萬爽力心肌缺血代謝治療

間質(zhì)金屬蛋白酶C反應(yīng)蛋白(肝)內(nèi)皮細(xì)胞功能異常泡沫細(xì)胞脂紋中層病變粥瘤纖維斑塊復(fù)合病變/破裂內(nèi)皮損傷一氧化氮內(nèi)皮素-1血管舒張脂質(zhì)堆積粘附分子(ICAM,VCAM)單核細(xì)胞粘附巨噬細(xì)胞攝取LDL炎癥反應(yīng)持續(xù)活躍的巨噬細(xì)胞/脂質(zhì)堆積白細(xì)胞聚集細(xì)胞因子(IL-6,TNFa,IFNg)氧化LDL高半胱氨酸吸煙高齡高血糖高血壓動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)35-45歲 45-55歲 55-65歲 >65歲現(xiàn)在是1頁\一共有34頁\編輯于星期三心血管疾病死亡位居首位17,00萬/年死于動(dòng)脈粥樣硬化疾病占全球死亡總數(shù)的1/3，排名第一位80％分布在低中等收入國家我國每年死于心血管病的人數(shù)達(dá)250萬每年新發(fā)心肌梗死50萬人，現(xiàn)患心肌梗死200萬人2020年預(yù)計(jì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病死亡增加50％，達(dá)25,00萬/年，19,00萬發(fā)生在發(fā)展中國家北京地區(qū)男性急性冠心病事件發(fā)病率平均每年上升2.3%。Ref:中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì)，慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南，中華心血管病雜志，2007:35(3):195-206現(xiàn)在是2頁\一共有34頁\編輯于星期三HeartDiseaseandStrokeStatistics-2006UpdateCirculation2006;113:85-151心血管疾病死亡的統(tǒng)計(jì)分析情況(%)53%冠心病13%其他0.4%先天性心血管疾病4%動(dòng)脈疾病5%高血壓6%充血性心力衰竭18%卒中0.4%風(fēng)濕熱/風(fēng)濕性心臟病現(xiàn)在是3頁\一共有34頁\編輯于星期三血運(yùn)重建（PTCA）后或藥物治療期間

心絞痛的發(fā)生率HendersonAR,JAmCollCardiol.2003;42(7):1161-70P冠狀動(dòng)脈血管成型組M藥物治療組患者百分比隨訪1級(jí)2級(jí)3/4級(jí)基線現(xiàn)在是4頁\一共有34頁\編輯于星期三BodenWEetal.NEnglJMed2007;availableat:.COURAGE:Cumulativeeventrates*OutcomePCI(%)Medicaltherapy(%)Hazardratio95%CIpDeath,MI1918.51.050.87–1.270.62Death,MI,stroke2019.51.050.87–1.270.62Death70.65–1.160.38NonfatalMI30.89–1.430.33Stroke60.80–3.040.19HospitalizationforACS12.411.81.070.84–1.370.56Revascularization(PCIorCABG)00.51–0.71<0.001*Atamedianof4.6years現(xiàn)在是5頁\一共有34頁\編輯于星期三COURAGE:Freedomfromangina

BodenWEetal.NEnglJMed2007;availableat:.Timepoint(y)PCI(%)Medicaltherapy(%)pBaseline1213NS16658<0.001372670.0257472NS現(xiàn)在是6頁\一共有34頁\編輯于星期三Costoftherapy

WeintraubWS.AmericanCollegeofCardiology2007ScientificSessions.March27,2007.TimepointPCI($)Medicaltherapy($)pBaseline77711751<0.00011y100514153<0.00013y196056661<0.0001現(xiàn)在是7頁\一共有34頁\編輯于星期三中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2007年《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》1“心絞痛是冠心病的最常見表現(xiàn)…當(dāng)體力或精神應(yīng)激時(shí)，冠狀動(dòng)脈血流不能滿足心肌代謝的需要，導(dǎo)致心肌缺血，而引起心絞痛發(fā)作…”Ref:1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)，慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南，中華心血管病雜志，2007;35(3):195-206.2.GuidelinesManagementofstableanginapectoris,EuropeanHeartJournal(2006)27:1341-1381.缺血性心臟病存在代謝異常和心功能不全，心電圖異常以及心絞痛癥狀…歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）2006年《穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》2現(xiàn)在是8頁\一共有34頁\編輯于星期三現(xiàn)在是9頁\一共有34頁\編輯于星期三更顯著改善心肌缺血研究設(shè)計(jì)：雙盲、隨機(jī)、多中心研究、觀察2個(gè)月Ref.:MichaeliesAPetal.ClinDrugInvest.1997;13:8-14普萘洛爾萬爽力(曲美他嗪)20mgtid+普萘洛爾二硝酸異山梨酯10mgtid+

