乳腺癌新輔助化療共識與進(jìn)展

乳腺癌新輔助化療共識與進(jìn)展現(xiàn)在是1頁\一共有37頁\編輯于星期三新輔助化療的意義pCR作為預(yù)后替代的研究終點(diǎn)新輔助化療優(yōu)選人群及優(yōu)化方案新輔助化療的發(fā)展提綱現(xiàn)在是2頁\一共有37頁\編輯于星期三可手術(shù)的乳腺癌患者(N=1523)T1-3,N0-1,

排除炎性乳腺癌

HER2狀態(tài)不確定1:1隨機(jī)化分組手術(shù)分層年齡臨床腫瘤大小臨床淋巴結(jié)狀態(tài)多柔比星(60mg/m2)環(huán)磷酰胺(600mg/m2)q3w，4周期手術(shù)多柔比星(60mg/m2)環(huán)磷酰胺(600mg/m2)q3w，4周期多柔比星(60mg/m2)環(huán)磷酰胺(600mg/m2)

q3w

4周期多西他賽

100mg/m2

q3w4周期手術(shù)可手術(shù)的原發(fā)性乳腺癌

HER2狀態(tài)未確定(N=2404)1:1:1隨機(jī)化分組多柔比星(60mg/m2)環(huán)磷酰胺(600mg/m2)

q3w4周期多柔比星(60mg/m2)環(huán)磷酰胺(600mg/m2)

q3w4周期手術(shù)手術(shù)多西他賽

100mg/m2

q3w4周期NSABPB-18NSABPB-27WolmarkN,etal.JNatlCancerInstMonogr2001;31:95-102.BearH,etal.JClinOncol2006;24:2019-2027.;RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778-785.RRR早期新輔助化療的研究:新輔助vs輔助現(xiàn)在是3頁\一共有37頁\編輯于星期三NSABPB-18/B-27：術(shù)前與術(shù)后化療遠(yuǎn)期生存相似B-1816年隨訪術(shù)前或術(shù)后AC方案對OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長期生存相似B-278年隨訪術(shù)前或術(shù)后AC-T方案對OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長期生存相似新輔助vs輔助現(xiàn)在是4頁\一共有37頁\編輯于星期三研究新輔助療法局部復(fù)發(fā)率輔助療法局部復(fù)發(fā)率權(quán)重風(fēng)險比乳腺癌保乳手術(shù)Lithuania2%6%2.980.33ECTO2.1%3.4%9.740.63EORTC17.2%18.2%17.080.95NSABP10.7%7.6%35.781.41合計(jì)8.6%7.0%65.501.13異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.26,I2=24.5%合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=0.74,P=0.46乳房切除術(shù)ECTO1.3%2.1%5.020.63Japan10%12%2.650.83EORTC9.7%8.9%20.421.08Bordeaux16.3%8.8%6.321.85合計(jì)7.4%5.0%34.411.14異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.55,I2=0%合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=0.58,P=0.56總計(jì)8.2%5.9%1001.13異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.53,I2=0%合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=0.94,P=0.350.10.20.512510J.S.D.Mieogetal.,BritishJournalofSurgery2007;94:1189–200.有利于新輔助治療有利于輔助治療相對風(fēng)險（固定效應(yīng)模型）局部復(fù)發(fā)無差異新輔助vs輔助現(xiàn)在是5頁\一共有37頁\編輯于星期三pCR患者預(yù)后顯著優(yōu)于non-pCR患者B-18

Rastogi

P,

et

al.J

Clin

Oncol.

