保肝治療意義

保肝治療意義國內(nèi)使用的保肝藥物大體可以分為以下幾類：抑制過強(qiáng)免疫應(yīng)答和控制各種炎癥反響過程，在多個(gè)環(huán)節(jié)上減輕炎癥反響損害；結(jié)合體內(nèi)代謝產(chǎn)物和外源性化學(xué)物質(zhì)增強(qiáng)肝臟解毒功能；提供肝臟細(xì)胞膜性構(gòu)造成分，以利于肝細(xì)胞修復(fù)；針對(duì)細(xì)胞凋亡機(jī)制，以減輕凋亡發(fā)生；各種刺激因子促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)；提供肝細(xì)胞代謝所需要的能量物質(zhì)，以減輕肝臟的負(fù)擔(dān)；補(bǔ)充肝臟合成代謝物質(zhì)，以部分替代肝臟功能；改善肝臟微循環(huán)，糾正肝臟缺血缺氧狀態(tài)，以利于肝細(xì)胞修復(fù)和功能發(fā)揮；以血漿或白蛋白為主的機(jī)械人工肝療法，既是一種替代療法，也是廣義的〞保肝〞2021/1/122一、病因治療與保肝治療孰輕孰重？祛除病因是治療各種肝病的關(guān)鍵。對(duì)于肥胖和高血脂等引起的非酒精性脂肪肝的治療，重點(diǎn)在于節(jié)食和運(yùn)動(dòng)，而不是藥物。是基于對(duì)病因治療重要性的認(rèn)識(shí)。酒精性肝病必須首先戒酒，藥物性肝損傷必須首先停頓使用肝損藥物都是同理。2021/1/123此認(rèn)識(shí)自2005年我國慢性乙型肝炎防治指南公布之后逐步深化，當(dāng)然這還得益于多種可供選擇的抗HBV藥物上市。遺憾的是，某些肝病目前還無法對(duì)因治療，比方：包括自免肝，原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎等自身免疫性肝病就無法消除病因，某些先天性肝病目前也不能對(duì)因治療。2021/1/124此外，即使是有因可查可除的肝病，也絕非對(duì)因治療就能解決全部問題。如慢性病毒性肝炎并不是所有患者都有抗病毒治療的適應(yīng)癥，不少患者需要長期保肝治療，即使是在施行抗病毒治療過程中，由于在獲得顯效前，肝臟炎癥反響明顯，輔以保肝治療也是很必要；2021/1/125藥物性肝炎在停頓用藥后，可能在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶不能復(fù)常，膽紅素持續(xù)異常，需要適當(dāng)使用保肝藥物，以減輕肝臟損傷；急性酒精性肝炎往往伴有短暫的肝細(xì)胞損害，有必要護(hù)肝。2021/1/126目前存在的問題是如何把握病因治療和保肝治療，如何合理用藥，今后很有必要組織相關(guān)專家制定符合我國的實(shí)際指南，標(biāo)準(zhǔn)保肝藥物的使用，至少可以對(duì)非醫(yī)療因素濫用保肝藥物的現(xiàn)象起到遏制作用。2021/1/127二、降酶和退黃治療能否保肝？臨床上比較明確的降酶藥物有五味子和垂盆草制劑，目前公認(rèn)這兩類藥物可以有效的降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶的程度，但是確切的降酶機(jī)制一直存在爭(zhēng)議。爭(zhēng)議點(diǎn)主要是降酶藥物的作用，終究是直接抑制轉(zhuǎn)氨酶活性，還是通過保護(hù)肝細(xì)胞到達(dá)降酶效果。2021/1/128五味子對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷動(dòng)物確實(shí)能降低轉(zhuǎn)氨酶活性〔ALT〕，但病理組織學(xué)檢查并無相應(yīng)的明顯改善，這也難以解釋其保肝作用，通過幾十年的臨床觀察，我認(rèn)為，對(duì)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高者不提倡使用，使用也很難降到正常程度以下，尤其不應(yīng)把降酶藥物視為常規(guī)的保肝藥物而過多使用，有關(guān)降酶機(jī)制問題可進(jìn)一步討論。