實(shí)體瘤免疫治療進(jìn)展-20160427進(jìn)修生-中山大學(xué)腫瘤防治中心

1實(shí)體瘤免疫治療臨床研究進(jìn)展中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療中心張曉實(shí)2016-04-27為什么腫瘤免疫治療如此轟動(dòng)？2免疫治療顯著延長(zhǎng)晚期腫瘤患者生存時(shí)間化療和小分子靶向治療-控制癥狀，提高生活質(zhì)量-延長(zhǎng)生存時(shí)間數(shù)月免疫治療-某些類(lèi)型腫瘤患者帶瘤生存或無(wú)瘤生存數(shù)年3標(biāo)志性成果（1）轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤45轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤的治療策略變化首選PD1抗體為基礎(chǔ)的免疫治療快速進(jìn)展的BRAFV600E突變者首選BRAFi+MEKi“臨床試驗(yàn)”位列第三選擇化療和生物化療作為二線(xiàn)治療選擇6標(biāo)志性成果（2）

PD-1抗體Nivolumab治療二線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性腎癌

中位生存時(shí)間25個(gè)月7MotzerRJ.NEnglJMed.2015;373(19):1803-13標(biāo)志性成果（3）

PD-1抗體Nivolumab二線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性肺鱗癌

1年生存率42%，2年生存率30%8BrahmerJ.NEnglJMed.2015;373(2):123-35.標(biāo)志性成果（4）

CD19特異性CAR-T治療難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，患者生存達(dá)24個(gè)月以上9MaudeSL.NEJM2014;371(16):1507-17.

10年代治療原則治療策略轉(zhuǎn)移性腫瘤受益安全性2000年之前非特異性活化免疫系統(tǒng)，或建立抗原特異性免疫應(yīng)答驅(qū)動(dòng)免疫應(yīng)答IL-2、IFN、疫苗、LAK/IL-2、TIL/IL-2、CIK、NK、?δT黑色素瘤腎癌≯20%良好2000年之后1.建立抗原特異性免疫應(yīng)答2.誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤組織3解除免疫抑制，淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中保持細(xì)胞毒性免疫應(yīng)答型腫瘤：松開(kāi)免疫剎車(chē)1.免疫哨卡特異性抗體2.免疫刪除+TIL/多克隆CTL/IL-23.免疫刪除+疫苗免疫應(yīng)答缺乏型腫瘤：模擬免疫殺傷1.免疫刪除+TCT-T/CAR-T2.抗體-藥物偶合物3.多功能抗體廣譜20%-80%毒性與療效如影隨形腫瘤免疫治療的變遷腫瘤-免疫應(yīng)答環(huán)11T-vecADCProvengeIFNIpilimumabIL-2BevacizumabKeytrudaOpdivoCTL-019美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的免疫治療藥物(2015.10)分類(lèi)藥物適應(yīng)癥細(xì)胞因子白介素2/干擾素/胸腺肽黑色素瘤、腎癌治療性腫瘤疫苗Provenge(2010)前列腺癌免疫哨卡抑制劑CTLA-4抗體Ipilimumab(2011)PD-1抗體Pembrolizumab（2014）Nivolumab(2014)黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌（有效但FDA尚未批準(zhǔn)：淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌、惡性胸膜間皮瘤，MSI腸癌等）抗體-藥物偶合物TrastuzumabEmtansine(2013)Her2(+)乳腺癌BrentuximabVedotin(2011)CD30+淋巴瘤

多功能抗體和改型抗體Cetumaxomab(2009,歐盟)EpCAM（+）癌性腹水Blinatumomab(2014)CD19（+）白血病Elotuzumab(2015)CS1（+）多發(fā)性骨髓瘤Daratumumab（2015）CD38(+)多發(fā)性骨髓瘤溶瘤病毒T-vec（2015.10）黑色素瘤12一、免疫哨卡抑制劑的臨床研究1314

免疫哨卡特異性抗體上市的免疫哨卡蛋白特異性抗體靶點(diǎn)藥物適應(yīng)癥上市時(shí)間伴隨診斷CTLA-4Ipilimumab(Yervoy)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2011.3III期皮膚黑色素瘤輔助治療2015.11PD-1Nivolumab（Opdivo）轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2014.7（二線(xiàn)）2015.10（一線(xiàn)，BRAF野生型）轉(zhuǎn)移性腎癌2015.11（二線(xiàn)）轉(zhuǎn)移性肺鱗癌2015.3（二線(xiàn)）轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌2015.10（二線(xiàn)）PD-L1IHC28-8pharmDxtest

