的加批準，是以患者為核心以床價為導適權(quán)獲益與險的果公認的金準—RCT結(jié)果相T的結(jié)果用新藥益與風險評具有定的確定于晚期性腫患者言雖然仍在未足的床需是越來多創(chuàng)藥的市使患者生存不斷部種已呈慢病特一些腫瘤療領(lǐng)已逐從無藥治向有藥可治有藥可選的方向發(fā)展在這藥物發(fā)局和臨實踐化的勢下對臂臨試驗確定風的可接程度在逐變化因此過T支持批準藥上市時須嚴其適用條件，確保其治療獲益大于T自身不確定性所帶來風險，并可能大獲風險。本指導原則旨在闡明當前對T用于支持抗腫瘤藥上市申請適用的科認識以指導企在完早期究后更地評是否合展T作為關(guān)臨床究用支持后續(xù)上市請指導則所討論的單臂臨試驗均指支藥物市申的關(guān)性臂臨床驗。本指導則適于抗瘤治性物不蓋細治療和基因療產(chǎn)本導原僅表藥品管部當前觀點和認隨著學試的進相關(guān)內(nèi)將不完善更新用指導則還同參考藥臨床驗質(zhì)管理規(guī)（dciialpaticC人用品技要求國際協(xié)調(diào)理事會（ntntinalCnilramnistinfchnialRimntsrhamcutcasrumns,C）和其他國外已布的指導原。二、單臨床驗的限性T不設(shè)立同期照是采部對照歷對即采用他產(chǎn)的或去的究果與驗組行對比較由歷史照數(shù)等外對數(shù)據(jù)來不同期的同研究未立隨化平對照情況下T在評價會引入偏因素這導采用T結(jié)果作為益風評估據(jù)時，存多種確定（包但限于）：人群異疾病定義和診斷標準可能隨著醫(yī)療實踐的發(fā)展而發(fā)生變化因T與歷史對照數(shù)中患者群可存在異尤其是著對病認深入診方法和斷工精準的提升使采相同斷標的者在病狀（包腫瘤負荷移情分期疾病重程度等方面可存在不同。T與外部對照據(jù)患人的入排準可不同時也法對響預的因進分層均就病本而言不地區(qū)相同病患的后可能同著醫(yī)發(fā)展抗瘤療及瘤支治療平在不提同地、相同疾但處不同期的者預后也能不。上述因素均可以造成T入組人群與外部對照人群潛在差。評估者估方的差異在臨床實踐中，有效性評價方法可能發(fā)生變化，例如，淋巴瘤治療的有效性評估方法就歷了G199，Chsn27和uano4等多個評準的更估標的變化和差可能響單試驗果歷史數(shù)間的比性此外使用同的方可存在該法的體操細則方面差者在同的和操作則之由于不同評估的主差異導致果可比。緩解與生獲益間相性的不定在T中，通常采用緩解率（解率（如實體瘤中bjciespnseate即RR，或血液種瘤中的cptespnse即作為替代點有效性很少用總生存期（alsuia，）等映生存益的床終。在部分種中緩解的升并一定與存獲直相關(guān)或密切關(guān)期腫患用藥安性也影響獲益的要因例藥不反應可導致者過止治時即該藥的客解率較患者可能于過早藥而致腫復因不達到長生的目的。在惡性瘤性病S既是有性指標也是映藥物安全的指因此有效安全性加的緩解率是腫對于物產(chǎn)應答應表現(xiàn)映的藥物藥效學作因高緩率是可代表或換為者的存獲益，在著確定。T以RR為主要終，往只能反映藥物的藥效學作，難以映最終的獲益風險特。臨床驗中他因的干擾患者參與臨床試驗時通常受到更多的關(guān)注和醫(yī)療護理；作為一開放究究者研結(jié)果往可能在較的期待非盲無行對的況下些因都可影響T結(jié)果的可靠性。獲益風評估判斷物是可上市的鍵因于T的局限性，通過T結(jié)果進行益風評估可能存不確性計以T作為關(guān)研究持抗藥物上必以患獲益心有分權(quán)風險獲益足其療獲大于T自身不確性所來的時，方接受T結(jié)果支藥上市。為了高地過T支持藥物市減其不定性來的不影響需從T的適用性條件后續(xù)證性要求兩方面以關(guān)。三、單臨床驗設(shè)的適性采用T支持藥物上的鍵床試驗一般要對下情形合考：（一）究人無有的治選擇惡性腫作為及生的一疾其中多數(shù)者然無法因始終在未足的臨需了能給腫瘤者提獲益險特確的治療對于有標療的腫，通不適采用，而應該展C。