普萘洛爾n=26n=23D-14

D0

D60運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

40mgtid聯(lián)合萬爽力更優(yōu)化冠心病治療方案現(xiàn)在是10頁\一共有34頁\編輯于星期三Ref.:MichaeliesAPetal.ClinDrugInvest.1997;13:8-14更顯著改善心絞痛癥狀聯(lián)合萬爽力更優(yōu)化冠心病治療方案每周平均心絞痛發(fā)作次數(shù)現(xiàn)在是11頁\一共有34頁\編輯于星期三Ref.:MichaeliesAPetal.ClinDrugInvest.1997;13:8-14更顯著改善心絞痛癥狀至ST段壓低1mm時(shí)間(秒)聯(lián)合萬爽力更優(yōu)化冠心病治療方案現(xiàn)在是12頁\一共有34頁\編輯于星期三Cochrane薈萃分析

萬爽力對(duì)于穩(wěn)定性心絞痛的作用

23個(gè)研究(1378名患者)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用萬爽力或安慰劑

－加用萬爽力后每周心絞痛發(fā)作減少40%(P<0.001)

－加用萬爽力后每周硝酸甘油使用減少40%(P<0.0002)血液動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)合萬爽力治療冠心病顯著增加更多附加療效CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewReport現(xiàn)在是13頁\一共有34頁\編輯于星期三Cochrane報(bào)告結(jié)論

“萬爽力（曲美他嗪）不論單獨(dú)使用或與傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物聯(lián)合使用，與安慰劑相比對(duì)穩(wěn)定型心絞痛的治療均是有效的”“……很少有患者因副作用而中止研究”CiapponiAetal.CochraneLibrary.2006:2NewReport現(xiàn)在是14頁\一共有34頁\編輯于星期三背景：

與單純的心肌缺血相比，缺血后再灌注會(huì)進(jìn)一步加重心肌損傷的程度肌鈣蛋白水平的升高與不可逆轉(zhuǎn)的心肌損傷直接相關(guān)Heart研究目的：研究設(shè)計(jì)：評(píng)價(jià)經(jīng)皮血管成形術(shù)（PCI）術(shù)前負(fù)荷劑量的服用萬爽力對(duì)于手術(shù)誘導(dǎo)的心肌損害的保護(hù)作用266名需要接受PCI手術(shù)治療的單支血管病變患者被隨機(jī)分成兩組，其中一組在術(shù)前30分鐘負(fù)荷劑量的口服萬爽力60mg，另一組則不用。分別測(cè)量術(shù)前及術(shù)后第6、12、18和24小時(shí)患者的肌鈣蛋白水平。急性口服負(fù)荷劑量萬爽力

對(duì)于PCI術(shù)后心肌再灌注損傷的保護(hù)研究

NewStudy現(xiàn)在是15頁\一共有34頁\編輯于星期三結(jié)果：術(shù)前兩組患者肌鈣蛋白水平（cTnl）無明顯差異，但與對(duì)照組相比，PCI

術(shù)后萬爽力組在各個(gè)測(cè)量時(shí)段均能顯著降低患者肌鈣蛋白水平（P<0.001）PCI術(shù)后萬爽力組肌鈣蛋白（cTnl）釋放總量顯著低于對(duì)照組（P<0.05）Heart萬爽力組n=136對(duì)照組n=130急性口服負(fù)荷劑量萬爽力對(duì)于PCI術(shù)后心肌再灌注損傷的保護(hù)研究

NewStudy現(xiàn)在是16頁\一共有34頁\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)研究為隨機(jī)，雙盲試驗(yàn)，試驗(yàn)期間用藥劑量不變?nèi)f爽力組(n＝27)接受萬爽力20mg，tid，4周；安慰劑組(n=24)試驗(yàn)開始和4周后，所有受試者進(jìn)行☆心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)☆橈動(dòng)脈血管舒縮反應(yīng)性研究☆血液生化分析主要臨床終點(diǎn)：萬爽力是否能提高內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)（EDR)次要臨床終點(diǎn)：萬爽力對(duì)心肺儲(chǔ)備功能和心血管性能指標(biāo)的影響萬爽力改善慢性心衰內(nèi)皮功能障礙：抗氧化效應(yīng)BelardinelliR,SolenghiM,VolpeL.