Pembrolizumab（Keytruda)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2014.9（二線(xiàn)）轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌2015.10（二線(xiàn)）

PD-L1IHC22C3pharmDxtestCTLA4+PD-1Nivo+ipi轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2015.915目前對(duì)PD-1抗體作用機(jī)制的解釋增強(qiáng)TIL毒性，但活化TIL來(lái)源？原有TIL活化或新浸潤(rùn)TIL？直接殺傷PD-1（+）腫瘤細(xì)胞促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤組織16PD-L1幫助篩選部分優(yōu)勢(shì)人群PD-1抗體單藥17Nivolumab（BMS）治療轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤AuthorlineNTxRR%PFSOSRobertC(2015)1st,brafV600E(-)III期臨床418Niv3mg/kg/2w405.21y-Os79.2%DTIC1000mg/m2/3w13.92.21y-Os42.1%WeberJS（2015）IpiPD（CheckMate037）III期臨床272Niv3mg/kg/2w31.7133DTIC或PC10.6TopalianSL(2014)復(fù)治107Niv1-10mg/kg/2w313.7m16.8m182014.7日本

：Nivolumab3mg/kg/2w,直到PD或不能耐受毒性，初治或復(fù)治Pembrolizumab（Merk）治療轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤AuthorlineNTxRR%PFS(m)OSRobertC(2015)KEYNOTE-0061st

834Pem10mg/kg/2w33.75.51y-OS74.1%Pem10mg/kg/3w32.94.168.4%Ipi3mg/kg/3w11.92.858.2%RibasA（2015）KEYNOTE-002Ipi失敗2nd540Pem2mg/kg/3w6m-OS34%Pem10mg/kg/3w38%化療16%192014.9FDA：Pembrolizumab2mg/kg/3w,直到PD或不能耐受毒性，初治或復(fù)治Nivolumab治療轉(zhuǎn)移性肺鱗癌AuthorlineTxNResponse（%）1y-PFS（%)1y-OS(%)RizviNA(2015)(CheckMate063)肺鱗癌，復(fù)治Nivolumab（3mg/kg/2w)177PR17%SD26%未報(bào)告

未報(bào)告

BrahmerJ(2015)CheckMate017肺鱗癌，2ndIII期臨床Nivolumab（3mg/kg/2w)135ORR202142DOC（75mg/m2/3w)137ORR9624202015.3FDA：Nivolumab3mg/kg/2w二線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性肺鱗癌21作者病種藥物有效性2015ASCOKEYNOTE-028PD-L1（+）SCLCPem(10mg/kg)ORR25%DCR31%Abstract7502

CheckMate032SCLCNivovsNivo+IpiORR18%vs17%,DCR38%vs54%

CheckMate057

Non-squamousNSCLCNivo(3mg/kg/2w)vsDOC（75mg/m2/3w)OS12.2個(gè)月vs9.4個(gè)月PD-L1(+)OS(17個(gè)月vs9個(gè)月)(AbstractLBA109Keynote-001NSCLCPem(2mg或10mg/kg)ORR19.4%(PD-L1>50%,RR45.2%)GaronEBPD-1抗體治療復(fù)治轉(zhuǎn)移性非鱗肺癌腎癌作者病種藥物有效性來(lái)源MotzerRJCheckMate025腎透明細(xì)胞癌，復(fù)治Nivo3mg/kg/2wORR25%vs5%mOS25mvs19.6mmOS:PDL1（+）21.8m,PD-L1（-）27.4mNEnglJMed.2015Sep25Everolimus

10mg/d22消化系統(tǒng)腫瘤作者病種藥物有效性來(lái)源LeDT(2015)MSI結(jié)腸癌Pem（10mg/kg/2w)ORR60%2015ASCOAbsLBA100PD-L1（+）結(jié)腸癌Pem（10mg/kg/2w)ORR4.3%2015ESMO502keynote012PD-L1(+)胃癌Pem(10mg/kg/2w)ORR32%2015ASCOAbs3026CA209-040肝細(xì)胞癌Nivo(0.1mg-10mg/kg/kg)ORR19%SD48%1yOS62%2015ASCOAbsLBA101

