從指南到實(shí)踐社區(qū)高?；颊哐?guī)范管理

從指南到實(shí)踐社區(qū)高危患者血脂規(guī)范管理PPT現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四針對(duì)特定的高?；颊?，他汀應(yīng)用范圍更廣

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對(duì)照

–與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照

早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS，LIPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用他汀18年循證探索奠定了抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石地位2008JUPITER他汀心血管疾病一級(jí)預(yù)防、非心臟手術(shù)圍手術(shù)期2009ARMYDA系列研究NAPLES系列研究為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)docin/sundae_meng現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四阿托伐他汀循證證據(jù)豐富

對(duì)推動(dòng)指南更新意義重大臨床終點(diǎn)研究推動(dòng)指南制定及更新ASCOTCARDSTNTIDEALPROVEITSPARCLARMYDA系列研究NAPLES系列研究NCEPATPIII（2004更新）ACC/AHA冠心病二級(jí)預(yù)防指南（2006）ADA糖尿病指南（2007）ASA卒中二級(jí)預(yù)防指南（2008）ESO卒中指南（2008）ESC/EAS血脂指南（2011）ACCF/AHA/SCAIPCI指南（2011）阿托伐他汀八項(xiàng)研究影響了指南的更新docin/sundae_meng現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四ASCOT、CARDS為特定危險(xiǎn)人群的

他汀治療提供了證據(jù)ASCOT→高血壓CARDS→糖尿病docin/sundae_meng現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四ASCOT：阿托伐他汀顯著降低膽固醇水平無(wú)顯著升高的高血壓患者的心血管事件SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58年安慰劑阿托伐他汀10mg36%P=0.0005LDL-C：130(3.4)→88(2.3)mg/dl(mmol/L)主要終點(diǎn)：非致死性心梗和致死性冠心病docin/sundae_meng現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四基于ASCOT研究，NCEPATPIII（2004）推薦中等高?；颊週DL-C目標(biāo)更低NCEPATPIII（2001）中?；颊撸ā?個(gè)心血管危險(xiǎn)因素）LDL-C目標(biāo)降至<130mg/dlNCEPATPIII（2004）中等高?；颊撸ā?個(gè)心血管危險(xiǎn)因素，10年風(fēng)險(xiǎn)10%-20%）LDL-C目標(biāo)降至<130mg/dl，<100mg/dl是可選擇的目標(biāo)1.NCEPATPIII,NIHPublicationNo.01-3670May20012.GrundySMetal.Circulation.2004;110:227–239.ASCOTdocin/sundae_meng現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四2型糖尿病無(wú)MI和CHD40

-75歲至少1個(gè)其它冠心病危險(xiǎn)因素，LDL-C≤4.14mmol/L(160mg/dL),TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)阿托伐他汀10mg/天安慰劑304個(gè)主要終點(diǎn)事件隨機(jī)主要終點(diǎn)：首次發(fā)生主要終點(diǎn)事件的時(shí)間，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無(wú)癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛）、CABG或其它冠脈血管成形術(shù)、心臟驟停復(fù)蘇、腦卒中ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.CARDS：唯一專(zhuān)門(mén)針對(duì)糖尿病患者的他汀研究入選患者(n=2,838)docin/sundae_meng現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四隨訪(fǎng)時(shí)間（年）安慰劑（n=1410)阿托伐他汀10mg/日（n=1428)累積危險(xiǎn)(%)051015012344.75ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.37％P=0.001CARDS:LDL-C:118(3.1)→71(1.8)mg/dL(mmol/L)

糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低docin/sundae_meng現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四CARDS：推動(dòng)了ADA指南的更新DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-63ADA糖尿病血脂異常管理指南---2003無(wú)CVD的糖尿病患者，當(dāng)LDL-C

≥130mg/dl(3.35mmol/L)時(shí)應(yīng)啟動(dòng)藥物治療ADA糖尿病血脂異常管理指南--2007無(wú)CVD的糖尿病患者：年齡>40歲者，無(wú)論基線(xiàn)LDL-C水平，使用他汀治療使LDL-C降低30-40%年齡<40歲者，如果LDL-C>100mg/dl或合并多個(gè)RF，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上應(yīng)給予他汀治療DiabetesCare.2003;26(Suppl1):S83-86RF：心血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓，吸煙，蛋白尿，CVD家族史CARDSdocin/sundae_meng現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四PROVEIT、TNT、IDEAL：

