general NSCLC 治療進(jìn)展(2016-04-20) 進(jìn)修生-中山大學(xué)腫瘤防治中心

晚期非小細(xì)胞肺癌治療的若干問題與思考中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力問題1：一線化療用藥物？三代藥物治療NSCLC結(jié)果

Author

RegimensNo.of

patientsRR

(%)MS

(months)1-year

survival(%)Kelly(SWOG9509)Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836Schiller(ECOG1594)Tax/CDDPGem/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135Scagliotti(ILCP)Gem/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337Kubota(FACS)Iri/CDDPTax/CBDCAGem/CDDPVNB/CDDP1511501511503132303314.212.314.811.459516048ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51JMDB研究：開創(chuàng)化療藥物組織學(xué)分型治療先河順鉑75mg/m2day1+

健擇1250mg/m2d1&8(GC)兩組同時(shí)給予維生素B12、葉酸與地塞米松順鉑75mg/m2d1+

力比泰500mg/m2d1(PC)每3周/周期，最多6周期R隨機(jī)因素分期(IIIBvsIV)體力狀態(tài) (0vs1)性別(男vs女)組織學(xué)vs細(xì)胞學(xué)診斷腦轉(zhuǎn)移史(是vs否)JMDB:OSinoverallpopulation1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10OSestimate 0 6 12 18 24 30Time(months)10.310.3 CPem(n=862) CG(n=863)HR=0.94(0.84–1.05)1-yrsurvival:43.5%vs41.9%2-yrsurvival:18.9%vs14.0%Scagliotti,etal.JCO20087WCLC2011oralabstractpresentationO32.07泰索帝75mg/m2+

卡鉑

[AUC]=5mg/mLxmin培美曲賽500mg/m2D1,卡鉑

[AUC]=5mg/mLxminR主要終點(diǎn)：無毒性(3/4級(jí))生存時(shí)間(SWT)激素預(yù)處理:泰索帝組地塞米松8mgPObid，6次(在泰索帝靜滴前12小時(shí)給予首劑)S380研究:ACVsDC一線治療

晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的III期隨機(jī)臨床研究全球23個(gè)中心參與既往未化療的IIIB/IV期非鱗NSCLC分層因素PS:0or1Vs2StageIIIbVsIV(N=260)1.00.80.60.40.20.003691215182124273033時(shí)間(月)OS泰索帝/卡鉑(n=105)培美曲塞/卡鉑(n=106)未調(diào)整HR=1.01P

=0.9331.00.80.60.40.20.003691215182124273033時(shí)間(月)泰索帝/卡鉑(n=105)培美曲塞/卡鉑(n=106)PFS未調(diào)整HR=0.96P

=0.801一線腺癌泰素帝與培美曲賽PFS/OS均無差異WCLC2011oralabstractpresentationO32.07S380研究:ACVsDC一線治療

晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的III期隨機(jī)臨床研究advancednonsquamousNSCLCnotsuitableforloco-regionaltreatmentR2/1Vinorelbine(Oral)60mg/m2C1/d1d880mg/m2C2-4/d1d8 Cisplatin

80mg/m2

d1Pemetrexed500mg/m2d1

Cisplatin

75mg/m2

d1

n=100n=50Every21days(4cycles)Fromoctober2009tofebruary2011,151patientsweretreatedin34centres/11countries.MaintenanceVinorelbine(Oral)MaintenancePemetrexed

NAVotrial01:trialdesignBennounaJ,ClinLungCancer2014NVBo+CDDPPem+CDDPMedian

4.24.3Numberofevents9750Numbercensored31NVBo+CDDPPem+CDDPMedian10.210.8Numberofevents8040Number

censored2011NAVotrial01:trialdesignBennounaJ,ClinLungCancer2014PFSOS11S-1治療晚期NSCLC

JClinOncol.

