長(zhǎng)效CCB藥理學(xué)解析

長(zhǎng)效CCB的藥理學(xué)解析精選課件主要內(nèi)容長(zhǎng)效CCB的演化光學(xué)異構(gòu)體仿制藥與原研藥的差異藥物相互作用精選課件鈣拮抗劑的演化發(fā)展

類別 第一代 第二代

新活性成分和/或新活性成分

新劑型二氫吡啶類 硝苯地平

硝苯地平

貝尼地平

氨氯地平(動(dòng)脈>心臟) 尼卡地平

SR/GITS 依拉地平

拉西地平

非洛地平ER 美尼地平

尼卡地平SR 尼伐地平

尼莫地平

尼索地平

尼群地平硫氮卓酮類

地爾硫卓

地爾硫卓SR (動(dòng)脈=心臟)苯烷基胺

維拉帕米 維拉帕米SR(動(dòng)脈<心臟) 加洛帕米縮略語(yǔ):ER=緩釋;GITS=胃腸道治療系統(tǒng);SR=持續(xù)釋放第三代(特異性)Zanchetti,1997精選課件絡(luò)活喜同時(shí)作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道絡(luò)活喜同時(shí)阻斷L、N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平僅阻斷L型Ca2+通道JPET1999;291:464–473硝苯地平絡(luò)活喜非洛地平精選課件N-型Ca2+通道的分布Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802大量分布于交感神經(jīng)末梢在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋放精選課件N-型Ca2+通道：

同時(shí)分布于出/入球小動(dòng)脈阻斷N-型Ca2+通道同時(shí)擴(kuò)張出/入球小動(dòng)脈，降低腎小球壓L-型Ca2+通道：

僅分布于入球小動(dòng)脈阻斷L-型Ca2+通道主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，升高腎小球壓KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.氨氯地平同時(shí)作用于

L,N,-型通道硝苯地平僅作用于

L-型通道出入球小動(dòng)脈Ca2+通道亞型的分布&CCB作用的通道亞型精選課件二氫吡啶類長(zhǎng)效CCBs的差異藥代動(dòng)力學(xué)：延長(zhǎng)吸收過(guò)程（清除快、變異大、不完全釋放)降低代謝速率（清除慢、t1/2長(zhǎng))減慢分布轉(zhuǎn)運(yùn)（廣泛的組織分布,Vd大)藥效動(dòng)力學(xué)：血藥濃度升高-顯效時(shí)間

(起效速度)血藥濃度降低-效應(yīng)滯留(維持時(shí)間)鈣通道亞型選擇性(非L通道阻斷)精選課件緩釋制劑可溶性外膜不溶性外膜可崩解的基質(zhì)不可崩解的基質(zhì)普通制劑精選課件普通片的崩解、溶出示意圖崩解時(shí)限：≤

15分鐘主要吸收部位：小腸上段

完整的藥片迅速崩解分散溶出精選課件緩釋片釋放示意圖常用技術(shù)：膜控釋、骨架控釋(不能掰開)主要吸收部位：小腸下段、結(jié)腸緩慢釋放，持續(xù)20小時(shí)以上精選課件藥物的胃腸道治療系統(tǒng)(GITS)

半透膜活性藥物核心激光釋放微孔多聚物推動(dòng)層吸水膨脹的推動(dòng)層釋放前釋放時(shí)精選課件藥代動(dòng)力學(xué)特性血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(小時(shí))血漿半衰期(小時(shí))生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-緩釋片2(7)34-43-控釋片6234-43非洛地平緩釋片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990精選課件普通片劑與緩釋制劑的在體內(nèi)滯留時(shí)間的限速因素普通片吸收體內(nèi)消除藥效衰減、消失快緩釋片吸收體內(nèi)消除藥效衰減、消失快精選課件緩釋片在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空：3–5小時(shí)小腸傳輸：3小時(shí)結(jié)腸傳輸：8-14小時(shí)總計(jì)傳輸：14–22小時(shí)精選課件漏服對(duì)氨氯地平和非洛地平緩釋片血藥濃度的影響參考文獻(xiàn)：BainbridgeADetal,1993.1412108642004812162024漏服283236404448時(shí)間（小時(shí)）４3.532.521.510.50苯磺酸氨氯地平非洛地平緩釋片苯磺酸氨氯地平血藥濃度(ng/ml)非洛地平緩釋片血藥濃度

(ng/ml)精選課件絡(luò)活喜漏服后T/P比值仍大于50%MeredithPAJ,1993.55%53%68%67%0-24h24-48hT/P比值精選課件緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受多種因素影響：個(gè)體差異增大理想藥物緩釋劑與食物同服副作用增加血壓控制作用減弱血藥濃度食物胃腸道動(dòng)力