EurHearJ.2007;28:1102–1108.NewStudy現(xiàn)在是17頁\一共有34頁\編輯于星期三對(duì)乙酰膽堿(Ach)的反應(yīng)

接受萬爽力治療組，輸注Ach后動(dòng)脈直徑顯著增加；對(duì)照組則未觀察到這種變化*P<0.05安慰劑%直徑變化02468101214167.51530乙酰膽堿

(g/min)萬爽力

0246810121416%直徑變化乙酰膽堿

(g/min)7.51530**BelardinelliR,SolenghiM,VolpeL.

EurHearJ.2007;28:1102–1108.NewStudy研究結(jié)果現(xiàn)在是18頁\一共有34頁\編輯于星期三心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(

＊與安慰組對(duì)照P<0.01,四星期時(shí)的絕對(duì)變化)

萬爽力安慰劑入組時(shí)四周時(shí)入組時(shí)四周時(shí)氧耗峰值(毫升/千克/分)15.8±1.917.8±1.4＊15.5±2.015.1±2.0AT氧耗量(毫升/千克/分)10.9±1.613.8±1.7＊10.3±1.910.4±2.0通氣量(升/分)52.5±1869.1±15＊51.1±1952.6±19氧脈搏峰值(毫升/次)9.9±1.512.1±1.5＊9.5±1.69.2±1.6最大攝氧量與做功比值7.8±0.98.7±0.9＊7.7±0.87.7±0.8(△O2/△W)(毫升/分/瓦)做功峰值(瓦)108±22128±20＊104±21106±21靜息心率(次/分)73.2±1170.4±972.4±1076.1±12靜息收縮壓(mmHg)131±10131±10133±9133±9最大心率(次/分)134±21140±19136±20135±20最大收縮壓(mmHg)144±18168±19＊145±20147±22BelardinelliR,SolenghiM,VolpeL.

