淋巴細胞腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷和治療

淋巴細胞腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷和治療安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科翟志敏精選課件世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球平均每2分鐘就有1名新發(fā)淋巴瘤病人，每年死亡人數(shù)超過20萬。而在我國，每年新增患者約2.5萬人。在過去20年，淋巴瘤發(fā)病率增加了75%，在發(fā)病率增長最快的腫瘤中位居第3位。歐洲、美洲和澳大利亞等西方國家的發(fā)病率可高達11／10萬～18／10萬，略高于各類白血病的總和。在美國每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬以上。我國惡性淋巴瘤的死亡率為1．5／10萬，占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11～13位，與白血病相仿。占小兒惡性實體瘤的第一位，多發(fā)于5～12歲兒童。精選課件WHO淋巴細胞腫瘤分類2001年將淋巴組織腫瘤分為三大類、61個亞型。2008年WHO淋巴瘤新分類中，有80個亞型。

*B細胞腫瘤、T/NK細胞腫瘤和霍奇金淋巴瘤（病）

*B和T細胞腫瘤再分為前體細胞（淋巴母細胞性）和成熟細胞性（外周性）精選課件遵循以下幾個原則：⑴形態(tài)學(xué)和免疫表型特點確定主要的分化

細胞類型。⑵特殊病因?qū)W特點。⑶主要的原發(fā)性細胞遺傳學(xué)異常。⑷特殊臨床特點。

精選課件特點統(tǒng)一了淋巴細胞惡性病的實體和血液期。如B-CLL和B細胞小淋巴細胞淋巴瘤（B-SLL），前者以血液期為主，淋巴結(jié)也可腫大；后者為實體期，也會有白血病期，可以認為同一疾病的不同表現(xiàn)。同樣急性淋巴細胞性白血病和原始母細胞性淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤和Burkitt白血病也是同一疾病的不同表現(xiàn)。解決了血液學(xué)和病理學(xué)診斷的矛盾。精選課件淋巴細胞腫瘤患者CNS浸潤的診斷

標準方法仍然是將腦脊液標本經(jīng)細胞離心涂片后，在顯微鏡下查找有無白血病或淋巴瘤細胞出現(xiàn)。腦脊液細胞學(xué)檢查仍然被視為診斷、假陽性和假陰性的金標準。GlantzMJ,ColeBF,GlantzLK,CobbJ,MillsP,LekosA,etal.Cerebrospinalfluidcytologyinpatientswithcancer:minimizingfalse-negativeresults.Cancer1998;82:733–739.[PubMed:9477107]精選課件無論腦脊液中細胞數(shù)多少，癥狀有無，只要看到原始細胞就預(yù)示CNS復(fù)發(fā)或浸潤。精選課件正常腦脊液中無紅細胞，僅有少量白細胞。當(dāng)穿刺損傷引起血性腦脊液時，白細胞計數(shù)須經(jīng)校正后才有價值，也可以紅細胞與白細胞之比為700:1的關(guān)系粗略估計白細胞數(shù)。