keynote028PD-L1(+)食道癌Pem(10mg/kg/2w)ORR23%2015ASCOabs4010食道癌(日本）Nivo15.6%2015ESMO2301PD-L1（+）膽管癌Pem(10mg/kg/2w)ORR4/24SD4/242015ESMO52523其他腫瘤作者病種藥物有效性來(lái)源KEYNOTE-012PD-L1（+）三陰乳腺癌Pem(10mg/kg/2w)ORR18.5%KEYNOTE-028PD-L1（+）ER（+）Her2（+）乳腺癌Pem(10mg/kg/2w)ORR14%SABCS2015S5-07Keynote-012頭頸部鱗癌Pem(10mg/kg/2w)ORR25%2015ASCOLBA6008KEYNOTE-028胸膜間皮瘤Pem(10mg/kg/2w)ORR28%DCR78%VargaA(2015)卵巢癌Pem(10mg/kg/2w)ORR11.52015ASCOabs5510HamanishiJ(2015)卵巢癌Nivo3mg/kg/2wCR2/102015ASCOabs5570Nivo1mg/kg/2wPR1/10PD-L1（+）鼻咽癌Pem(10mg/kg/2w)ORR25.9%2015ESMO280124作者病種藥物NmOS來(lái)源CheckMate141GillisonML2016頭頸部鱗癌鉑類(lèi)失敗Nivo3mg/kg/2wDOX或氨甲蝶呤/w2407.5m2016AACRCT0991215.1m亞組分析PDL1>1%Nivo8.7mIC5.8mHPV(+)Nivo9.1mIC4.4mHPV(-)Nivo7.5mIC5.8m25作者病種藥物有效性來(lái)源NghiemP(2016)Merkel細(xì)胞癌Pem（2mg/kg/3w)ORR65%2016AACRCT096MorrisV（2016）肛管皮膚鱗癌Nivo3mg/kg/2wORR4/92016AACRCT13126淋巴瘤27BryanLJ.Oncology(WillistonPark).2015;29(6):431-9PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體2829免疫治療藥物之間的聯(lián)合CheckMate-067trial

NivolumabvsIpilimumabvsNivo+Ipi轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤WolchokJD.NEJM.201530CTLA-4抗體聯(lián)合PD-1抗體Ipilimumab+Nivolumab雙抗體方案

治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

（CheckMate069)）IpilimumabNivolumabN?度免疫相關(guān)毒性（%）有效率（%）聯(lián)合3mg/kg0.3mg/kg1443%213mg/kg1mg/kg1765%533mg/kg3mg/kg667%501mg/kg3mg/kg1544%40序貫3mg/kg1mg/kg3024%203mg/kg3mg/kg13%31WolchokJ.NEnglJMed2013;369(2):122-3332轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤初治,N=945隨機(jī)化分組A.Nivo3mg/kg/2w→PD或不能耐受毒性B.Nivo1mg/kg/3w+Ipi3mg/kg/3wx4→Nivo3mg/kg/2wx3orbeyondC.Ipi3mg/kg/3w×4Nivo：Nivolumab，Ipi：Ipilimumab有效率NRR(%)ALL(CR)PD-L1(+)PD-L1(-)Nivo31643.7(8.9)57.541.3Nivo+Ipi31457.6(11.5)72.154.8Ipi31519.0(2.2)21.317.833PD-L1(+)：5%腫瘤細(xì)胞膜染色3411.5m6.9m2.9mPFS雙抗體聯(lián)合使PD-L1陰性者PFS受益3514.0m14.0m3.9m11.2m5.3m2.8mPD-L1（+）PD-L1（-）BRAFV600E突變、M1c患者受益mPFS(95%CI)(m)NNivoNivo+IpiIpioverall9456.87(4.34-9.46)11.5(8.90-16.72)2.89(2.79-3.42)Brafmutant3005.62(2.79-9.46)11.73(8.02-NA)4.04(2.79-5.52)Wildtype6457.89(4.88-12.68)11.24(8.34-NA)2.83(2.76-3.09)MstageM0/M1a/1b3869.30(5.62-NA)15.54(11.17-NA)4.17(2.96-5.52)M1c5595.39(2.83-8.87)8.51(5.52-12.35)2.79(2.73-2.83)3637毒性大382年隨訪39