2008

Feb

10;26(5):778-85.B-27B18/B-27：pCR與OS相關(guān)現(xiàn)在是6頁\一共有37頁\編輯于星期三新輔助治療的發(fā)展一、NSABPB18/B27模式：

選擇需要輔助化療的人群予以統(tǒng)一的新輔助化療二、當(dāng)前模式：

基于分子亞型給予不同新輔助治療三、今后模式：

基于療效預(yù)測marker和分子亞型高選有效人群給予個體化新輔助治療充分提高保乳保腋窩率避免無效患者喪失手術(shù)機(jī)會探索精準(zhǔn)治療策略現(xiàn)在是7頁\一共有37頁\編輯于星期三716010203040506018303150.Grade

1‐2CortazarNEOADJUVANT

BREASTCANCERWORKSHOPCTNeoBC8Grade

3No

Tras

Yes

TrasHER2+

HR+No

Tras

Yes

TrasHER2+

HR-34HR+TRIPLENEG不同分子分型乳腺癌的PCR率現(xiàn)在是8頁\一共有37頁\編輯于星期三CTNeoBC：匯集分析結(jié)果12項(xiàng)新輔助隨機(jī)對照研究明確定義了pCR收集了所有需要的數(shù)據(jù)收集了長期EFS與OS數(shù)據(jù)共納入12993例患者研究患者數(shù)GBG/AGO:76377NSABP:23171EORTC/BIG:11856ITA:21589總計(jì)12993研究目的明確與長期預(yù)后聯(lián)系最密切的的pCR定義明確pCR與EFS，OS之間的關(guān)系確定pCR與長期預(yù)后聯(lián)系最緊密乳腺癌亞型評估不同治療組提高pCR率能否預(yù)示EFS和OS提升CortazarP,etal.Lancet,2014,(13):62422-8.現(xiàn)在是9頁\一共有37頁\編輯于星期三pCR=ypT0/is

ypN0HR=0.48,P*

<

0.001CortazarNEOADJUVANT

BREASTCANCERWORKSHOPCTNeoBC10HR=0.36,P*

<

0.001*Nominal

p-value薈萃分析結(jié)果同樣顯示獲得pCR的患者預(yù)后更好Individual

patients

who

attain

a

pCR

have

a

more

favorablelong-term

outcome現(xiàn)在是10頁\一共有37頁\編輯于星期三pCR：研究終點(diǎn)已知：輔助治療中預(yù)后更好的方案，其新輔助pCR率高推斷：新輔助治療中pCR率高的方案，預(yù)后也將更好結(jié)論：pCR可以作為預(yù)后的替代的研究終點(diǎn)？JClinOncol.2014;32:3883-91.Lancet2014:384(9938):164-172現(xiàn)在是11頁\一共有37頁\編輯于星期三pCR：預(yù)后替代研究終點(diǎn)這項(xiàng)共計(jì)納入29項(xiàng)研究14641名患者的mata回歸分析并不支持pCR可作為預(yù)測DFS和OS的替代終點(diǎn)這項(xiàng)共計(jì)納入12項(xiàng)研究11955名患者的聯(lián)合分析并不支持pCR可作為預(yù)測EFS和OS的替代終點(diǎn)JCOLANCET現(xiàn)在是12頁\一共有37頁\編輯于星期三5-yr

EFS

rate

Δ

=2%

pCR

Non-pCRHR=0.98(95%

CI:

0.84,1.15)pCR與預(yù)后的關(guān)系A(chǔ)lthough

patients

with

pCR

havebetterEFS

irrespective

oftreatment.There

is

nodifferenceon

EFSbetween

the

two

randomizedtreatmentarms.Patient

levelTrial

levelExpCtrlpCR21%10%NopCR79%90%現(xiàn)在是13頁\一共有37頁\編輯于星期三pCR與預(yù)后的關(guān)系pCR患者，預(yù)后好5年DFS95%未pCR患者，預(yù)后差5年DFS70%假設(shè)A方案：20%pCR+80%未pCRB方案：40%pCR+60%未pCR20%80%40%60%整體5年DFS[100-（20*5%+80*30%）]/100