PH值患者依從性緩釋劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受胃腸道環(huán)境的影響影響緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)的

可能因素參考文獻(xiàn)：ChienYW.1989;ArnoldRJG,KanieckiDJ.1993;RobinsonDH,MaugerJw.1991精選課件光學(xué)異構(gòu)體問(wèn)題精選課件轟動(dòng)全球的反應(yīng)停事件精選課件反應(yīng)停事件

反應(yīng)停于1953年首先由西德一家制藥公司合成，1956年進(jìn)入臨床并在市場(chǎng)試銷。該藥物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制早孕期間的孕吐反應(yīng)，有很好的止吐作用，對(duì)孕婦無(wú)明顯毒副作用，相繼在51個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)銷售。從1956年反應(yīng)停進(jìn)入市場(chǎng)至1962年撤藥，全世界30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)(包括我國(guó)臺(tái)灣省)共報(bào)告了“海豹胎”1萬(wàn)余例。

只有美國(guó)，由于官方采取了謹(jǐn)慎態(tài)度，沒有引進(jìn)這種藥。精選課件杰出聯(lián)邦公民服務(wù)勛章精選課件沙利度胺（酞胺哌啶酮）反應(yīng)停是一種具有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用的藥物，并能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)(如嘔吐和失眠)R-(＋)S-(－)精選課件光學(xué)異構(gòu)體問(wèn)題精選課件Chirality

手性在自然界中廣泛存在氨基酸自然界中為L(zhǎng)型核苷酸中的糖自然界中為D型精選課件異構(gòu)體藥物:優(yōu)勢(shì)對(duì)映體藥物作用的靶點(diǎn)對(duì)配體(藥物)具有立體選擇性(stereoselectivity)消旋異構(gòu)體的兩個(gè)對(duì)映體因其空間結(jié)構(gòu)上的不同，機(jī)體的酶和受體常常對(duì)其中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體有特殊的親和力與作用。Eutomer=優(yōu)勢(shì)對(duì)映體

Distomer=劣勢(shì)對(duì)映體精選課件手性藥物不同對(duì)映體的生物活性NNHOOOONHNOOOONHHNClClOOHSCO2HHO2CSHNH2NH2HNNHNHHNOHOHHOHO(S)反應(yīng)停

(R)致畸鎮(zhèn)靜(S)氯胺酮(R)麻醉致幻(S)青霉胺(R)抗關(guān)節(jié)炎誘突變(S,S)乙胺丁醇

(R,R)抗結(jié)核致盲精選課件天風(fēng)專利申請(qǐng)日:2000-2-21(ZL0010102701.8)輝瑞專利申請(qǐng)日:1995-3-6(ZL95192238.6)(CD3-CO-CD3,DMSO-d6)(CH3-CO-CH3,DMSO)精選課件開發(fā)單一異構(gòu)體藥物的5種經(jīng)典模式其中一個(gè)異構(gòu)體活性更強(qiáng)，另一個(gè)異構(gòu)體可能是：

-無(wú)活性

-活性較弱-對(duì)活性的異構(gòu)體有拮抗作用

-有另一種不同的適應(yīng)證治療作用-導(dǎo)致不良反應(yīng)Pfizer未開發(fā)L-氨氯地平拆分制備成本高沒有優(yōu)于消旋體的證據(jù)精選課件(R+S)-氨氯地平

5.0mg等效降壓劑量(L)-氨氯地平

2.5mg=(R)-氨氯地平對(duì)(L)-氨氯地平的降壓作用無(wú)拮抗精選課件R-氨氯地平使犬冠脈微血管釋放NO精選課件R-氨氯地平可以通過(guò)一種新發(fā)現(xiàn)的AT相關(guān)受體刺激NO釋放ModifiedfromMasonRP,MarcheP,HintzeTH.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:2155.HOEL-NAME(-)(-)精選課件氨氯地平二種光學(xué)異構(gòu)體的藥效差異JournalofCardiovascularPharmacology.39(2):208-214,2002R-氨氯地平：AT相關(guān)受體的優(yōu)勢(shì)異構(gòu)體,降壓作用弱