對于無有效治療選擇的腫瘤（例如晚期難治復發(fā)腫瘤、或無標治療腫瘤或?qū)石煵荒突加芍委熜枨鬄榧睍r可考慮用使無藥可治晚期惡性瘤患，更地接到在的有治療。T的人群定義，即入排標準是否符合無有效治療段的腫瘤患者”的基本要求，應在遞交臨床試驗申請（nstiatialwug，或在鍵臨試驗與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通交流時，予以明確和細化3。在上市申請前（pDA）溝通交流[]以及上市申請（wugppicai，）審評期間，監(jiān)管機構(gòu)還將逐例地梳理受試者既治療史以確受試合無有效治手的腫瘤患者的身份。（二）驗藥作用制明確機制研究包括對于疾病致病機制和藥物作用機制兩個方面當病機清藥作機制也晰并與致因相匹（如已知A腫瘤罕見腫是導致A瘤發(fā)生展的確的病基因并且有據(jù)表當基的轉(zhuǎn)錄達受抑制對A腫瘤產(chǎn)生療效所的B藥確具抑制基因轉(zhuǎn)表達的用將強療效的預見，低T結(jié)果的不確性。例如，抗腫瘤藥物多是針對全身增殖細胞（如化療），或針對種特腫瘤特定點行治如小子靶治療藥物但是著對病認的不斷入對瘤認識逐步組織胞學分子層發(fā)展步出以某特定的腫生物志物而非腫組織來確定應癥治療藥（如對泛瘤種（nu的抗腫藥如果導致瘤發(fā)的驅(qū)因素晰所開發(fā)藥物對于瘤驅(qū)動因并且用機明時可以慮在限定種中開展。（三）應癥部對療效據(jù)晰在T中雖然有平對照但其實是與表前臨床踐的部數(shù)進行對研（歷對照用真實界數(shù)的平對照）。采用歷對照在明目標后確目標群的歷史照數(shù)歷對照據(jù)來自高別循醫(yī)學據(jù)應具備近年相似病背足夠的本量特數(shù)據(jù)可來單個C、系統(tǒng)回顧或Mta分析的果，提供分析并明歷數(shù)據(jù)可靠史對照據(jù)也以來于早先獲的真世界據(jù)考不同歷時期疾病定義診斷分類然史用治療手和終定義可比性影響。此外還以采真實界證行外部此則是將與臂試同期展的實界數(shù)據(jù)為對具求可參考《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行》[。（四）驗藥有效突出通常即是無準治的病也可以安慰劑支持治（bstppieca，B）進行對研究以證實藥物有效但如果期床研究據(jù)已提示驗藥物存非常出的效且驗人群晚期有效療選擇的瘤患時希望組受試者能接試驗療得到潛在的抗腫瘤治療機會；此時可不再要求采用安慰劑/BC對照，以用[6。試驗藥物前期探索性研究數(shù)據(jù)應該提示臨床療效突出。一方面突出的療效可以最大限度地確保藥物的有效性通常而對于無治手段瘤患接受驗藥物治療后療效好效性自藥物的能性高一方面出于獲益險的慮只有那些療突出藥物，其益才有可大于T不確定所帶的風。通常腫治療以延生存為要目標對于些瘤患使沒達到觀緩但如果以使瘤保穩(wěn)定狀可能長其存期在沒有期對的情下T的結(jié)果可能到然病變的干對腫瘤病而言，雖然一般不發(fā)生自發(fā)緩但是腫瘤的穩(wěn)定狀態(tài)，是因為療延了疾進展還某些腫自身性特的體現(xiàn)沒有行對的情下比較難分辨此時很難全面估藥治療患者存間的影。因此在單試驗效性以R進行評些瘤種也可能采用其他指標，如完全緩解率（cptespnseatC微小殘留miimalsdaldisas，MR陰性例等等然而存的延長是腫患者的治療標此于療是十分突不僅要緩解率，還應該提供持續(xù)緩解時間（utinfspnse，R無進展存時（ssinesuia可能與存獲相關(guān)數(shù)據(jù)以明試驗物可為患來有望化為存獲的治應。（五）全性險可控試驗藥早期床數(shù)應提其全性風可預接受和控制早期全性據(jù)要能基表征驗藥安全性性。由于單臨床究缺對照全性數(shù)解釋有限性如早臨床據(jù)觀到以但不僅于以況，建議謹考以T作為關(guān)鍵究的合性免對益險評估加更不確性。早期研究中發(fā)生高死亡率。