為高?；颊邚?qiáng)化他汀治療提供了證據(jù)PROVEIT→ACSTNTIDEAL→冠心病docin/sundae_meng現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四031821242730691215隨訪(fǎng)時(shí)間(月)302520151050發(fā)生事件的患者比例%NEnglJMed.2004;350:1495-504普伐他汀40mgLDL-C降至95mg/dL阿托伐他汀80mgLDL-C降至62mg/dL16%P=0.005主要終點(diǎn)事件：全因死亡，心梗，需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血運(yùn)重建（隨機(jī)分組后至少30天）和腦卒中PROVEIT：阿托伐他汀80mg/日使ACS患者LDL-C降至62mg/dl顯著獲益docin/sundae_meng現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四主要心血管事件累積發(fā)生率%主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇，致死或非致死性腦卒中時(shí)間(年)NEnglJMed.2005,352阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)012345600.020.040.060.0422%P<0.001TNT：阿托伐他汀80mg/日使冠心病患者LDL-C降至77mg/dl顯著獲益docin/sundae_meng現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四0123450481216辛伐他汀20-40mg/日LDL-C降至100mg/dl（2.6mmol/L）IDEAL：阿托伐他汀80mg/日使冠心病患LDL-C降至80mg/dl顯著獲益13%

P=0.02主要心血管事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇＋腦卒中PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445累積危險(xiǎn)(%)時(shí)間(年)PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445阿托伐他汀80mg/日LDL-C降至80mg/dl（2.1mmol/L）docin/sundae_meng現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四<70mg/dL基于PROVEIT、TNT、IDEAL研究

指南推薦高?；颊週DL-C目標(biāo)應(yīng)降得更低<100mg/dL1.GrundySMetal.Circulation.2004;110:227–239.2.SmithSCJretal.Circulation,2006;113:2363–2372.血脂指南推薦的LDL-C治療目標(biāo)如果不能使LDL-C降至<70mg/dL，應(yīng)使LDL-C降低幅度>50%2006AHA/ACC指南：所有CHD患者：LDL-C<100mg/dLCHD患者：LDL-C<70mg/dL是合理選擇TNTIDEAL2004ATPIII更新：CHD或CHD等危癥：LDL-C<100mg/dL極高?；颊撸篖DL-C<70mg/dLPROVEITdocin/sundae_meng現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四16％12％8％4％0％致死性或非致死性卒中(%)隨機(jī)分組后時(shí)間（年）0123456安慰劑LDL-C降至129（3.35）mg/dl（mmo/L）阿托伐他汀80mgLDL-C降至73（1.9）mg/dl（mmol/L）16％RRAmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.P=0.03SPARCL：

為缺血性卒中患者的他汀治療提供了證據(jù)主要終點(diǎn)：首次發(fā)生致死或非致死腦卒中的時(shí)間docin/sundae_meng現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四SPARCL使他汀成為卒中二級(jí)預(yù)防的基石，

各指南積極推薦缺血性卒中患者使用他汀2008ESO卒中防治指南&2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39.CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A2006AHA/ASA指南：卒中合并冠心病或癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化病的患者，他汀降LDL-C的目標(biāo)值為<100mg/dl，對(duì)合并多種危險(xiǎn)因素的極高?；颊週DL-C<70mg/dl。2006AHA/ASA指南：基于SPARCL研究證據(jù)，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性卒中或TIA患者，即使無(wú)冠心病史，也推薦強(qiáng)化降脂治療以降低卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。AHA/ASA指南更新：他汀防治卒中脫離了冠心病docin/sundae_meng現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四社區(qū)血脂管理臨床實(shí)踐docin/sundae_meng現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四糖尿病/冠心病/腦卒中是社區(qū)常見(jiàn)高危患者Source:2009CHCReport.《心血管病報(bào)告》

社區(qū)常見(jiàn)高?；颊撸禾悄虿?、冠心病、腦卒中%docin/sundae_meng現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四除使用“硬終點(diǎn)”評(píng)估他汀療效

臨床常用“斑塊”作為“替代終點(diǎn)”事件/死亡

PeterLibby,Circulation2001;104;365-372替代終點(diǎn)硬終點(diǎn)docin/sundae_meng現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四斑塊逆轉(zhuǎn)==事件降低MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832？

2012最新JAPAN-ACS延長(zhǎng)期研究提出質(zhì)疑docin/sundae_meng現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四研究設(shè)計(jì)他汀治療顯著降低冠脈斑塊體積斑塊體積減少能否預(yù)測(cè)事件風(fēng)險(xiǎn)更低？MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832N=252N=238docin/sundae_meng現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四延長(zhǎng)期研究：

評(píng)估冠脈斑塊體積對(duì)心血管事件的預(yù)測(cè)能力ASCN=252較少冠脈斑塊逆轉(zhuǎn)（PV逆轉(zhuǎn)<18.03%）N=119較多冠脈斑塊逆轉(zhuǎn)（PV逆轉(zhuǎn)>18.03%）N=119平均隨訪(fǎng)3.7年主要終點(diǎn)：首次發(fā)生主要心血管事件的時(shí)間（包括心血管死亡、非致死性MI、非致死性腦梗或需緊急住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832PV：斑塊體積docin/sundae_meng現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四主要終點(diǎn)：

冠脈斑塊體積減少未能預(yù)測(cè)事件風(fēng)險(xiǎn)降低P=0.4MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832docin/sundae_meng現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：