EurHearJ.2007;28:1102–1108.NewStudy研究結(jié)果現(xiàn)在是19頁\一共有34頁\編輯于星期三萬爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.研究目的：研究設(shè)計(jì)：經(jīng)過4年的長期治療,觀察萬爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的效果。48個(gè)月隨機(jī)開放對(duì)照試驗(yàn)，共入組61例嚴(yán)重的缺血性心肌病患者(左室射血分?jǐn)?shù)LVEF約為30%)，患者被隨機(jī)分為常規(guī)治療+萬爽力組(n=30)和僅常規(guī)治療組(n=31)。評(píng)估方法：患者在基線及每6個(gè)月時(shí)評(píng)估臨床檢查、超聲心動(dòng)圖、6分鐘行走試驗(yàn)及C反應(yīng)蛋白。NewStudy現(xiàn)在是20頁\一共有34頁\編輯于星期三研究結(jié)果：經(jīng)過4年時(shí)間的治療，和對(duì)照組相比，萬爽力能顯著降低全因死亡率達(dá)56%(P<0.0047)，同時(shí)顯著減少因發(fā)生心力衰竭而導(dǎo)致的住院率達(dá)47%(P<0.002)NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究虛線為聯(lián)合萬爽力組實(shí)線為對(duì)照組累計(jì)生存率未住院患者比例時(shí)間（月）時(shí)間（月）NewStudy現(xiàn)在是21頁\一共有34頁\編輯于星期三萬爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究研究結(jié)果：聯(lián)合萬爽力組在治療6個(gè)月后患者的左室射血分?jǐn)?shù)顯著提高，并能一直維持(P<0.001)，而對(duì)照組患者左室射血分?jǐn)?shù)則持續(xù)下降(P<0.001)NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬爽力對(duì)照組射血分?jǐn)?shù)時(shí)間（月）NewStudy現(xiàn)在是22頁\一共有34頁\編輯于星期三NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬爽力降低缺血性擴(kuò)張性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究研究結(jié)果：萬爽力顯著提高患者左心功能，紐約心功能分級(jí)(NYHA)得到明顯改善，同時(shí)患者的運(yùn)動(dòng)耐量也有明顯提高，6分鐘行走試驗(yàn)距離從治療前的362+94米顯著提高到治療后的425+55米，顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)萬爽力對(duì)照組時(shí)間（月）紐約心功能分級(jí)（NYHA）現(xiàn)在是23頁\一共有34頁\編輯于星期三NapoliPDetal,JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.萬爽力降低缺血性心肌病患者死亡率及住院率的臨床研究研究結(jié)果：萬爽力組血漿C反應(yīng)蛋白水平在整個(gè)研究過程中一直保持平穩(wěn),而在對(duì)照組則明顯增加。(P<0.001)萬爽力對(duì)照組時(shí)間（月）C反應(yīng)蛋白水平NewStudy現(xiàn)在是24頁\一共有34頁\編輯于星期三萬爽力顯著改善穩(wěn)定性缺血性心肌病患者的運(yùn)動(dòng)耐量、腦鈉素與肌鈣蛋白T血漿水平對(duì)50名嚴(yán)重缺血性心肌病(EF<35%)患者在其常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)給予萬爽力進(jìn)行治療（萬爽力組）或繼續(xù)使用其常規(guī)藥物治療（對(duì)照組），治療時(shí)間為6個(gè)月。對(duì)基線、治療1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的患者情況進(jìn)行評(píng)價(jià)(超聲心動(dòng)圖與6分鐘步行試驗(yàn))。在入組及隨訪結(jié)束時(shí)對(duì)患者進(jìn)行血液檢測(cè)以測(cè)定血漿BNP與cTnT血漿水平。DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.目的：評(píng)價(jià)萬爽力對(duì)缺血性心肌病患者運(yùn)動(dòng)耐量、預(yù)后標(biāo)記物腦鈉素(BNP)和心臟肌鈣蛋白T(cTnT)血漿水平的作用。方法：NewStudy現(xiàn)在是25頁\一共有34頁\編輯于星期三萬爽力顯著增加運(yùn)動(dòng)耐量（6分鐘步行距離），由基線時(shí)的355±4m增加至治療結(jié)束時(shí)的417±3m(P<0.01)，顯著改善了患者的NYHA分級(jí)并提高了EF（由基線時(shí)的28%增加至6個(gè)月隨訪時(shí)的32%。）治療6個(gè)月時(shí)，萬爽力顯著降低了BNP水平(135±2pg/mLvs.基線時(shí)的252±4pg/mL；P<0.001)，而對(duì)照組的BNP顯著升高(288±6pg/mLvs.239±9pg/mL；P<0.02)。萬爽力顯著降低了cTnT水平(P<0.001)，而對(duì)照組cTnT無改變。DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.結(jié)果：現(xiàn)在是26頁\一共有34頁\編輯于星期三萬爽力對(duì)BNP濃度的作用（BNP：左心功能不全診斷與預(yù)后標(biāo)記物）DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.現(xiàn)在是27頁\一共有34頁\編輯于星期三萬爽力對(duì)cTnT濃度的影響

（cTnT是與心室重建密切相關(guān)的指標(biāo)且為影響左心功能不全進(jìn)展的主要因素）DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.現(xiàn)在是28頁\一共有34頁\編輯于星期三結(jié)論：

萬爽力顯著改善嚴(yán)重缺血性心肌病患者的運(yùn)動(dòng)耐量并降低血漿cTnT和BNP水平。DiNapoliP,DiGiovanniP,GaetaMA,etal.

AmHeartJ,2007;154:602.e1-602.e5.現(xiàn)在是29頁\一共有34頁\編輯于星期三BelardinelliRetal.JCardiovascPharmacol.2008;51:611–615

研究目的：研究設(shè)計(jì)：明確萬爽力對(duì)伴缺血性心肌病的2型糖尿病患者心肌灌注和左室收縮功能的短期療效

3個(gè)月的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，共入組34名伴缺血性心肌病的2型糖尿病患者（射血分?jǐn)?shù)38±6%）。在研究開始和給予萬爽力或安慰劑3個(gè)月后，所有的患者均接受2天的運(yùn)動(dòng)-靜息門控SPECT心肌顯像評(píng)估方法：測(cè)定患者在基線及入組3個(gè)月時(shí)收縮期室壁增厚系數(shù)(SWTI)，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，總負(fù)荷評(píng)分和總靜息評(píng)分的差值(SDS)，運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間，血漿生化指標(biāo)(LDL膽固醇，HDL膽固醇