RR即使達到預期終點，由于高亡率未必夠轉(zhuǎn)成者最終生存益；因不良件導藥物藥量整或中的發(fā)率較或者藥物引起的遲發(fā)性不良事件影響患者長期用藥的耐受性如當期床數(shù)已察到一比例患者因不良反而進劑量調(diào)或止療時需慮患是否會因上治療整而致疾復進展期臨數(shù)據(jù)所顯示高緩率否會患的劑量調(diào)和療終而無法化為者的存獲。嚴重不事件或者4級不事的發(fā)生明顯于預或疾病本身/相似治療人群的發(fā)生率。單臂試驗由于缺乏對照些不事件難準歸很難確判是由藥物引的還疾病身引的尤其是響獲風險估的不事件比如血管件嚴重肝害等。因此試驗物前安全數(shù)提示其在嚴的或重要的全性險盡可分地進分析評其安全性征是可以持試藥的后續(xù)發(fā)前期索性臨床驗較多者因反應進藥物暫停給藥或止治時評估良應對試藥物效的響在試驗計初，可慮設(shè)數(shù)監(jiān)查委會。（六）見腫瘤對于罕腫瘤有很難開展CT研究，時可考用T作為支持上市關(guān)研。本指導則不罕見瘤及發(fā)率進行體定見腫瘤一種態(tài)變的概些腫瘤病率但中具有見突經(jīng)治后難發(fā)的人則可是罕人群另方隨對腫的識逐步組織胞學子學層發(fā)有特突變個罕見又能共組合成組非見的不限種泛腫瘤。需要明確的是，患病人少并不表一定適用于還需要合疾特點發(fā)病制藥物作機制以及物對目標疾病可能產(chǎn)生治療作用的多方面證據(jù)進行研判的基礎(chǔ)上，合決是否接受T支持藥上市請。上述列的適情況能不涵所有的形需要強調(diào)的是上述單臂臨床試驗的適條件不是關(guān)鍵臨床試采用單臂研究設(shè)計的充分條件不是滿足了上述條件就定可接受T作為支持上市的鍵性臨床試驗。最是可接以T作為支持上申的關(guān)鍵究綜合驗物在目人群潛在獲益險以及病和物的研究與T結(jié)果是可以成據(jù)鏈使T的結(jié)果足預測藥臨床值等綜合定用T作為關(guān)鍵研究理性。鼓勵申人與管機進行通流基所開的病物用機開發(fā)物前期探臨床驗的等，共討以T作為關(guān)鍵究的合性。四、支附條上市請時確性臨床驗的求現(xiàn)階段抗腫藥物用T支持上市《藥注冊管辦[第六十條足治療嚴重及命且尚無有效療手的疾的藥物臨床驗已數(shù)據(jù)療效并預測臨床值的前時該藥上市請可附條件準程。對于附件批的藥上許持有人當在品上市后采相應風險理措在規(guī)定限內(nèi)照要完成確證臨床驗等關(guān)研此請應及開展確證性臨試申請計以T作為關(guān)鍵究即以開始后續(xù)確證研究行劃鼓申請及早監(jiān)管機構(gòu)確證研究劃、驗計進行通交。原則請人在附件上請獲批啟動證性臨床以開入組試者定試驗啟動常確證性床試包含下兩類：隨機照試驗RCT是證明藥療效的金標準因此確性臨試一般情下應采用CT設(shè)計常在與T研究相（同一個治線人中或在T研究人的前治療群中開關(guān)注是當決同一線群中展CT為確證研究應盡啟為當藥附條獲批后對批準適應人群言該藥物具備及性時在同線人中展CT可能存在困。單臂床試驗對于確因為具備展CT的條件，采用T作為關(guān)鍵究的也考慮同人群再開另一項T作為確證性臨試驗或在一T中繼續(xù)擴展。為確證臨床驗的其樣量通常能低支持條件上市請的且通常要供更長訪時的有性數(shù)據(jù)，表明者的存獲。五、單試驗持常批準情形在極少開展CT存在難度的況下（開發(fā)罕腫瘤適應在藥的療可以過T得到確證的況也可能通過項，支持藥的常規(guī)準。在缺乏照的況T的結(jié)果很難獨確證物的有效因需要過疾致病病機藥作用（可能需要在其他具有相似發(fā)病機制的疾病/瘤種中證實藥物作用機制T結(jié)果綜合成據(jù)鏈同確藥物療效。六、其關(guān)注問題（一）索最給藥略對藥物目標群中益風特的評價是評藥物能否上的基在益風評中涉對有性全性的綜評價而兩又與物藥方案合理息息關(guān)因此藥的臨研發(fā)程也在多方素相影響關(guān)系中，找獲風險最大的程。早期探研究開展鍵臨試的基礎(chǔ)在早探不清深入者擴隊列不充分情況過早開展關(guān)單臂將劇T的不確定加證性究的失風險。