2010Dec20;28(36):5240-6.LETSstudy(LungcancerEvaluationofS-1study)CATSstudy(CisplatinAndofTS-1study)ShiYanKaietal：WCLC2015Oral01.06S-1治療晚期NSCLC13研究目的:對比替吉奧聯(lián)合卡鉑一線治療后替吉奧單藥維持治療對比培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療后培美曲塞單藥維持治療晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR野生型非鱗NSCLC的療效及安全性。研究設(shè)計(jì):多中心、開放，隨機(jī)對照非劣效臨床研究晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR野生型非鱗非小細(xì)胞肺癌（n=470）

培美曲塞500mg/kgq3w+卡鉑AUC5q3w(n=235)S-140-60mgBid1-14dayq3w+卡鉑AUC5q3w(n=235)R4cycles1:1培美曲塞

500mg/kgq3w治療直至疾病進(jìn)展S-1

40-60mgBid1-14dayq3w治療直至疾病進(jìn)展S-1治療晚期NSCLC小

結(jié)基于綜合安全性和有效性結(jié)果的綜合考慮，晚期非鱗NSCLC治療的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是Pem＋鉑類。S-1口服治療，值得關(guān)注。而肺鱗癌的一線治療應(yīng)避免選擇含Pem的方案。維持治療的早期探索4-6周期含鉑化療后繼續(xù)延長治療未能獲益的原因研究年份方案No.完成治療(%)二線治療(%)3/4級(jí)毒性Smith2001MVP×315572NR12%白細(xì)胞減少，10%感染，6%嘔吐MVP×615331NR22%白細(xì)胞減少，5%感染，5%嘔吐Socinski2002CP×4114574239%白細(xì)胞減少，14%神經(jīng)病變CP直至PD116-4242%白細(xì)胞減少，27%神經(jīng)病變vonPlessen2006卡鉑AUC5d1+長春瑞濱25mg/m2d1,8;q21d×3150781252%白細(xì)胞減少，20%感染，3%貧血卡鉑AUC5d1+長春瑞濱25mg/m2d1,8;q21d×6147541046%白細(xì)胞減少，16%感染，9%貧血Park2007三代含鉑兩藥×315692749.6%白細(xì)胞減少，3.2%粒缺性發(fā)熱，0.6%貧血三代含鉑兩藥×6158686312.7%白細(xì)胞減少，8.2%粒缺性發(fā)熱，9.5%貧血GerberDE,etal.JClinOncol.2013Feb11.[Epubaheadofprint].CustodioACritRevOncolHematol.2012;82(3):338-60.Induction

4cycles,q21dContinuationMaintenanceq21duntilPDPemetrexed+BSCN=359Placebo+BSC

N=180Pemetrexed+CisplatinN=939CR/PR/SDperRECISTR

2:1PreviouslyuntreatedPS0/1StageIIIB-IVNonsquamous

PEMETREXEDINDUCTIONandMAINTENANCEPARAMOUNT:StudyDesignPaz-Aresetal.JClinOncol2013SurvivalProbability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003 69121518212427303336 TimefromRandomization(months)Pemetrexed+BSCMS13.9monthsPlacebo+BSC11.0monthsHR:0.78p=0.02(95%CI:0.64–0.96)>4療程的含鉑類化療方案可以延長PFS，但不能改善總生存。長的含鉑類方案會(huì)影響進(jìn)入二線化療病人的數(shù)目。4-6療程一線含鉑類化療后選擇一個(gè)低毒化療藥物（培美）維持治療是一個(gè)有效的治療手段問題3：一線化療用鉑類藥物？JNCI2007JNCI2007順鉑Vs卡鉑CarboDDPCarboDDPRROS順鉑Vs卡鉑JNCI2007問題4：是否僅僅有效的病人的

病人才能有生存獲益？VP16100mg/M2(d1-3)

DDP120mg/M2

(1d)VP16100mg/M2(d1-3)Carbo

325mg/M2(d1)RANDOMIZED兩組各有114例病人入組，DDP組的有效率高于卡鉑組27%vs

16%(P=.04)。NSCLC病人一線治療生存與療效的關(guān)系JCO1990Vol8:1556NSCLC病人一線治療生存與療效的關(guān)系A(chǔ)nnalsofOncology18:453;2007NSCLC病人一線治療生存與療效的關(guān)系A(chǔ)llPatientN=571Gem+DDPTaxane+DDPOthersPDSDPR70.060.050.040.030.020.010.00.0OS(month)1.00.80.60.40.20.0Survival(%)SD-censoredPD-censoredCR+PR-censoredSDPDCR+PRNSCLC病人一線治療生存與療效的關(guān)系《中國肺癌雜志》2007問題5：姑息治療在NSCLC治療中的作用？WHODefinitionofPalliativeCarePalliativecareisanapproachthatimprovestheQoLofpatientsandtheirfamiliesfacingtheproblemassociatedwithlife-threateningillness,throughthepreventionandreliefofsufferingbymeansofearlyidentificationandimpeccableassessmentandtreatmentofpainandotherproblems,physical,psychosocialandspiritual.姑息治療是一種治療方法，其目的是改善終末期病人生活質(zhì)量和解決患者家屬所面臨的問題。這種方法通過早期診斷、積極評估和治療包括疼痛、其他軀體的、社會(huì)心理的、精神的癥狀，來預(yù)防和減輕由于這些癥狀帶來的痛苦。/cancer/palliative/definition/en/姑息治療的定義

