糖尿病周圍神經病變與氧化應激

糖尿病周圍神經病變

與氧化應激解放軍總醫(yī)院老年內分泌科盧艷慧第一頁，共35頁。講課提綱一、概況二、臨床表現(xiàn)與診斷三、發(fā)病機制四、治療進展第二頁，共35頁。講課提綱一、概況二、臨床表現(xiàn)與診斷三、發(fā)病機制四、治療進展第三頁，共35頁。概念

周圍神經系統(tǒng)包括脊神經根組成的脊神經和腦干腹外側發(fā)出的腦神經，但不包括嗅神經和視神經，后者是中樞神經系統(tǒng)的特殊延伸。

周圍神經病變是指周圍神經受損所致的功能障礙主要癥狀軀體運動功能障礙感覺功能障礙自主神經功能障礙4/4/2023第四頁，共35頁。周圍神經纖維分類與功能大徑纖維小徑纖維AαAα/βAδCC有髓有髓薄髓無髓薄髓無髓運動感覺自主神經肌肉控制觸覺,振動覺,位置覺冷覺,痛覺溫覺,痛覺心率,血壓,出汗,胃腸功能第五頁，共35頁。糖尿病周圍神經病變（DPN）定義

糖尿病慢性高血糖狀態(tài)及其所致各種病理生理改變導致的周圍神經系統(tǒng)損傷；出現(xiàn)周圍神經功能異常的癥狀/體征；并排除其他致病因素.常見表現(xiàn):

遠端感覺性神經病

感覺運動神經病

少見表現(xiàn):

急性痛性運動神經病

軀干神經?。ㄐ囟味喟l(fā)性根性神經病）

腦神經?。á蟆ⅱ觯?/p>

自主神經病概念4/4/2023第六頁，共35頁。概況是糖尿病的最常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達糖尿病患者的60%以上神經功能檢查的診斷率：60~90%無癥狀患者：30~40%在美國，超過60%非外傷性下肢截肢是由糖尿病引起糖尿病患者一旦出現(xiàn)癥狀性周圍神經病變，5~10年的病死率明顯提高，可達25%~50%對DPN及早明確診斷，有助于及時有效的醫(yī)學干預，從而可能減慢或停止病情進展甚或逆轉。第七頁，共35頁。中國醫(yī)學科學院學報2002；24：447-51.DPN患病率%中華醫(yī)學會糖尿病學分會慢性并發(fā)癥調查組1991年1月-2000年12月,中華醫(yī)學會糖尿病學分會在全國30個省/市、自治區(qū)內分泌科進行的DPN患病率調查（共24,496例住院DM患者）。中國DPN的發(fā)病率8第八頁，共35頁。糖尿病神經病變的臨床分類BoultonAJ,etal.DiabetesCare.2005Apr;28(4):956-62.9第九頁，共35頁。講課提綱一、概況二、臨床表現(xiàn)與診斷三、發(fā)病機制四、治療進展第十頁，共35頁。DPN的分類與臨床表現(xiàn)

--局部神經病變局部神經病變：又稱單神經炎，好發(fā)于老年糖尿病患者動眼神經、外展神經、面神經等顱神經→眼瞼下垂、復視、斜視正中神經、尺神經→腕管綜合征

橈神經、股神經、大腿外側皮神經、腓神經、足跖正中與外側神經→皮膚疼痛、麻木、感覺減退甚至感覺消失

單根神經迷走神經、坐骨神經→腰痛、腿痛，胃痙攣、胃疼痛與胃蠕動等功能障礙中國糖尿病防治指南動眼神經麻痹第十一頁，共35頁。DPN的分類與臨床表現(xiàn)

—彌漫性多神經病變遠端對稱性多神經病變痛性神經病變：疼痛劇烈（多見于下肢）；除電生理檢查可發(fā)現(xiàn)異常外，無陽性體征

周圍感覺神經病變：細纖維受損：以疼痛和感覺異常為主要癥狀，如燒灼痛、刺痛；四肢遠端有蟻行感，或手套、襪套樣感覺等等粗纖維受損：共濟失調、走路不穩(wěn)如踩棉花樣周圍運動神經病變：導致手指、足趾間小肌群萎縮無力