【正常人腦脊液中有核細胞數(shù)參考值】

成人（0～8）×10

6

/L

兒童（0～15）×10

6

/L

精選課件對于細胞形態(tài)可疑的患者，末端脫氧核糖核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）染色可能有助于區(qū)分正常的淋巴細胞和白血病細胞。細胞免疫學(xué)檢測細胞表面白血病相關(guān)抗原也被用于建立診斷。ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.Clinicalfollowupindicatesdifferentialaccuracyofmagneticresonanceimagingandimmunocytologyofthecerebralspinalfluidforthediagnosisofneoplasticmeningitis-asinglecentreexperience.BrJHaematol2004;124:762–768.[PubMed:15009064]精選課件已有報道，相對于細胞學(xué)，核磁共振成像(MRI)對發(fā)現(xiàn)腦膜病變是高度敏感的，但對判斷疾病實質(zhì)無特異性。精選課件Zeiser及其同事發(fā)現(xiàn)，免疫細胞學(xué)與MRI相比，其敏感度在不同的惡性腫瘤中是有變化的。盡管MRI在檢測實體瘤腫瘤性腦膜炎時更加敏感(immunocytology:46%,MRI:100%)；但對B-lineageALL(immunocytology:89%,MRI:44%)andB-cellNHL(immunocytology:95%,MRI:48%)的診斷，免疫細胞學(xué)更加敏感。精選課件檢測方面其他的一些最新進展主要集中在流式細胞術(shù)（FCM）和多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)（PCR），以提高敏感度。精選課件流式細胞儀（FACSorFCM）精選課件流式細胞儀特點快速準確客觀多參數(shù)細胞分選精選課件Hegde等報道利用多參數(shù)流式術(shù)和多種T、B淋巴細胞抗原標記法，可以檢出僅占腦脊液全部淋巴細胞0.2%

的腫瘤細胞。HegdeU,FilieA,LittleRF,JanikJE,GrantN,SteinbergSM,etal.HighincidenceofoccultleptomeningealdiseasedetectedbyflowcytometryinnewlydiagnosedaggressiveB-celllymphomasatriskforcentralnervoussysteminvolvement:theroleofflowcytometryversuscytology.Blood2005;105:496–502.[PubMed:15358629]精選課件在一項更新的、包含60例CNS血液惡性腫瘤患者的研究顯示，流式細胞術(shù)的診斷價值高出細胞形態(tài)學(xué)兩倍以上。BrombergJEC,BreemsDA,KraanJ,BikkerG,vanderHoltB,SmittPS,etal.CSFflowcytometrygreatlyimprovesdiagnosticaccuracyinCNShematologicmalignancies.Neurology2007;68:1674–1679.[PubMed:17502548]精選課件精選課件患者一，女性，34歲，B-ALL患者完全緩解。流式細胞術(shù)測CSF-MRD:

陽性

CD10+CD19+CD45dim:42.2%CSF涂片細胞學(xué)檢查：陰性精選課件紅色表示腦脊液中的白血病細胞精選課件患者二，男性，15歲，B-ALL。流式細胞術(shù)測CSF-MRD：陽性。CD19+CD10+CD45dim：90.0%CSF涂片細胞學(xué)檢查：可見少量原始細胞，陽性。

精選課件精選課件由于流式檢測增加了敏感性，“美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)”推薦“常規(guī)使用流式細胞術(shù)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷”。BremSS,BiermanPJ,BlackP,BremH,ChamberlainMC,ChioccaEA,etal.CentralNervousSystemCancers.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology2008;1但是對標本處理的嚴格要求，以及缺乏標準化方面還存在問題。其次強調(diào)腦脊液細胞形態(tài)檢查可以提供不同的診斷信息，仍然應(yīng)該將它與流式細胞術(shù)結(jié)合，同時進行。精選課件PCR檢測免疫球蛋白重鏈或T細胞受體“克隆性基因重排”——在此基礎(chǔ)上開發(fā)的診斷技術(shù)已成為高靈敏檢測淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。RhodesCH,GlantzMJ,GlantzL,LekosA,SorensonGD,HonsingerC,etal.Acomparisonofpolymerasechainreactionexaminationofcerebrospinalfluidandconventionalcytologyinthediagnosisoflymphomatousmeningitis.Cancer1996;77:543–548.[PubMed:8630963]精選課件一項回顧性PCR研究顯示，使用兩套來自免疫球蛋白V和J區(qū)的通用引物，檢測7份臨床懷疑為惡性CNS疾病、但依靠傳統(tǒng)的細胞學(xué)不能診斷為淋巴瘤的標本，有5份PCR結(jié)果是陽性的。另13份來自淋巴瘤患者的標本，細胞學(xué)均未測出有CSF侵潤，但也有5份PCR是陽性的。GleissnerB,SiehlJ,KorfelA,ReinhardtR,ThielE.CSFevaluationinprimaryCNSlymphomapatientsbyPCRoftheCDRIIIIgHgenes.Neurology2002;58:390–396.[PubMed:11839837]。精選課件另一個用巢式PCR檢測互補決定區(qū)域III的研究顯示，在17例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中有10例PCR結(jié)果和CSF細胞學(xué)是不一致的。分析原因可能與該研究組的病人都是治療過的，因此在診斷后立即進行腦脊液樣本的進一步檢查是必需的，PCR結(jié)合常規(guī)細胞學(xué)仍然可能是一個有用的方法。精選課件中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的診斷標準

