藥物與腦屏障基礎(chǔ)知識

藥物與腦屏障精選課件腦屏障血腦屏障(blood-brainbarrierBBB)腦脊液-腦屏障(cerebro-spinalfluid-brainbarrierLBB)血腦脊液屏障(blood-cerebro-spinalfluidbarrierBLB)精選課件血腦屏障（BBB）結(jié)構(gòu)腦毛細血管內(nèi)皮細胞(BMECs)：滲透性（TJ由咬合蛋白Occludin,閉合蛋白Claudins和連接黏附分子組成,內(nèi)含閉合小環(huán)蛋白ZO-1）基膜(BM)：IV膠原和層連蛋白（MMP消化基膜）膠質(zhì)細胞足突(astrocyteend-feet)精選課件腦脊液-腦屏障（LBB）結(jié)構(gòu)室管膜上皮細胞（腦室或蛛網(wǎng)膜下腔）膠質(zhì)膜軟膜精選課件血-腦脊液屏障（BLB）結(jié)構(gòu)脈絡(luò)叢毛細血管的內(nèi)皮細胞腦脊液精選課件其它參與屏障的周圍細胞星形膠質(zhì)細胞（astrocytes）:不形成屏障，但穩(wěn)定內(nèi)皮細胞和基膜周皮細胞：含兒茶酚胺、血管緊張素II、血管活性腸肽、血管加壓素和內(nèi)皮素I，參與腦內(nèi)血管生成及BBB分化和神經(jīng)免疫作用。精選課件血腦屏障防御機制BMECs:緊密連接(TJ)和黏著連接(AJ)形成緊密連接網(wǎng)絡(luò)(內(nèi)含跨膜蛋白和胞質(zhì)附著蛋白)精選課件血腦屏障的存在意義阻止異物侵入，維持腦組織內(nèi)環(huán)境精選課件血腦屏障的生理性特點精選課件無血腦屏障區(qū)域腦極后區(qū)(控制嘔吐)神經(jīng)垂體松果體區(qū)灰結(jié)節(jié)正中隆起第三腦室前端(室周器官)精選課件藥物透過BBB的條件血漿蛋白結(jié)合率↓脂溶性↑解離度小(帶電荷小)精選課件物質(zhì)通過BBB的方法被動擴散特殊轉(zhuǎn)運受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運和靜電效應(yīng)酶屏障P糖蛋白精選課件物質(zhì)通過BBB的方法精選課件轉(zhuǎn)運方式的特點——被動擴散特點：間隙擴散和融膜擴散堿性脂溶性藥物，PH7.4直徑<1.8nm(鎮(zhèn)痛劑、芐噻嗪、三環(huán)抗抑郁、普萘洛爾、抗組胺、抗膽堿)，非極性、小分子量400-600（間隙擴散）、脂溶性（融膜擴散）精選課件轉(zhuǎn)運方式的特點——特殊轉(zhuǎn)運特點：易化擴散和主動轉(zhuǎn)運，主要載體包括已糖載體、一羧基載體、胺類載體、氨基酸載體、嘌呤載體、肌醇載體、甲狀腺激素載體和硫胺載體轉(zhuǎn)運物質(zhì)：氨基酸、嘌呤化合物、碳水化合物精選課件轉(zhuǎn)運方式的特點——受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運和靜電效應(yīng)特點：吞飲作用或帶正電荷蛋白質(zhì)或多肽；與陰離子發(fā)生靜電相互作用，吸附介導(dǎo)跨細胞機制。轉(zhuǎn)運物質(zhì)：胰島素、如腦蛋白水解物精選課件轉(zhuǎn)運方式的特點——酶屏障特點：多巴脫羧酶、單胺氧化酶、γ氨基丁酸酶轉(zhuǎn)運物質(zhì)：左旋多巴精選課件轉(zhuǎn)運方式的特點——P糖蛋白特點：藥物外排泵作用，呈ATP依賴轉(zhuǎn)運物質(zhì)：GM1、茚地那韋、b淀粉樣蛋白、長春新堿、柔紅霉素、放線菌素D、地塞米松、地高辛、環(huán)孢素A、生物堿、利舍平、維拉帕米、尼莫地平、硝苯地平、黃體酮、睪酮精選課件血腦屏障受損的病理變化腦內(nèi):白蛋白含量上升血清:S100蛋白、髓鞘堿性蛋白、ZO1含量上升精選課件血腦屏障受損評價指標(biāo)BBB指數(shù)：腦脊液白蛋白/血清白蛋白，受損時上升，與受損程度呈正相關(guān)。血清髓鞘堿性蛋白：受損時血清含量增加。ZO-1蛋白：缺血前6小時下降，后迅速上升血清S100蛋白:上升提示BBB受損精選課件特殊給藥方法鞘內(nèi)注射或腦室穿刺給藥:感染風(fēng)險高,操作要求高皮下植入貯器法:僅用于化療藥物.鼻腔輸送精選課件提高血腦屏障通透性高滲透性藥物:甘露醇、果糖、尿素和阿拉伯糖血管活性物質(zhì)：組胺、緩激肽酶激動劑、罌粟堿細菌葡萄糖肽：腦膜炎芳香開竅劑：薄荷、冰片、麝香、蘇合香、細辛醚（石菖蒲）抗菌抗體：百日咳桿菌（絲狀血凝素）油酸納米技術(shù)聯(lián)用P糖蛋白抑制劑：鈣拮抗劑、生物堿、環(huán)孢素、GM1、茚地那韋聚焦超聲照射精選課件開竅藥通透性增加研究機制：生理性開放，減少血管內(nèi)皮細胞iNOS的病理表達；不破壞BBBBBB開放程度：冰片>安息香>麝香>蘇合香精選課件降低血腦屏障通透性（保護）三七皂苷：降低MMP-9（基質(zhì)金屬蛋白酶）和VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)海風(fēng)藤、黃芪甲苷、清開靈大黃（保護TJ，減輕膠質(zhì)細胞足突損傷）姜黃素：降低MMP-9，呈劑量相關(guān)。烏司他?。呵宄杂苫|(zhì)過氧化反應(yīng)雌激素銀杏葉提取物：降低MMP-9，上調(diào)AQP4（水通道蛋白），保持TJ完整性西洛他唑:改善腦毛細胞血管內(nèi)皮細胞中的hCMEC/D3細胞,促進P糖蛋白外排轉(zhuǎn)動和降低PKA抑制劑H89的含量精選課件抗生素與BBB正常狀態(tài)通過BBB：哌拉、阿莫、曲松鈉