中國(guó)黑色素瘤的特點(diǎn)西方人中國(guó)人發(fā)病率7/10萬(wàn)人年<1/10萬(wàn)人年部位頭頸軀干皮膚為主肢端皮膚和粘膜為主誘因陽(yáng)光暴露慢性損傷、炎癥驅(qū)動(dòng)基因>50%(+)7%-20%(+)免疫原性強(qiáng)弱臨床分期早晚預(yù)后好差40肢端型和粘膜型黑色素瘤的基因突變41MaraisR.PigmentCellMelanomaRes2014;835-8我們的經(jīng)驗(yàn)：Ipilimumab+Pembrolizumab42左手腕皮膚黑色素瘤術(shù)后肺轉(zhuǎn)移右足皮膚黑色素瘤術(shù)后肺和肝轉(zhuǎn)移我們的經(jīng)驗(yàn)DCR(SD/PR/CR)DCR(%)CSD2/2100Non-CSD2/729Acral3/742Mucosal1/33343Ipilimumab+Nivolumab臨床研究（2016.04.26，69項(xiàng)）44皮膚黑色素瘤（包括腦轉(zhuǎn)移）脈絡(luò)膜黑素瘤肺癌肝癌腦膠質(zhì)瘤Her2(+)乳腺癌泌尿系統(tǒng)腫瘤卵巢癌結(jié)腸癌兒童腫瘤肉瘤淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤PD-1特異性抗體的療效特點(diǎn)(1)-廣譜1.FDA批準(zhǔn)：黑色素瘤、腎癌、肺鱗癌、非鱗非小細(xì)胞肺癌2.突破性療法：頭頸鱗癌、霍奇金淋巴瘤、MSI結(jié)腸癌3.積極療效結(jié)果：NHL、鼻咽癌、小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、惡性胸膜間皮瘤、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、HPV（+）肛管癌、膀胱癌、卵巢癌、Merkel皮膚癌等4.缺乏報(bào)告：腦膠質(zhì)瘤、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、肉瘤

45PD-1特異性抗體的療效特點(diǎn)(2)-有效率低：二線(xiàn)治療有效率10-30%

-起效慢:中位起效時(shí)間8-12周-療效持久:黑色素瘤、肺癌、腎癌……-毒性譜特別：免疫相關(guān)毒性發(fā)生率高，強(qiáng)度可接受-費(fèi)用昂貴:

黑色素瘤10-30萬(wàn)美元46PD-L1抗體明日之星47

干擾素和癌基因誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L148PD-L1抗體atezolizumabI/II期臨床研究NmOSPOPLARtrialFehrenbacherL,2016NSCLC，二線(xiàn)atezolizumab14212.6mDOX1359.7mRosenbergJE,2016尿路上皮癌，二線(xiàn)atezolizumab315IC2/311.4mIC1/06.5mMcDermottDF，2016腎癌，多線(xiàn)治療atezolizumab6328.9m49POPLARtrial：PD-L1表達(dá)與OS50Atezolizumab+化療LiuSV.2015NSCLC,1stAtezolizumab+DDP+PaclitaxelPR3/8(60%)2015ASCOabs8030pemetrexedPR9/14(75%)nab-paclitaxelCR2PR3/15(62%)WallinJ2016CRC,1stAtezolizumab+bev+FOLFOX39cases,RR52%,mPFS14.1m2016AACRabs265151Atezolizuamb+Bev+FOLFOX52PD-L1抗體特點(diǎn)1.單用有效率低于PD-1抗體2.可以聯(lián)合化療，療效與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)，使用范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于PD-1抗體53二、過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療-腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療(黑色素瘤、宮頸癌）

-基因工程修飾的T細(xì)胞（CAR-T、TCR-T）（CD19+血液腫瘤）

-抗原非特異性淋巴細(xì)胞（CIK、DC-CIK、NK）（輔助治療）541.抗原非特異性過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療采集患者外周血，單純體外擴(kuò)增后將淋巴細(xì)胞回輸患者的治療方法，細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中不用病毒載體等制劑修飾-輸注多種細(xì)胞成分：CIK、DC-CIK

-輸注單一細(xì)胞成分：NK、?δT

55臨床研究（2015.05.05）CIKDC-CIK5657CIK細(xì)胞輔助治療肝癌的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1991年斯坦福大學(xué)的SchmidtWolf等首先報(bào)道。多種細(xì)胞因子和抗體（Anti-CD3、anti-CD28、IFN-γ、IL-2、IL-1β）模擬T細(xì)胞增殖和激活而誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-inducedkillercells,CIK),又稱(chēng)ALT(autologouslymphocytetherapy)有效成分：NK、NKT、CTL、Th1第一項(xiàng)證據(jù)CIK輔助治療手術(shù)后155例肝癌前瞻性、隨機(jī)對(duì)照TakayamaT.Lancet.2000;356(9232):802-7

UniversityofTokyo,Japan5859TakayamaT.Lancet.2000;356(9232):802-7CIK輔助治療降低肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)60CIK輔助治療不延長(zhǎng)生存時(shí)間

第二項(xiàng)證據(jù)：

AdjuvantImmunotherapywithAutologousCytokine-inducedKillerCellsforHepatocellularCarcinoma.