(中國1978年10月在廣西南寧召開的全國白血病防治研究協(xié)作工作會議)

(1)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征(尤其是顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征)。(2)有腦脊液的改變：①壓力增高(>0.02kPa或200mm水柱)，或大于60滴/min。②白細胞計數(shù)>0.01×109/L。③涂片見到白血病細胞。④蛋白>450mg/L，或潘迪試驗陽性。(3)排除其它原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變。精選課件A.符合③及②中任何1項者可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病；符合③及②中涂片見到白血病細胞或任2項者可診斷CNSL。

B.無癥狀，但有腦脊液改變，可診斷CNSL。但如只有單項腦脊液壓力增高，暫不確定CNSL的診斷。若腦脊液壓力持續(xù)增高，而經(jīng)抗CNSL治療壓力下降，恢復(fù)正常者也可診斷CNSL，并應(yīng)進行動態(tài)觀察。

C.有癥狀而無腦脊液改變者，如有顱神經(jīng)、脊髓或神經(jīng)根受累的癥狀和體征?？膳懦渌蛩?，且經(jīng)抗CNSL白血病治療后癥狀有明顯改善者，也可診斷為CNSL。精選課件腦膜或腦實質(zhì)浸潤診斷標準（2009年華東兒童白血病協(xié)作組）a．WBC≥5個/μL,并/或CSF標本離心發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細胞；b．有明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀或/和

體征，如顱神經(jīng)癱瘓，并不能用其它

原因解釋。精選課件注：

CNS-1：CSF無幼稚淋巴細胞

CNS-2：CSFWBC〈5個/μL,并見

幼稚淋巴細胞

CNS-3：CSFWBC≥5個/μL,并見

幼稚淋巴細胞

精選課件血液腫瘤CNS浸潤診斷腰穿，CSF涂片，查有無瘤細胞有，排除其他可能病因影像學(xué)MRI,CT,PET-CT

癥狀沒有腦脊液壓力CSF細胞計數(shù)CSF蛋白FCMPCR細胞免疫TdT，診斷性治療，動態(tài)監(jiān)測觀察等精選課件淋巴細胞腫瘤CNS浸潤的治療精選課件1.在治療原發(fā)ALL過程中控制CNSL的策略認識到ALL是一種異源性疾病，治療建立在表型、基因型和復(fù)發(fā)危險度之上，

在疾病早期即開始針對CNS的治療

，并依據(jù)患者復(fù)發(fā)的危險度和全身化療的強度而改變。預(yù)防CNS浸潤的重要措施包括：effectivesystemicchemotherapyandearlyintensificationandoptimizationofintrathecaltherapy.精選課件1、SystemicChemotherapy

全身化療Corticosteroids——糖皮質(zhì)激素

有兩項比較常規(guī)劑量地塞米松和強的松的研究報道：強的松治療的患者存活率更低,而且與地塞米松治療的病人相比，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率增高近兩倍38,39(1)thelongerbiologicalhalf-lifeofdexamethasoneversusprednisone(>32hoursvs4to6hours,respectively)38,40

(2)thelow-proteinbindingpropertyofdexamethasoneresultinginahigherCNSbioavailability.41