麻省總醫(yī)院

初診、轉(zhuǎn)移性標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療NSCLC

非住院隨機(jī)

1:1(N=74)主要研究終點(diǎn)12周生活質(zhì)量2006－2009年(N=151）

早期姑息治療

+標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療電子病歷記錄終末護(hù)理數(shù)據(jù)(N=77)TemelJS,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.生活質(zhì)量&情緒評估(第12周)標(biāo)準(zhǔn)組vs早姑息組FACT-LLCSSTOIQoL評估情緒評估TemelJS,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.P=0.02mOS：11.2mmOS：8.9mTemelJS,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.中位生存期：兩組比較TemelJS,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.早期姑息治療改善晚期肺癌患者生存早期姑息治療通過改善生活質(zhì)量進(jìn)而改善病人總生存2012年《腫瘤學(xué)》十大進(jìn)展2、疾病的認(rèn)知和教育：詢問對疾病和預(yù)后的認(rèn)知、教育患者建立正確的治療目標(biāo)早期姑息治療內(nèi)容1、癥狀的控制：詢問那些沒有控制的癥狀，包括：疼痛、肺部相關(guān)癥狀（咳嗽、氣促）、乏力和睡眠、焦慮和抑郁、厭食和體重下降、惡心嘔吐和便秘3、治療決策：詢問治療決策的方式、提供治療決策的幫助4、轉(zhuǎn)院和治療計(jì)劃：確定下一步治療計(jì)劃、轉(zhuǎn)院信息5、面對死亡教育：患者、家屬2、疾病的認(rèn)知和教育：詢問對疾病和預(yù)后的認(rèn)知、教育患者建立正確的治療目標(biāo)Qa.我們的病人對疾病的真實(shí)預(yù)后了解嗎？NEJM2012超過60％的肺癌病人認(rèn)為他們的晚期疾病是可能或者非常可能被治愈的早期姑息治療對預(yù)后認(rèn)識(shí)的影響入組151例患者，在6個(gè)月內(nèi)完成對其疾病預(yù)后和治療目的的問卷調(diào)查：基線、3個(gè)月、4.5個(gè)月、6個(gè)月問題1：你的肺癌是可以治好的嗎？是否（正確答案）問題2：你認(rèn)為治療目的是A:治好肺癌B:生命延長（正確答案）C:舒服一些（正確答案）JCO2011早期姑息治療對預(yù)后認(rèn)識(shí)的影響在基線時(shí)早期姑息治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組對疾病預(yù)后和治療目的認(rèn)識(shí)的準(zhǔn)確性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；你的肺癌是可以治好的嗎？你認(rèn)為治療目的是A:治好肺癌

B:生命延長

C:舒服一些JCO2011Qb.教育是否可以改善病人對疾病真實(shí)的預(yù)后了解嗎？早期姑息治療對預(yù)后認(rèn)識(shí)的影響隨著治療和時(shí)間的推移（6個(gè)月內(nèi)），早期姑息治療組比標(biāo)準(zhǔn)治療組對預(yù)后有著更正確的認(rèn)識(shí)JCO2011Q1:你的肺癌是可以治好的嗎？Q2:你認(rèn)為治療目的是治好肺癌Qc.病人對疾病的真實(shí)預(yù)后了解是否可以影響治療選擇？早期姑息治療對抗癌治療總體無影響兩組患者化療比例無明顯差異；JCO2012早期姑息治療對終末期治療選擇的影響早期姑息治療組在生命終末期接受靜脈化療的比例比標(biāo)準(zhǔn)治療組低；JCO2012靜脈化療口服化療Qd.患者終末期的治療選擇是否影響生存？P=0.02mOS：11.2m