甲硝唑、利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福噴汀、磺胺類（腦膜炎首選）炎癥狀態(tài)通過BBB：青霉素鈉、氨芐、呋辛、噻肟、他啶、哌酮、吡肟、美羅培南、阿米卡星、克林霉素、萬古難于透過BBB：克洛、拉定、唑啉、林可、紅霉素、亞胺培南

精選課件腦膜炎癥時抗菌藥物的腦脊液濃度腦脊液/血藥物濃度比值>50%者腦脊液/血藥物濃度比值5%~>50%，可達治療水平者腦脊液藥物濃度微量，不能達治療水平者腦脊液藥物濃度甚微量或不能測得者氯霉素SD/SMZ/TMP甲硝唑拉氧頭孢培氟沙星氧氟沙星氟康唑異煙肼吡嗪酰胺利福平

青霉素氨芐西林替卡西林哌拉西林

頭孢唑肟頭孢他啶

頭孢曲松頭孢噻肟頭孢呋辛氨曲南萬古霉素阿米卡星環(huán)丙沙星鏈霉素妥布霉素慶大霉素紅霉素苯唑西林四環(huán)素乙胺丁醇阿莫西林?頭孢唑啉/拉定頭孢克洛/噻吩芐星青霉素林可霉素克林霉素多粘菌素B酮康唑兩性霉素B阿奇霉素克拉霉素克拉維酸乙胺嘧啶精選課件中藥與BBB容易通過BBB的中藥：多以糖苷為主，天麻素、川芎嗪、麝香酮、白首烏總苷、冰片、石菖蒲、細辛醚、洋蔥黃酮精選課件破壞血腦屏障的病因腦缺血：金屬硫蛋白酶破壞基底層，如TIA、STOCK新生兒核黃疸