=75%[100-（40*5%+60*30%）]/100

=80%取決于：提高pCR的比例該患者群pCR與非pCR預(yù)后差異現(xiàn)在是14頁\一共有37頁\編輯于星期三殘余腫瘤負(fù)荷與預(yù)后明顯相關(guān)Symmans,W.F.etal.JClinOncol;25:4414-44222007現(xiàn)在是15頁\一共有37頁\編輯于星期三現(xiàn)在是16頁\一共有37頁\編輯于星期三使不可手術(shù)者可手術(shù)使不可保乳術(shù)患者可保乳SmithI,etal.BMJ.2006Jan28;332(7535):223-4了解藥物敏感性加速新藥研究？？？新輔助化療的意義臨床價值科研價值現(xiàn)在是17頁\一共有37頁\編輯于星期三新輔助治療優(yōu)選人群vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2012;30:1796-1804.獲得pCR的HER2陽性(非Luminal型)和TNBC患者可顯示非常優(yōu)異的生存預(yù)后LuminalA型HER2陽性三陰性LuminalB型(HER2陰性)LuminalB型(HER2陽性)現(xiàn)在是18頁\一共有37頁\編輯于星期三新輔助治療優(yōu)選人群臨床腫瘤亞組激素受體陽性，HER2陰性，1/2級(n=1986)激素受體陽性，HER2陰性，3級(n=630)HER2陽性，激素受體陽性，使用曲妥珠單抗(n=385)HER2陽性，激素受體陽性，未使用曲妥珠單抗(n=701)HER2陽性，激素受體陰性，使用曲妥珠單抗(n=364)HER2陽性，激素受體陰性，未使用曲妥珠單抗(n=471)三陰性(n=1157)獲得pCR患者的OS更優(yōu)未獲得pCR患者的OS更優(yōu)pCR和長期預(yù)后關(guān)系最緊密的兩組分別為：三陰性乳腺癌患者亞組，無事件生存期風(fēng)險比0.24（95%CI=0.18～0.33），總生存期0.16（95%CI=0.11～0.25）接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性，激素受體陰性腫瘤患者亞組，無事件生存期風(fēng)險比是0.15（95%CI=0.09～0.27），總生存期為0.08（95%CI=0.03～0.22）CortazarP,etal.Lancet.2014;384:164–72在TNBC亞組和使用曲妥珠單抗的HER2陽性且激素受體陰性腫瘤亞組中，pCR與長期預(yù)后關(guān)系最為密切現(xiàn)在是19頁\一共有37頁\編輯于星期三HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略對于HER2-陽性腫瘤，何為首選方案?尚無答案!Taxane+trastuzumabonly 7.7%Taxane,trastuzumabandpertuzumab 23.1%Platin,taxane,trastuzumab±pertuzumab12.8%Non-taxaneregimencontainingplatin,trastuzumab±pertuzumab 0Anthracycline->taxaneandanti-HER2 56.4%2015年StGallen投票現(xiàn)在是20頁\一共有37頁\編輯于星期三HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略GianniL,etal.Lancet.2010Jan30;375(9712):377-84.LancetOncol.2014May;15(6):640-7.NOAH研究化療+Herceptin>化療如何進(jìn)一步提高療效呢？增加化療藥物的配伍？增加靶向藥物的配伍？現(xiàn)在是21頁\一共有37頁\編輯于星期三UntchM,etal.JClinOncol.2010Apr20;28(12):2024-31GeparQuattro:化療方案加卡培他濱All445例EC-T+H146例EC-TX+H144例EC-T-X+H136例pCR:ypT0ypN0/+

含紫杉類和蒽環(huán)類的方案再加卡培他濱并未改善HER2+BC的pCRHER2陽性乳腺癌新輔助化療策略現(xiàn)在是22頁\一共有37頁\編輯于星期三GBG66:化療方案再加卡鉑手術(shù)373例HER2+II-III期RP=0.581P=0.585vonMinckwitzG,etal.LancetOncol.2014Jun;15(7):747-56HER2+人群新輔助兩藥化療再加卡鉑，未改善pCR卡鉑組：血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性比例更高HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略現(xiàn)在是23頁\一共有37頁\編輯于星期三HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略蒽環(huán)、紫衫基礎(chǔ)上聯(lián)合雙靶（曲妥珠單抗+拉帕替尼）提高pCR共1155例患者，483例(41.8%)HR-，672例(58.2%)HR+拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗雙阻斷對比曲妥珠單抗單藥，pCR率顯著提高了13%，HR-患者提高18%.HR+HR-現(xiàn)在是24頁\一共有37頁\編輯于星期三現(xiàn)在是25頁\一共有37頁\編輯于星期三GianniL,etal.LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.LancetOncol.2016May11.雙靶提高了16.8%的bpCRHR-亞組人群獲益更高NeoSphere研究：聯(lián)合帕妥珠單抗HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略蒽環(huán)、紫衫基礎(chǔ)上聯(lián)合雙靶（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）提高pCR現(xiàn)在是26頁\一共有37頁\編輯于星期三ADAPT