精選課件MTX——甲氨蝶呤

大劑量靜注MTX能夠穿過血腦屏障(BBB)，因此被廣泛認為是一種可以防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的有效治療方法。itisplausiblethatsignificantCNScontrolmaybeobservedonlywiththehigherMTXdoses.43Furthermore,evenaMTXdoseashighas33.6g/m2wouldnotimproveoutcomeiftheMTXtreatmentsweregiventoolateinthetreatmentcourseorrescuedwithleucovorintooearlyorattoohighadose.44精選課件MTX血藥濃度期望值ThedosageofMTXwastargetedtoachieveasteady-stateconcentrationof65μMinhigh-riskpatientsand33μMinlow-riskpatients.精選課件Asparaginase——天門冬酰胺酶

可有效控制CNSL。

但其有效率依賴使用的asparaginase種類和劑量。Moghrabiandcolleagues45demonstratedthatpatientstreatedwithasparaginasederivedfromErwinia歐文(氏)菌屬(n=139;5-yearCNSrelapse:6%)experiencedCNSrelapseatnearlysixtimestherateofpatientstreatedwithEscherechiacoli-derived大腸桿菌asparaginase(n=147;5-yearCNSrelapserate:1%;P<0.01),whenthetwopreparationswereadministeredatthesamedose(25,000IU/m2weekly×20doses).However,itiswellrecognizedthattheErwiniapreparationhadamuchshorterhalf-lifethantheEcolipreparation.Thus,onemustcarefullyusetheoptimaldosedependingonthetypeofasparaginasepreparationused.精選課件SeveralrecentstudieshavereportedsuperiorCNScontrolassociatedwiththioguaninetreatmentofchildhoodALL.Onestudycomparingmercaptopurine(75mg/m2;n=1017)andthioguanine(50–60mg/m2;n=1010)forthetreatmentofchildhoodALLfoundthatCNSrelapseratesweresignificantlylower(P=0.01)forthioguanine-treatedpatients(3.5%)thanformercaptopurine-treatedpatients(5.5%).46

Thiopurines——別嘌呤硫醇Mercaptopurine（6-巰基嘌呤，6-MP）已被常規(guī)用來治療

ALL，而thioguanine（6-硫鳥嘌呤，6-TG）用來治療AML。而6-MP更偏向于治療ALL完全是歷史造成的，迄今并沒有被臨床評價。精選課件Asecondstudy,whichusedslightlylowerdosesofthioguanine(40mg),alsoreportedasignificantlylowerrisk(OR:0.53;95%CI:0.30–0.92;P=0.02)ofisolatedCNSrelapse(2.5%;n=748)thanformercaptopurine(4.6%;n=744).47

Mostrecently,asmallerpilotstudy(n=51)reportedan8-yearCNSrelapserateofzeroforpatientsgivenIV-thioguanine(480mg/m2)

duringconsolidationandmaintenance,andoralthioguanine(60mg/m2/day)duringmaintenance.48However,allthreestudiesreportedhighratesoflivertoxicityassociatedwiththioguaninetreatment.精選課件Storketal.46reportedthat20%ofthioguanine-treatedpatientsdevelopedveno-occlusivedisease(VOD)oftheliver,andthat5%developedportalhypertension門脈高壓.InthestudybyJacobsetal.48sixpatients(12%)experiencedreversibleVODwhilereceivingoralthioguanine,andthestudywasamendedtodiscontinuethioguanine.Althoughalowerthioguaninedose(40mg)wasassociatedwithaslightlyloweroccurrenceofVOD(11%),associatedlivertoxicityrendersitanunacceptablealternativetomercaptopurine.Therefore,mercaptopurineremainsthethiopurineofchoiceforchildhoodALL.Whethershortcoursesofthioguaninecouldimproveoutcomewithoutaddingunduetoxiceffectsisunknown.——過度毒性反應(yīng)精選課件2、強化針對腦脊液的治療三聯(lián)鞘內(nèi)注射與鞘注MTX的比較