近端運動神經病變糖尿病性肌萎縮中國糖尿病防治指南12第十二頁，共35頁。DPN的分類與臨床表現(xiàn)

—糖尿病性自主神經病變心血管系統(tǒng)：靜息時心動過速；體位性低血壓；無痛性心肌梗死消化系統(tǒng)：食管反流征；胃輕癱、麻痹性腸梗阻；糖尿病型腹瀉；腹瀉與便秘交替出現(xiàn)等泌尿生殖系統(tǒng)：尿潴留、尿失禁；男性可有陽痿或早泄汗腺與周圍血管：體溫調節(jié)和出汗異常，表現(xiàn)為出汗減少或不出汗，從而導致手足干燥開裂，容易繼發(fā)感染。由于毛細血管缺乏自身張力，致靜脈擴張，易在局部形成“微血管瘤”而繼發(fā)感染對代謝的影響：對低血糖感知減退或無反應。瞳孔：瞳孔縮小，對光反應遲鈍或消失。中國糖尿病防治指南起病潛伏、緩慢13第十三頁，共35頁。DN病程演變亞臨床體征臨床臨床發(fā)病神經傳導速度（NCV）異常振動覺（音叉）減退壓力覺（單尼龍絲）減退時間陽性癥狀陰性癥狀14第十四頁，共35頁。神經完好神經損傷神經壞死疼痛

無痛閾值VinikAL.etal.DiabetesCare15:1938,1992,revised；VinikAL,etal.Diabetologia.2000,43:957-973隨著病程進展，早期的疼痛癥狀因神經壞死而消失

疼痛消失DPN病程進展第十五頁，共35頁。診斷--DPN篩查針刺痛覺溫度覺音叉振動覺（使用128Hz音叉）10-g單絲壓力覺踝反射10-g單絲壓力覺音叉振動覺溫度覺

聯(lián)合應用多于一項以上的臨床檢查方法診斷遠端對稱性多神經病變的敏感性>87%DIABETESCARE,VOLUME30,SUPPLEMENT1,JANUARY200716第十六頁，共35頁。神經功能檢查—明確DPN的檢查方法神經電生理檢查（常用NCV）檢測內容正中神經、尺神經、腓總神經和脛神經的運動功能正中神經、尺神經、橈神經和腓腸神經的感覺功能

注意事項：NCV不能檢測細纖維的損傷臨床上可能病人很痛，但NCV正常振動感覺閾值檢查（VPT）定量感覺檢查（QST）神經活檢：侵入性檢查皮膚活檢：創(chuàng)傷性檢查NCVQST17第十七頁，共35頁。講課提綱一、概況二、臨床表現(xiàn)與診斷三、發(fā)病機制四、治療進展18第十八頁，共35頁。病因及發(fā)病機制目前尚未完全明了目前認為主要是以下因素共同作用的結果1,2慢性高血糖狀態(tài)氧化應激血管性缺血缺氧代謝紊亂其他（神經營養(yǎng)因子缺乏、免疫因素、環(huán)境因素、遺傳因素等）DPN病因及發(fā)病機制1.劉磊等.南通醫(yī)學院學報2004;24(1):115-117；2.薛瑩等.醫(yī)學綜述2007;13(10):761-763PS.很多糖尿病病人在有代謝性周圍神經病變的基礎上合并有營養(yǎng)缺乏性周圍神經病變，這種病人往往伴有VB12缺乏或抵抗第十九頁，共35頁。激活高血糖所致細胞損傷的四條通路DPN統(tǒng)一發(fā)病機制—氧化應激己糖胺通路活性↑AGE形成↑多元醇通路活性↑視網膜病變腎臟病變血管病變白內障神經病變高血糖糖尿病晚期并發(fā)癥氧化應激放大PKC激活氧化應激BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.20第二十頁，共35頁。高血糖通過氧化應激激活4條代謝旁路引起糖尿病并發(fā)癥Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820；MichaelBrownlee，Diabetes2005;54:1615-1625MichaelBrownlee糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機制DPN血糖↑多元醇通路↑AGE途徑↑PKC途徑↑己糖胺通路↑神經元損害↑氧化應激