外彈力膜（EEM）體積改變可預(yù)測(cè)事件風(fēng)險(xiǎn)P=0.021更大的EEM體積逆轉(zhuǎn)（<-6.56%)(負(fù)性重構(gòu)）有著更低的心血管事件發(fā)生率MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832docin/sundae_meng現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四研究結(jié)論強(qiáng)化他汀治療帶來(lái)的冠脈斑塊逆轉(zhuǎn)未能預(yù)測(cè)ACS患者的未來(lái)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)負(fù)性血管重構(gòu)（穩(wěn)定性增加）或許可以作為心血管事件的預(yù)測(cè)因子MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832斑塊逆轉(zhuǎn)≠事件降低docin/sundae_meng現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四JAPAN-ACS延長(zhǎng)期研究同期述評(píng)：冠脈動(dòng)粥病變量的改變不是ACS患者他汀治療獲益的主要原因，而冠脈動(dòng)粥病變質(zhì)的改變才是必要的使用IVUS評(píng)估斑塊體積只是一個(gè)“替代終點(diǎn)”，“硬終點(diǎn)”是降低心血管事件，而這又是另一回事NishigakiK.CircJ2012;76:809–811docin/sundae_meng現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四事實(shí)上，由于血管代償性擴(kuò)張，

斑塊體積無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)事件風(fēng)險(xiǎn)正常血管Source:Glagovetal.,NEnglJMed,1987.失代償：管腔狹窄斑塊體積重度增加斑塊體積輕度增加血管代償性擴(kuò)張，維持血管管腔的直徑斑塊體積中度增加docin/sundae_meng現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四FalkE,etal.Circulation.1995;92:657-671.Ambroseetal.1988Nobuyoshietal.1991Giroudetal.1992>70%5070%<50%14%18%68%MI前狹窄情況MI患者例數(shù)(n)心?；颊呃龜?shù)(n)0102030405060708090100Littleetal.1988AMI通常發(fā)生在不重的狹窄docin/sundae_meng現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四他汀降低事件：

穩(wěn)定斑塊的作用可能更重要LibbyP.&AikawaM.NATUREMEDICINE2001;8(11):1257-1262.docin/sundae_meng現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四立普妥獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)

羥基活化，更強(qiáng)抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem(2005)382:1242–1249docin/sundae_meng現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四阿托伐他汀——羥基化之后活性更強(qiáng)

羥基化產(chǎn)物活性與母體相似，但水溶性增加，因此在循環(huán)血液中含量增加，可以通過(guò)血液直接作用于血管內(nèi)壁。由于肝臟血流量較大，該藥物還可通過(guò)血液進(jìn)入肝臟發(fā)揮作用。羥基化后得到酚羥基結(jié)構(gòu)，芳環(huán)上羥基可通過(guò)供電子效應(yīng)和共振穩(wěn)定性抑制體內(nèi)自由基反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)抗炎、抗氧化作用。肝臟代謝立普妥?血管內(nèi)羥基化活性產(chǎn)物立普妥?母體docin/sundae_meng現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四MIRACL研究者認(rèn)為：

“氧化的LDL-C作為一個(gè)標(biāo)志物顯示了立普妥?臨床益處的潛在機(jī)制，可能是早期斑塊穩(wěn)定的新機(jī)制?！绷⑵胀?TsimikasSetal.JAMA.2001;285:1711-1718.MIRACL：

立普妥?顯著降低血漿氧化的LDL-C氧化LDL-C變化(%)安慰劑立普妥?使血漿氧化的LDL-C降低了30%P<0.0001-29.7%-0.2%docin/sundae_meng現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四術(shù)后24小時(shí)各參數(shù)自基線(xiàn)變化百分比%PattiG,etal.JAmCollCardiol2006;48:1560–6ICAM-1E-選擇素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰劑ARMYDA-CAMs已證實(shí)：

大劑量阿托伐他汀顯著降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)docin/sundae_meng現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四回歸臨床，實(shí)現(xiàn)他汀最大獲益，

如何以“事件”為中心評(píng)估和選擇他汀能否更早降低事件？能否更多降低事件？docin/sundae_meng現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四開(kāi)始出現(xiàn)獲益趨勢(shì)時(shí)間（月）1年后曲線(xiàn)分離，直到研究結(jié)束未顯示顯著差異（ALLHAT，普伐他汀）1個(gè)月（ASCOT，立普妥?）4個(gè)月（CARDS，立普妥?）1個(gè)月（AVERT，立普妥?）6個(gè)月（HPS，辛伐他?。?個(gè)月以?xún)?nèi)（PROVEIT，立普妥?）4個(gè)月（AtoZ，辛伐他?。└哐獕禾悄虿」谛牟CS阿托伐他汀在多種人群均顯示更早獲益15-18個(gè)月（HPS-DM，辛伐他汀）

1.RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–452.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1-73.ProbstfieldJL,etal.JAMA.2002;288:2998-3007docin/sundae_meng現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期四不同他汀，臨床獲益是否相同？

等效劑量他汀，阿托伐他汀更顯著降低心血管事件ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468A阿托伐他汀(10mg)