AdjuvantDynamicmarker-AdjustedPersonalizedTherapytrialpCR1Herc+ET:療效不佳2TDM-1單藥療效較好3增加ET不增加pCR率375例；50％T1；70％N0T-DM1vsT-DM1+ETvsHerc+ETHER2陽性乳腺癌新輔助化療策略三陽性患者：抗HER2+化療vs抗HER2+化療+內(nèi)分泌治療vs抗HER2+內(nèi)分泌治療現(xiàn)在是27頁\一共有37頁\編輯于星期三HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略三陽性患者：抗HER2+化療vs抗HER2+化療+內(nèi)分泌治療現(xiàn)在是28頁\一共有37頁\編輯于星期三HER2陽性乳腺癌新輔助化療策略三陽性患者：抗HER2+化療仍是治療標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)在是29頁\一共有37頁\編輯于星期三TNBC新輔助化療策略2015年StGallen投票對于II期TNBC患者，如果給予新輔助化療，首選方案是？High-dosealkylatingagent 17.2/79.3/3.4Platin 25/75/0Anthracycline–>taxane 94.7/2.6/2.6Nab-paclitaxel->EC 22.9/71.4/5.7Anthracycline->regimenwithalkylatingagents(e.g.classicalCMF) 25.7/65.7/8.6鉑類和Nab-紫杉醇有待更多的研究數(shù)據(jù)現(xiàn)在是30頁\一共有37頁\編輯于星期三優(yōu)化的治療策略基于新輔助治療中的療效基于新輔助治療后的療效新輔助化療的發(fā)展新輔助未達(dá)到PCR的患者，是否需要后續(xù)強(qiáng)化治療？是：未達(dá)到PCR患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，預(yù)后更差，因此需要進(jìn)一步強(qiáng)化治療否：腫瘤對化療相對耐藥，進(jìn)一步的強(qiáng)化化療獲益不大新輔助達(dá)到PCR的患者，是否應(yīng)接受進(jìn)一步的化療？是：腫瘤對化療很敏感否：化療效果已經(jīng)足夠好足療程新輔助化療后，改其他化療藥物？是否已足療程新輔助化療？現(xiàn)在是31頁\一共有37頁\編輯于星期三OPOPCorebiopsy:uni/bilateralcT2-4a-dcN0-3size2cm*NCCR/

PROPOPSonographyNXTACx6TACx8TACx6RR*lowriskpatientswereexcluded(T2+ER/PRpos.+cNO+G1/2+>35yrs)GeparTrioTrialDesignN=2072傳統(tǒng)治療組療效指導(dǎo)治療組vonMinckwitzG,..,LoiblSetal.,JCO2013縮小是否超過50%現(xiàn)在是32頁\一共有37頁\編輯于星期三短期療效

(pCR=ypT0ypN0)6.020%0TAC-NXTACx623.5TACx6無效患者

N=604TACx821.0有效患者

N=1344P=0.73P=0.275.330%10%vonMinckwitzetal,JNCI100:542,2008vonMinckwitzetal.JNCI100;552,2008GeparTrio試驗(yàn)現(xiàn)在是33頁\一共有37頁\編輯于星期三vonMinckwitzG…LoiblSJCO2013;31:3623-3630A、B有效組延長TAC改善DFS和OSC