MTX已成為鞘注治療的經(jīng)典藥物。但目前認為聯(lián)合阿糖胞苷和糖皮質(zhì)激素

(ie,tripleintrathecaltherapy)具有疊加或協(xié)同效益,并且增加的糖皮質(zhì)激素可以降低MTX相關(guān)的蛛網(wǎng)膜炎。在三聯(lián)鞘注的同時實施強烈的全身治療是非常必要的,可防止骨髓和睪丸的復(fù)發(fā)。精選課件TripleIntrathecalTherapyVersusIntrathecalCytarabineInanongoingmulti-institutionalAMLtrial,threeofthefirst33patientswhoreceivedintrathecalcytarabinehadisolatedCNSrelapse.Whentripleintrathecaltherapywasusedinsteadofintrathecalcytarabine,noneofthesubsequent79patientsexperiencedCNSrelapse.TheseobservationssuggestthattripleintrathecaltherapyismoreeffectiveatreducingCNSrelapseratesthanintrathecalcytarabine

alone.50精選課件

3、優(yōu)化腦脊液治療技術(shù)

鞘注時，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)獲得最佳藥物分布是非常必要的。有幾個鞘注因素與優(yōu)化藥物分布相關(guān)。腰髓內(nèi)給藥后患者的體位對腦室藥物灌注有重要影響，

如果患者給藥后不保持1個小時的臥位，腦室內(nèi)劑量會減少10倍以上。51精選課件使用無創(chuàng)傷性的脊椎穿刺針(22號或更低)可以減少腦脊液漏的可能性，并減少腰椎穿刺后頭痛的危險性3,52，以及腦出血或血栓形成的可能53

。另有報道當(dāng)針管通過表皮和皮下組織后，立即拔除針芯，

可以顯著提高3個月以內(nèi)新生兒腰穿的成功率54

。這些穿刺技術(shù)的優(yōu)化不僅對確保療效有益，而且可以預(yù)防診斷時腰穿損傷引起的CNS復(fù)發(fā)的危險率增高16,18,20。精選課件4、顱腦放療自1960年代以后，顱腦放療在成功治療CNSL中扮演了重要角色。然而，兒童顱腦放療的應(yīng)用有很高風(fēng)險的合并癥：如繼發(fā)腫瘤、神經(jīng)認知的缺陷、多發(fā)性內(nèi)分泌腺病（包括終生生長激素缺乏）等55。精選課件顱腦放射已經(jīng)不再作為預(yù)防措施，它只被當(dāng)作當(dāng)患者已經(jīng)發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)時的一種救助措施。精選課件

5、難治性CNSL的預(yù)后及治療

早期頻繁的三聯(lián)鞘注(ie,days1,3,and5)用于治療Burkitt-type(L3)leukemia患者59

用MTX和prednisone(days2,3,4,and5)結(jié)合Ara-C(day6)鞘內(nèi)注射60脂質(zhì)體Ara-C(day6)鞘內(nèi)注射13。烷化劑thiotepa具有良好的CNS滲透性71

。精選課件Intrathecaladministrationofliposomalcytarabine

13

comparedwithunencapsulatedcytarabine,ithasalongerhalf-life(141hoursvs3.4hours,respectively)andimprovedCSFdistribution.37,61–70

themaximumtolerateddoseofliposomalcytarabineislowerinchildren(35mg)thaninadults(50mg),intrathecalliposomalcytarabinemustbeconcomitantlyadministeredwithdexamethasonetopreventchemicalarachnoiditis.61精選課件兒童ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防MTX3g/m2/24h,q2w×3(d1,15,29)，withIT,CFat42h，15mg/m2,q6hx46-mp25mg/m2.d1~42qn,poMTX5g/m2/24h,q2w×3(d1,15,29)，withIT,CFat42h，15mg/m2,q6hx46-mp25mg/m2.d1~42,qn,poLR-ALLMR/HR-ALLI/T(d3,d14)(第一次僅用MTX+DX)I/T(d3,10,17,24)(第一次僅用MTX+DX)精選課件年齡MTXAra-CDXNS〈12月6mg15mg2.5mg6ml12-36月9mg25m