(僅為S異構(gòu)體1/1000)但可促內(nèi)皮釋放NOS-氨氯地平：L-鈣通道優(yōu)勢(shì)異構(gòu)體,降壓作用強(qiáng)，但無(wú)促釋NO作用精選課件結(jié)論:氨氯地平的兩種異構(gòu)體可對(duì)同一適應(yīng)證產(chǎn)生協(xié)同治療作用精選課件仿制藥與原研藥的差別精選課件內(nèi)容摘要原研藥與仿制藥的研發(fā)過(guò)程差別輔料配方的差別雜質(zhì)的差別精選課件新藥研發(fā)臨床試驗(yàn)臨床前研究向FDA提出研發(fā)中新藥申請(qǐng)Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期向FDA提出新藥申請(qǐng)F(tuán)DAⅣ期所需時(shí)間（年）3.51232.5共12FDA要求的附加的上市后試驗(yàn)試驗(yàn)人群實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物試驗(yàn)20～80例健康志愿者100～300例病患志愿者1000～3000例病患試驗(yàn)者過(guò)程審核/批準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)康脑u(píng)定藥物安全性和生物活性確定藥物安全性和劑量評(píng)估藥物有效性，尋找副作用驗(yàn)證藥物有效性，監(jiān)控長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)成功率5000種化合物被評(píng)估5種進(jìn)入臨床試驗(yàn)1種被批準(zhǔn)8－12億美元研究費(fèi)用,12-15年的時(shí)間，0.02%的成功率。精選課件仿制藥研發(fā)不管任何途徑達(dá)到他的標(biāo)準(zhǔn)就行標(biāo)準(zhǔn)：主要活性成分與原研藥相同唯一的臨床實(shí)驗(yàn)生物等效性實(shí)驗(yàn)精選課件小樣本的簡(jiǎn)單臨床試驗(yàn)（通常是男性受試者24名健康志愿者）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血藥濃度等指標(biāo)必須按相同的速率（80％－125％）釋放到血液中相同量的活性成分生物等效性實(shí)驗(yàn)單劑量，隨機(jī)，交叉設(shè)計(jì)

標(biāo)準(zhǔn)條件

驗(yàn)證試驗(yàn)

獨(dú)立的藥代動(dòng)力學(xué)分析模型

統(tǒng)計(jì)分析通常基于方差分析與評(píng)估兩個(gè)治療期的影響

精選課件AUC(areaundercurve)plamsa/bloodconcentration(ng/ml)2002020.2

0816243240time(h)keCmax(maximumconcentration)Tmax(timetopeakconcentration)生物等效性試驗(yàn)參數(shù)80％－125％差異？？？？？？精選課件精選課件良好的設(shè)計(jì)生產(chǎn)出來(lái)的藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。在配方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入研究，積累詳實(shí)的數(shù)據(jù)，并依此確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝。好的藥品質(zhì)量通過(guò)檢測(cè)控制出來(lái)的生產(chǎn)過(guò)程控制出來(lái)的xx精選課件

實(shí)際上，針對(duì)著名上市藥物的仿制藥極少能夠?qū)崿F(xiàn)精確的仿制。盡管兩者具有相同的活性成分含量，但一些藥理學(xué)家認(rèn)為兩者在作用于患者的方式上還存在一些差異。精選課件輔料配方的差別輔料配方的不同賦形劑崩解劑穩(wěn)定劑藥物活性成份的吸收和利用對(duì)患者的影響有效性精選課件輔料改變的影響1968年有篇報(bào)道，澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一直很好。后來(lái)有人將輔料CaSO4改為乳糖，其它未變，臨床應(yīng)用相同劑量，結(jié)果連續(xù)發(fā)生嚴(yán)重中毒事件。后來(lái)經(jīng)生物利用度研究發(fā)現(xiàn)，這兩種片劑雖然劑量相同，但由于輔料改變引起生物利用度較大變化，使血藥濃度發(fā)生較大變化導(dǎo)致醫(yī)療事故。

杜國(guó)安，王高升，王瑞芳，郭健。淺談?dòng)绊懰幬锊涣挤磻?yīng)的誘發(fā)因素，時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2004，6。精選課件雜質(zhì)的差別