2021/1/129作用機(jī)制明確的退黃藥物主要有苯巴比妥和熊去氧膽酸，苯巴比妥的作用機(jī)制包括誘導(dǎo)肝內(nèi)γ蛋白促進(jìn)膽紅素運(yùn)轉(zhuǎn)，使膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合。熊去氧膽酸為親水性膽汁酸，其干擾膽酸和鵝脫氧膽酸在小腸的吸收，從而降低血液中的膽鹽。包括膽紅素在內(nèi)的膽汁成分最初形成于肝細(xì)胞，2021/1/1210最初的“膽管〞實(shí)際上是肝細(xì)胞膜的一部分，因此，膽汁代謝尤其是膽紅素代謝異常，也是肝細(xì)胞損害的表現(xiàn)之一。但臨床醫(yī)師習(xí)慣認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶異常才是反響肝損害，基于此認(rèn)識(shí)，轉(zhuǎn)氨酶正常而膽紅素異常的慢性乙肝患者不認(rèn)為是抗病毒治療的適應(yīng)癥，這是值得討論的。另外，多種外觀為黃棕色的植物制劑是否具有確切的退黃作用需要進(jìn)一步對(duì)照研究，尤其是要開展機(jī)制研究，防止“以黃退黃〞，使人費(fèi)解。2021/1/1211三、如何界定保肝治療用藥的療程？至今沒有嚴(yán)格的符合循證醫(yī)學(xué)要求的有關(guān)保肝藥物療程的對(duì)照研究報(bào)道，其次，由于肝病的病因廻異，不同病期和不同個(gè)體肝損害程度差異也很大。另外，目前生化檢查標(biāo)志不能敏感或全面的反映和評(píng)判肝損害程度。因此，界定保肝藥物的療程是非常困難的。2021/1/1212一些關(guān)于保肝藥物，尤其是降酶藥物的停頓使用后，出現(xiàn)的所謂“反彈〞，以及如何防治反彈和處理反彈僅僅是一些個(gè)人經(jīng)歷，這些經(jīng)歷目前仍然被灌輸給醫(yī)學(xué)生或低年資格的臨床醫(yī)生，甚至被寫入教科書中。2021/1/1213自從抗病毒治療后由于耐藥而出現(xiàn)的病毒學(xué)反彈，生化學(xué)反彈等概念不斷介紹給臨床醫(yī)生后，我們就有可能來討論保肝降酶藥物停藥后“反彈〞，這一具有爭(zhēng)議提法的合理性了。2021/1/1214首先，保肝藥物停用后為何出現(xiàn)反彈？因?yàn)槭潜粍?dòng)的保肝而不是病因的治療，用藥過程中肝損害因素持續(xù)存在，一旦停頓使用，反映肝損害的各種指標(biāo)再度異常就缺乏以為奇了。再說降酶藥物，用藥后肝外組織中的酶被藥物抑制或滅活，肝細(xì)胞的損害一直沒有停頓過，“肝酶〞持續(xù)釋放到血液中，降酶藥物一旦撤除，血液中的肝酶隨即升高，這是非常容易理解的。2021/1/1215因此，停用降酶藥之后出現(xiàn)的“反彈〞，與抗病毒藥物耐藥后的反彈是有區(qū)別的。后者伴有肝損害的加劇，前者不過是原型再現(xiàn)。然而，至今仍有不少專家建議保肝藥物應(yīng)該在轉(zhuǎn)氨酶正常后假設(shè)干時(shí)間方可停藥，或者通過減量而逐步停藥，這種個(gè)人經(jīng)歷還在推廣之中，值得商榷。2021/1/1216四、從藥物的損害看合理使用保肝藥物保肝藥物的應(yīng)用是否合理還不僅要從適應(yīng)癥和療程兩方面考核，以下兩點(diǎn)同樣重要：第一：用藥品種。 應(yīng)該關(guān)注幾個(gè)問題：2021/1/12171、即使是保肝藥物，也要通過肝臟代謝，藥物不僅加重肝臟代謝負(fù)擔(dān)，代謝產(chǎn)物也可能有毒性；2、任何藥物都是有機(jī)或無機(jī)化學(xué)物質(zhì)，兩種以上的藥物在體內(nèi)互相作用或化學(xué)反響后的產(chǎn)物很難預(yù)測(cè)，原藥與原藥，原藥與產(chǎn)物，產(chǎn)物與產(chǎn)物之間，會(huì)發(fā)生難以計(jì)數(shù)的化學(xué)反響，根本就無法對(duì)使用多種藥物后體內(nèi)的化學(xué)過程做出判斷；2021/1/12183、藥物劑型或溶解劑可能有細(xì)微的毒性；4、藥物消費(fèi)過程繁瑣，中間環(huán)節(jié)很多，也很難確保藥物的高純度。