氧化應激是糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機制：——

獲得2004年Banting獎第二十一頁，共35頁。硝基酪氨酸(mol/L)r=0.38p<0.02血糖(mmol/l)2型糖尿病患者的氧化應激隨血糖水平升高而增加CerielloAetal.Circulation2002;106:1211-8.第二十二頁，共35頁。講課提綱一、概況二、臨床表現(xiàn)與診斷三、發(fā)病機制四、治療進展23第二十三頁，共35頁。DPN的綜合治療第二十四頁，共35頁。DPN病因學治療血糖控制：積極嚴格地控制高血糖并保持血糖穩(wěn)定是預防和治療糖尿病周圍神經病變的最重要措施研究表明：生活方式干預（飲食與運動）可有效減輕IGT-PN的疼痛癥狀，并與2h-OGTT水平與近端肌IENF密度相關。神經修復：DPN的神經損傷通常有軸突變性伴有節(jié)段性脫髓鞘，其修復往往是一個漫長的過程，如修復軸突變性最長需要18個月主要通過增強神經細胞內核酸、蛋白質以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進神經修復，如甲鈷胺抗氧化應激：通過抑制脂質過氧化，增加神經營養(yǎng)血管的血流量，增加神經Na+-K+-ATP酶活性，保護血管內皮功能，如α-硫辛酸(ALA)SmithAG,etal.DiabetesCare2006;29:1294AyazM,etal.MethodsFindExpClinPharmacol.2008;30:36725第二十五頁，共35頁。26第二十六頁，共35頁。神經修復和抗氧化應激是的兩大治療方向；甲鈷胺是有效的神經修復劑，為糖尿病周圍神經病變的基礎治療；α-硫辛酸循證學依據充分，治療糖尿病周圍神經病變有效、安全。對因治療在糖尿病周圍神經病變的治療地位第二十七頁，共35頁。大約在1951年，在一個測試有機化合物的實驗中發(fā)現(xiàn)硫辛酸在體內扮演著強效抗氧化劑的作用人體內的a-硫辛酸可以在肝臟及其他組織內合成，之后作為一個多酶系統(tǒng)脫氫酶復合體的天然輔助因子發(fā)揮作用，是人體新陳代謝過程中的輔酶硫辛酸與多種酶合作參與生化反應，尤其是參與線粒體內能量的代謝硫辛酸（AlphaLipoicAcid）第二十八頁，共35頁。硫辛酸的氧化-還原態(tài)對

能夠清除多種ROS29第二十九頁，共35頁。通過再生循環(huán)功能－延長普通抗氧化劑的壽命Vit.CVit.E谷胱甘肽及其他輔酶硫辛酸：獨特的氧化還原劑30第三十頁，共35頁。維生素E維生素E自由基輔酶Q自由基輔酶QVC自由基VCGSSHGSH二氫硫辛酸硫辛酸ROO●ROOHNAD(P)+NAD(P)H硫辛酸對抗氧化劑網絡的貢獻硫辛酸能還原氧化型谷胱甘肽，對緩解高血糖引起的多元醇途徑中過度消耗的GSH有再生循環(huán)作用對Vit.CandVit.E及其他輔酶再生循環(huán)作用，能延長普通抗氧化劑的壽命自身強大的清除自由基的作用31第三十一頁，共35頁。硫辛酸清除氧自由基螯合金屬離子減少自由基形成再生其他抗氧化劑保護血管內皮功能調節(jié)血管反應性舒張增加局部血流量增加Na-K-ATP酶活性恢復神經能量通路糾正神經肽類缺陷促進神經纖維再生改善神經傳導速度氧化應激改善局部微環(huán)境代謝紊亂改善受損神經功能硫辛酸—糖尿病神經病變的病因治療1、Diabetes，2000，49：1006-10152、國外醫(yī)學內分泌學分冊，2005,25(4):262-26432第三十二頁，共35頁。薈萃分析顯示：硫辛酸治療DPN有效、安全納入4項隨機雙盲對照試驗的薈萃分析，共1258名患者TSSNISDiabeticMedicine,20