基于GLP-1的2型糖尿病治療

人GLP-1類似物利拉魯肽

改善2型糖尿病的治療SlideNo.1??基于腸促胰素GLP-1的治療機制人GLP-1類似物－利拉魯肽的臨床研究結(jié)果利拉魯肽相比其他基于腸促胰素的治療優(yōu)勢主要內(nèi)容SlideNo.2??腸促胰素在正常胰島素應答反應中至關重要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負荷

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應答反應要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應答反應胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時間(分)腸促胰素效應SlideNo.3??2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.SlideNo.4??Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)進餐進餐時間（min）時間（min）T2DM患者進餐引起的GLP-1分泌受損而非GIPSlideNo.5??胰腺胃心臟大腦肝臟GLP-1具有更多針對T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心臟保護

心功能飽腹感胃排空葡萄糖輸出胰島素合成Beta細胞量葡萄糖依賴胰高糖素分泌β葡萄糖依賴胰島素分泌SlideNo.6??基于腸促胰素GLP-1的治療機制人GLP-1類似物－利拉魯肽的臨床研究結(jié)果利拉魯肽相比其他基于腸促胰素的治療優(yōu)勢主要內(nèi)容SlideNo.7??利拉魯肽與天然GLP-1保持高度同源性Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時，降糖作用>24小時26SlideNo.8??每日一次利拉魯肽

可達到GLP-1類似物高藥理學濃度Agers?etal.Diabetologia2002;45:195–202單變量模式：給藥3次后達到穩(wěn)態(tài)血漿利拉魯肽(pmol/L)時間(天)21268104600040002000800091173151330個基準點制成的曲線模型SlideNo.9??利拉魯肽具有更多針對T2DM病理生理的作用＊動物實驗SlideNo.10??單次劑量利拉魯肽可恢復β細胞的葡萄糖敏感性試驗前9小時，對2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉)檢測胰島素分泌情況利拉魯肽可使β細胞對葡萄糖濃度升高的反應性恢復至健康對照水平胰島素分泌率

(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰劑利拉魯肽7.5μg/kg健康對照(n=10)80100140180220120200160Dataaremean±SEM;type2diabetespatients(n=10).Changetal.Diabetes2003;52:1786–9118SlideNo.11??ATP敏感性鉀通道胰島素釋放胰島素顆粒胰島β細胞GLP-1受體葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白腸促胰素-真正葡萄糖依賴性依賴葡萄糖產(chǎn)生的ATP→CAMP放大促泌葡萄糖Km=7-9mM葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶電壓依賴性Ca2+通道SlideNo.12??N=10patientswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)時間(分鐘)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰劑GLP-1輸注胰島素

(pmol/L)*******************當血糖達到正常，GLP-1調(diào)節(jié)胰島素和胰高糖素效應減弱InfusionNauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.*p<0.05GLP-1vs.安慰劑GLP-1葡萄糖依賴性

促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌SlideNo.13??利拉魯肽在低血糖時不誘導胰島素分泌對應的血糖平臺水平mmol/L(mg/dL)胰島素分泌率

(pmol/kg/min)時間(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉魯肽數(shù)據(jù)為平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)安慰劑Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A12819

SlideNo.14??利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌對應的血糖平臺水平mmol/l(mg/dl)利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導的胰高糖素分泌1

利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應答胰高糖素(pq/ml)分鐘06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A12819.Dataaremean±SEMSlideNo.15??利拉魯肽對β細胞有多重積極作用分泌能力胰島素原/胰島素第一時相胰島素分泌β細胞功能(HOMA)β細胞量2型糖尿病患者動物實驗體外研究β細胞凋亡β細胞的葡萄敏感性(胰島素分泌率)β細胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91SlideNo.16??LEAD研究為利拉魯肽的臨床應用提供依據(jù)41個國家602個中心4000多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetesSlideNo.17??利拉魯肽可用于2型糖尿病治療的各個階段加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始使用胰島素利拉魯肽單用vs.SULEAD3利拉魯肽+METvs.SU+METLEAD2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉魯肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉魯肽+Met+SUvs.甘精胰島素+Met+SULEAD5利拉魯肽+MET和/或SUvs.Exenatide+MET和/或SULEAD6

LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Allstudies26weeks’duration(LEAD3=52weeks);allRCT;allwithdoubledummy

exceptLEAD5vs.glargine.Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5);Blondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).飲食/運動開始一種口服藥加另一種口服藥加第三種口服藥或開始胰島素治療SlideNo.18??LEAD研究中患者的基線特征LEAD3

單藥治療LEAD2

聯(lián)合二甲雙胍LEAD1

聯(lián)合磺脲類LEAD4

二甲雙胍+噻唑烷二酮LEAD5

二甲雙胍+磺脲類隨機患者74610911041533581研究時間(周)5226262626年齡(歲)53.056.856.155.157.5糖尿病時間(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5體重(kg)98.888.681.696.385.4SlideNo.19??利拉魯肽有效降低糖化血紅蛋白達1.6%全部患者,除?之前接受飲食和運動控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者*與對照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4聯(lián)合SULEAD-1?

聯(lián)合Met

LEAD-2?

聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

-1.6-1.3*-1.5*-1.5*單藥LEAD-3?51%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3-0.8-1.1-0.5基線A1c%8.38.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.58.58.4-1.1*-0.8Met和/或SULEAD-6

8.28.1利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化(%)Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)SlideNo.20??利拉魯肽可長期維持HbA1c水平（LEAD3）Garberetal.Diabetes2009***Liraglutide1.2mgvsglimepiride,p=0.0376**Liraglutide1.8mgvsglimepiride,p=0.00167.5%7.1%6.9%*利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲8mg周HbA1c

(%)SlideNo.21??利拉魯肽使HbA1c達標同時低血糖事件仍然較少不同HbA1c控制水平時的低血糖發(fā)生率LEAD1-6薈萃分析N=3967Diabetes2010;59(Suppl.1):A208–9(764-P)低血糖事件/患者-年SlideNo.22??利拉魯肽使降低體重可達3.2kg體重變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.0-1.8*-2.0*51%43%-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*+1.1-2.8*+1.6+0.6-2.5-3.0-3.2-2.9-3.52.52.01.51.00.5+1.0+0.3*-0.2*+2.1聯(lián)合SULEAD-1

聯(lián)合MetLEAD-2

聯(lián)合Met+TZDLEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯(lián)合Met和/或SULEAD-6

安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*與對照相比具有顯著差異Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)SlideNo.23??利拉魯肽可降低收縮壓（SBP）達6.7mmHgMarreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)SBP變化(mmHg)聯(lián)合SU

LEAD-1聯(lián)合Met

LEAD-2聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-2.5-2.0聯(lián)合Met和/或SULEAD-6

-1.1全部患者。

***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，與基線相比。安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽SlideNo.24??利拉魯肽引起的胃腸道不適為一過性Proportionofsubjectswithnauseabyweekandtreatment–safetypopulationGarberetal.Lancet2008;373:473–81SlideNo.25??復合終點--平衡患者獲益與風險*p<0.01vs.liraglutide1.8mgZinmanetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S291–2(presentedasaposteratEASD2009)復合終點：HbA1c<7%,無體重增加，無低血糖患者比例（％）SlideNo.26??利拉魯肽的特點迅速、高效、持久的血糖控制，低血糖發(fā)生少改善β細胞功能顯著降低體重顯著降低收縮壓SlideNo.27??基于腸促胰素GLP-1的治療機制人GLP-1類似物－利拉魯肽的臨床研究結(jié)果利拉魯肽相比其他基于腸促胰素的治療優(yōu)勢主要內(nèi)容SlideNo.28??基于腸促胰素的藥物分類人GLP-1類似物基于艾塞那肽的治療GLP-1受體激動劑DPP-IV抑制劑基于腸促胰素的治療SlideNo.29??出現(xiàn)抗體增多的患者比率利拉魯肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲雙胍243%8.6%97%的氨基酸與人GLP-1同源53%

的氨基酸與人GLP-1同源利拉魯肽抗體未導致療效降低Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092內(nèi)源性人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽:與人GLP-1同源性高，較少產(chǎn)生抗體SlideNo.30??抗體形成:利拉魯肽與艾塞那肽比較LEAD研究中8.6%的患者有抗體產(chǎn)生對藥效沒有影響，與副作用無關LEAD

6–利拉魯肽與艾塞那肽頭對頭的比較利拉魯肽抗體陽性病人:1.5%艾塞那肽抗體陽性病人:61%抗體水平效果(A1c改變)利拉魯肽艾塞那肽0-20%B/T-1.3%-1.0%(n=132)>20%B/TNA-0.5%(n=47)>50%B/TNA-0.1%(n=6)Buseetal.ADA2010SlideNo.31??*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009與艾塞那肽相比，利拉魯肽

藥代動力學曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時有效利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)SlideNo.32??利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c目標值均值(2標準誤)其中所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù)7.21%6.95%p<0.0001Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)治療時間(周)26－40周HbA1c水平變化(%)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽-0.32-0.06p<0.0001HbA1c的變化(%)SlideNo.33??利拉魯肽治療患者7點血糖譜*p<0.05兩不同治療組間早餐、晚餐后血糖的比較Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47SlideNo.34??利拉魯肽降低體重與艾塞那肽相當0治療時間(周)艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽26－40周體重變化(kg)

無顯著性意義p<0.0001-0.4-0.9SlideNo.35??輕度低血糖發(fā)生率更低

–

所有受試者

p=0.0131Weeks0–26Weeks0–26艾塞那肽利拉魯肽Weeks26–40Weeks26–40艾塞那肽→利拉魯肽利拉魯肽→利拉魯肽Weeks0–26:twomajorhypoglycaemicevents(exenatidegroup)Weeks26–40:onemajorhypoglycaemicevent(liraglutide→liraglutidegroup)Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)SlideNo.36??惡心發(fā)生率Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%)(安全性人群);第26周全人群變化值的估計治療間差異***p<0.0001所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù)治療時間(周)02468101214161802468101214161820222426受試者比例(%)艾塞那肽10μgBID利拉魯肽1.8mgQD***28303234363840艾塞那肽組轉(zhuǎn)換為利拉魯肽治療(26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽SlideNo.37??已知GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑特點GLP-1受體激動劑注射GLP-1升至藥理學水平不受內(nèi)源性分泌制約強效降低體重惡心時有發(fā)生DPP-4抑制劑口服GLP-1水平在生理范圍內(nèi)升高受內(nèi)源性分泌水平的限制療效適中體重無變化耐受性良好SlideNo.38??藥理濃度的GLP-1才能夠恢復其降糖作用生理水平GLP-11

(15mM高糖鉗夾)藥理水平GLP-12

(15mM高糖鉗夾)00306090120時間(分)100020003000400050006000胰島素(pmol/L)GLP-1輸注時間(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120時間(分)胰島素(pmol/L)50006000GLP-1輸注時間(1.0pmol/kg/min)血漿GLP-1:

46pM健康人血漿GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血漿GLP-1:

126pM2型糖尿病患者Vilsb?lleta