2021/1/1219我曾治療過一例轉(zhuǎn)入我科的慢性肝衰竭病例，該患者在原診療醫(yī)院使用了口服、肌注和輸液三種不同劑型的藥物達(dá)15種之多，其中保肝退黃和促肝細(xì)胞藥物竟占10種，這當(dāng)然是一個(gè)極端例子，但是不可否認(rèn)，臨床上確實(shí)普遍存在同時(shí)使用保肝藥物品種過多的問題，忽略了保肝藥物本身的負(fù)面作用，從而有可能使保肝的意義走向反面。2021/1/1220第二、藥物的選擇，如前所敘，保肝藥物品種繁多，保肝機(jī)制非常復(fù)雜，合理選擇保肝藥物不僅可以最大程度的發(fā)揮保肝作用，而且可以減少不必要的用藥。2021/1/1221例舉以下用藥建議供參考：1、沒有開展為肝硬化的慢性肝病患者，甚至在早期肝硬化患者體內(nèi)的肝臟2相代謝酶并不缺乏，因此，使用那些旨在提供結(jié)合代謝產(chǎn)物的保肝藥意義不大。2、藥物性肝損害以免疫損害占大多數(shù)，保肝治療宜適當(dāng)抑制免疫，具有激素樣作用的甘草酸制劑，既可以輕度抑制免疫反響，又可以抗炎保肝，具有雙重的保肝效果。至今仍出如今一些醫(yī)生的處方或醫(yī)囑里，這是需要從新審視的。2021/1/12223、絕大多數(shù)肝損害是炎癥損害，具有抑制炎癥反響的保肝藥物都可以供選擇，但是，對(duì)于處于免疫激活狀態(tài)的慢性乙型肝炎患者的保肝治療，假如使用甘草酸制劑，應(yīng)更多的考慮第四代產(chǎn)品，或選擇其他抗炎保肝藥物。4、熊去氧膽酸治療自免肝有特殊效果，應(yīng)作為首選，必要時(shí)輔以其他保肝藥物。2021/1/12235、促進(jìn)肝細(xì)胞生長的一些生物制劑，目前在使用上存在著適應(yīng)癥過寬、使用劑量過大的問題，對(duì)于輕中度慢性肝炎，促進(jìn)肝細(xì)胞再生的必要性不強(qiáng)，而在肝衰竭，如不能有效的抑制嚴(yán)重肝損害的級(jí)聯(lián)反響，肝細(xì)胞生長環(huán)境沒有到達(dá)根本改善，則促肝細(xì)胞生長的作用就非常有限。然而在不少醫(yī)院，一種“促肝細(xì)胞生長素〞的使用劑量，已從10余年前的120mg進(jìn)步到目前的300mg甚至更大。2021/1/12246、有人擔(dān)憂，慢性病毒性肝炎患者使用保肝藥物，轉(zhuǎn)氨酶正?；?，會(huì)影響抗病毒效果，因此會(huì)囑咐患者停用保肝藥物，等待轉(zhuǎn)氨酶再度升高后啟用抗病毒治療，這不過是一種誤解，機(jī)體一旦發(fā)生了去除，肝炎病毒的免疫激活和應(yīng)答，沒有免疫抑制作用的保肝藥物是不可能逆轉(zhuǎn)這個(gè)過程的。7、多種據(jù)稱可以為肝細(xì)胞提供能量供給保肝藥：如肌酐、細(xì)胞色素c、輔酶A、ATP2021/1/1225五、抗肝纖維化治療的共識(shí)與爭(zhēng)論國內(nèi)上市和應(yīng)用甚廣的幾種抗纖維化藥物，是多種植物或動(dòng)物組織集成的中成藥，機(jī)制和療效都是有爭(zhēng)議的。傳統(tǒng)中醫(yī)根據(jù)“活血化瘀、健脾散結(jié)、疏肝理氣〞的理論，也形成了多種配伍的中藥方劑，以治療肝纖維化甚至肝硬化。2021/1/1226但是無論是單位藥的選擇還是混合藥的劑量和使用療程或治療效果均需要積累更多的現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較高的研究資料。至今具有構(gòu)造明確，藥理清楚，作用確定的抗纖維化藥物尚未問世。早先研究較多的秋水仙堿由于其不良反響太大，沒有批準(zhǔn)用于臨床，某些在體外實(shí)驗(yàn)具有抑制纖維化的細(xì)胞因子，或信號(hào)傳導(dǎo)通道的某些物質(zhì)等，還處于實(shí)驗(yàn)研究階段。