以細胞性藥為代的傳化時代通常以MD指導確藥物薦劑隨著治療免治療新型治療藥物出現(xiàn)抗腫藥物劑探索策發(fā)生巨大化以靶向治療為例，常以靶點占有率作為重要的藥效動力學（amacdnamis，D）指標，結(jié)合藥代動力學（hamcinic特征導確定佳給策在靶點飽更的劑可能使療效一步但能帶來多的全性更量帶來安全風能會抵甚至過高量帶的效獲益。在開展T前鼓勵請人非床和早臨床究的、D或暴露效應（puspns）等數(shù)據(jù)行充分地分析，并建議以此基礎(chǔ)，已知的安全劑量范圍，選擇少2個選給方案開一定樣量的照研以對比兩給藥案的全性有性；在展鍵T前確定合的給策略。（二）注緩質(zhì)量T通常采用發(fā)客緩解患比如為主要終保證據(jù)的整則上不受單臨床驗期中分結(jié)果交上申T中的緩率體現(xiàn)是患者接受療后生應的概者接受療否會獲得生存的延缺乏行對的T中很難直判因此，在對緩解進行評估時需要關(guān)注緩解的質(zhì)量，即產(chǎn)生答的者是有望化生存獲。緩解質(zhì)可以現(xiàn)在下方：緩解度。例如以R為主終點研中關(guān)其中生完全緩（cptespns比例者RD陰性患者的比通而言緩解度深代患者留的負荷越，生期延的可性高。緩解續(xù)性。單臂研中須注時/S率/S率也是重的支數(shù)據(jù)。隨著藥研發(fā)新制新構(gòu)的創(chuàng)性治藥物不斷涌可能研發(fā)程現(xiàn)一些往未發(fā)現(xiàn)認識的問題。例如，某些療藥物在治療某種特定腫瘤，在用藥早期患者可能發(fā)生緩解，但后續(xù)患者很快發(fā)生進展，此時這短暫緩解很難患帶來后的生獲益。（三）安全的考量在計以T支持藥物上申時所得的藥安性數(shù)據(jù)該能征其本的全特征能反常見良反應并且示其全性險以被接和有控制。當在T中已觀察到一定比例患者因不良反應而行劑量調(diào)或止治時考患者是會因述治整而導疾病早復展T所顯示的緩解否會因者的量下和治終而無轉(zhuǎn)化患者存獲益。此外聯(lián)合藥抗腫藥物發(fā)趨以T支附條件準末治療應癥前一線用與準治合的方開展證性是常見的發(fā)策當單已存在為明的安性風時需要考患者否可聯(lián)合用并對聯(lián)用藥安性是否影響證性研究的效性果進預判。（四）聯(lián)合藥的量由于在平行照的況下很通過T反映聯(lián)合療各個藥對效和險的別響因原上治療的鍵研不接單臂驗計[8。如果聯(lián)用藥有效非常出且申請可以供充分、理的因分時，請也可以監(jiān)管構(gòu)溝聯(lián)合用采用T支持上的行性。（五）注RC的應用當主要究終基于瘤療評（如時通應由獨評審員會(ndpdntRiewCmite，RC)進行評，以少單試驗研者的評偏倚。RC可以最大度地少在效估和獨裁決程中出現(xiàn)的倚開研究前參考《抗瘤臨床驗影像評估程序標準技術(shù)導原則，制定清晰的章程計，概述RC的職能流程獨立審章程）9。（六）注伴診斷在臨床驗利用物標篩選富人于單臂臨試驗適用具有床需性的治人因臂臨床驗可能要采集人群即特定物標志識別后更的難人當需采用定方行患者選診斷，建及早伴隨診的同開發(fā)。七、總結(jié)在抗腫藥物開發(fā)有效往更受但支持藥物終上不僅是性是藥物獲益險評估。T設(shè)計實施簡易研周短費低可以較快地獲有效的證但其究結(jié)果反映瘤患生存獲益在定的確定因此對以T支持上市的抗腫藥益風評估括對有安性以及T結(jié)果不確定性綜合量。過T支持批準藥物市時須要保藥治療益于T自身不確定性帶來的風。在藥物研發(fā)過程中，申請人嚴把握T的適用條件并科學開施同時該按要求開展確性研，以?；极@。參考文獻[.oning,minaungJ,hh,ta.Ruatyiewfnlthapuicscaisnftheuatyancis.NEnlJMd,1,62249.[. 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