事實(shí)上往往只有原研發(fā)廠家根據(jù)研發(fā)過(guò)程中的藥理毒理研究結(jié)果可能對(duì)此加以控制，而仿制藥生產(chǎn)廠家則相對(duì)欠缺，只是關(guān)注主要成分的含量。工藝的不同合成制備工藝分離純化工藝本身含有入混期后不同的雜質(zhì)不同的藥理作用安全性精選課件雜質(zhì)的差別苯璜酸氨氯地平：物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，高溶解性高熔點(diǎn)的結(jié)晶鹽絡(luò)活喜發(fā)展之路低熔點(diǎn)和非晶體難被提純和離析難以標(biāo)準(zhǔn)化流程合成化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定儲(chǔ)存和制備中降解在生理pH值范圍低溶解度生物利用度的潛在影響氨氯地平游離堿精選課件酒石酸D-&L-Tartrate馬來(lái)酸Maleate藥理學(xué)穩(wěn)定性安全性毒性給藥途徑給藥頻率中文名稱酸根硫酸Sulphate磷酸Phosphatechiralchiral乳糖D-&L-Lactatev.unstable鹽酸HCl/Clunstable氫溴酸HBr/Br葡萄糖Gluconate富馬酸Fumarate檸檬酸Citrate醋酸AcetateInitialSelectionofAmlodipineSalts(1983)精選課件穩(wěn)定性藥理學(xué)安全性毒性給藥途徑給藥頻率中文名稱Anion低溶解度Anti-inflamm-atoryAcuteonly水楊酸Salicylate馬來(lái)酸Maleate?alkylmesylates低溶解度Acuteonly丁二酸Tosylate琥珀酸SuccinateHydrate甲磺酸Mesylate鹽酸HCl苯磺酸Besylate醋酸AcetateInitialSelectionofAmlodipineSalts(1985-7)v.unstablev.unstablev.unstable精選課件HPLC檢測(cè)馬來(lái)酸氨氯地平有兩個(gè)明顯的雜質(zhì)存在.馬來(lái)酸氨氯地平雜質(zhì)分析amlodipineUK-55,115(0.4%)UK-57,269(0.8%)unidentifiedimpurities精選課件

07年6月至7月間,國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心陸續(xù)收到來(lái)自北京、上海、廣西、安徽、河南、河北等地的報(bào)告,稱當(dāng)?shù)夭糠轴t(yī)院使用××××有限公司下屬××制藥廠生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后,不少白血病患者出現(xiàn)下肢疼痛、乏力、行走困難等感覺和運(yùn)動(dòng)功能障礙。精選課件仿制藥與原研藥的差別藥物專家認(rèn)為FDA仿制藥標(biāo)準(zhǔn)存在幾個(gè)潛在的缺陷：

1.該標(biāo)準(zhǔn)在仿制藥及被仿藥品間活性成分（具有治療作用的化合物）含量以及釋放速率差異上允許的范圍過(guò)大。

2.FDA并未要求進(jìn)行嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，即并未要求使用不同劑量在更大的病例樣本下進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

3.FDA要求對(duì)仿制藥活性成分進(jìn)入血液的情況進(jìn)行測(cè)定這一傾向本身就是錯(cuò)誤的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物并不是在血液中發(fā)揮作用，而是在器官、細(xì)胞或組織中。精選課件藥物相互作用精選課件從1例特殊病例看藥物相互作用對(duì)降壓療效的影響

患者男性,68歲。2006年3月27日因“咳嗽、咳痰、發(fā)熱1周”入院。診斷:高血壓,高血壓腎病,慢性腎功能不全,肺部感染,肝硬化,脾切除術(shù)后。治療:硝苯地平30mg每日晨服(qm),卡托普利25mgtid,特拉唑嗪2mg每晚服(qn),復(fù)方可樂定150μgq8h。血壓控制在150~160/70~90mmHg時(shí).2006年4月11日患者轉(zhuǎn)入呼吸科,加用三聯(lián)抗結(jié)核藥物:利福平0.45gqm,異煙肼0.3gqm,乙胺丁醇0.75gqm;4月14日血壓控制不理想,調(diào)整藥物劑量為:硝苯地平30mg

q12h,復(fù)方可樂定150μgq6h,卡托普利25mgqid,特拉唑嗪2mgqn。調(diào)整藥物使用劑量后血壓波動(dòng)在140~160/60~75mmHg之間,并于5月6日出院。該患者因血壓控制不佳(220~230/70~90mmHg)于5月下旬再次入院。改用硝普鈉針劑30μg/min,硝普鈉減量后,患者血壓再次快速升至200mmHg以上?？菇Y(jié)核藥物似乎對(duì)部分降壓藥物的效果有影響,但呼吸科會(huì)診認(rèn)為暫不停用利福平,故停用硝苯地平而改用氨氯地平10mgqd。改藥后10天左右血壓呈下降趨勢(shì),并逐步降至150~155/60~70mmHg,隨后出院。2007-01-25

精選課件絡(luò)活喜硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片有相互作用的藥物未發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑地高辛西咪替丁西沙必利利福平酮康唑伊曲康唑氟康唑奎尼丁苯妥英苯巴比妥卡馬西平西咪替丁酮康唑伊曲康唑紅霉素利福平苯妥英卡馬西平國(guó)內(nèi)說(shuō)明書相關(guān)數(shù)據(jù)絡(luò)活喜迄今未見藥物相互作用報(bào)道精選課件ScholzH,etal.CardiovascDrugsTher.1997;10:869-72硝苯地平V