2021/1/1227目前，有兩點(diǎn)是公認(rèn)的。一是、針對(duì)性非常明確的病因治療，仍是防治和逆轉(zhuǎn)纖維化的最正確手段。二是、不同慢性肝病肝纖維化的發(fā)病機(jī)制可能不同，很難尋找和制備“通用〞的抗纖維化藥物。但是上述公認(rèn)的觀點(diǎn)，最近也受到質(zhì)疑。有人提出肝纖維化具有共同細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，因此通過某種干預(yù)行為有望避開肝損害的致病因子直接抑制或逆轉(zhuǎn)纖維化的過程，我們期待著這些研究結(jié)果盡早問世。2021/1/1228然而，無論將來研究結(jié)論如何，仍有3點(diǎn)是不容置疑。1、任何抗纖維化治療措施都不能也不應(yīng)該排斥病因治療；2、纖維化過程是肝損害的嚴(yán)重表現(xiàn)，抗纖維化治療是很好的保肝療法；3、任何旨在抗纖維化治療的措施都不應(yīng)該給肝細(xì)胞帶來進(jìn)一步的損害。藥物平安性問題必須得到足夠的重視。2021/1/1229六、維持肝臟功能是保肝治療的一部分肝衰竭是最嚴(yán)重的肝病，病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞大塊或亞大塊壞死，肝組織嚴(yán)重破壞，殘存的肝細(xì)胞缺乏以維持正常的肝功能，尤其是營養(yǎng)物質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)代謝功能的嚴(yán)重減退，導(dǎo)致全身各器官功能減退，內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重紊亂。未經(jīng)過肝臟有效處理的代謝產(chǎn)物在血液內(nèi)不斷的蓄積，進(jìn)一步惡化肝細(xì)胞再生的環(huán)境，形成惡性循環(huán)，因此，任何旨在替代肝臟功能的治療手段，都有益肝臟功能本身的恢復(fù)。2021/1/1230最有效的肝功能替代療法是人工肝療法。機(jī)械人工肝通過有效吸附或過濾體內(nèi)代謝產(chǎn)物和過度蓄積的膽紅素等，可以在一定程度上維護(hù)和改善內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，同時(shí)也可以改善殘存肝細(xì)胞修復(fù)和再生的環(huán)境，是各型肝衰竭有肯定療效的替代療法，但是，與人工腎不同，肝臟的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止去除代謝產(chǎn)物，現(xiàn)有的人工肝替代療法實(shí)際上不可能完全替代肝臟行使功能，不應(yīng)過度夸大人工肝的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。2021/1/1231白蛋白由肝細(xì)胞合成是組織細(xì)胞的重要營養(yǎng)物質(zhì)，肝衰竭患者白蛋白合成功能減退，與疾病嚴(yán)重程度成正比，補(bǔ)充白蛋白，糾正低蛋白血癥，不僅僅是非常重要的肝功能替代療法，而且也是救助殘存肝細(xì)胞促進(jìn)肝細(xì)胞自身修復(fù)或再生的重要治療手段，白蛋白還有結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)某些藥物的才能。2021/1/1232因此，要糾正輸入白蛋白僅僅是為了維持膠體浸透壓，防止水腫，利尿或減少腹水的片面認(rèn)識(shí)，盡可能使肝衰竭患者的血清白蛋白維持在正常和接近正常程度。還有一種替代療法，即將人或動(dòng)物的胚肝制備成藥物，直接用于肝病患者，可以改善肝功能，調(diào)節(jié)免疫，抗纖維化等等。這種治療手段的根據(jù)是否出自于以肝補(bǔ)肝的