LeeJH

.Gastroenterology.

2015Mar4.

SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea

61研究設(shè)計(jì)入組：肝癌230例隨機(jī)分組對(duì)照組：手術(shù)+RFA實(shí)驗(yàn)組：手術(shù)+RFA+CIK（60周內(nèi)16次）6263輔助CIK延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（44個(gè)月vs30個(gè)月）64降低死亡風(fēng)險(xiǎn)65CIK輔助治療肝癌的其它研究作者、單位、年代研究類(lèi)型病例數(shù)結(jié)果ZengYX，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院，2013手術(shù)vs手術(shù)+CIK（回顧性）410延長(zhǎng)OS，腫瘤>5cm、CIK≥8程者明顯受益ZhaoM，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院，2013TACE+RFAvsTACE+RFA+CIK（回顧性）174延長(zhǎng)PFS（17個(gè)月vs10個(gè)月）和OS（56個(gè)月vs31個(gè)月）YamamotoM,日本，2014手術(shù)vs手術(shù)+DC-CIK（回顧性）94延長(zhǎng)RFS（24.5個(gè)月vs12.6個(gè)月）和OS（97.7個(gè)月vs41個(gè)月）RenX,天津醫(yī)大腫瘤醫(yī)院，2014介入vs介入+CIK（隨機(jī)，II期）132提高3年生存率42.4%vs24.2%ChenMS，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院，2010TACEvsTACE+CIK（回顧性）146延長(zhǎng)TTP（11個(gè)月vs5個(gè)月），和2年生存率（62.4%vs18.8%）HuiD,天津醫(yī)大腫瘤醫(yī)院，2009手術(shù)vs手術(shù)+CIK（3）vs手術(shù)+CIK（6）127延長(zhǎng)OS66過(guò)繼性免疫細(xì)胞輔助治療其他腫瘤，

如乳腺癌、鼻咽癌、肺癌等

小規(guī)模、回顧性研究III類(lèi)證據(jù)我院正在進(jìn)行的臨床研究中山大學(xué)5010計(jì)劃：-CIK+化療輔助治療III期大腸癌的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究-CIK+化療輔助治療I-III期非小細(xì)胞肺癌前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院308計(jì)劃：-TIL+化療輔助治療鼻咽癌的II期臨床研究672.基因工程重組淋巴細(xì)胞（CAR-T和TC-T）

治療實(shí)體瘤68T細(xì)胞活化的雙信號(hào)假說(shuō)69基本模式

淋巴細(xì)胞刪除+CAR-T/TCT-T±高劑量IL-270

20世紀(jì)80-90年代

過(guò)繼性淋巴細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性腎癌的III期臨床研究LAKNLAK/IL-2（%）IL-2（%)MCCP69138NCI963324Hoffman4997TILTIL/IL-2IL-2N8179TreatmentNaive7268RR(%)9.911.4mOS(m)12.811.5Iy-OS(m)554771→7272免疫刪除+多克隆T細(xì)胞輸注±IL-2Dudley

ME.Science，2002；298,850–8542000年是腫瘤免疫治療的分水嶺Rosenberg建立過(guò)繼性淋巴細(xì)胞治療腫瘤的基本模式淋巴細(xì)胞刪除+CTL+IL-21.從TIL制備高親和力CTL克隆

2.免疫刪除：CTX60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine25mg/m2,d3-7（祛除淋巴細(xì)胞，尤其是Tr）3.免疫重建：當(dāng)外周血淋巴細(xì)胞<20/mm3，輸入CTL,并聯(lián)合高劑量IL-2（維持CTL活性）73三聯(lián)策略治療難治性黑色素瘤CTX/FDRTBINOR(%)PR(%)CR(%)√-4348.839.59.3√2Gy2552448√4Gy25725616--10%左右(歷史對(duì)照）74注：所有患者接受CTX60mg/kg×2天，F(xiàn)ludarabine25mg×5天

TBI:totalbodyirradiation

RosenbergSA,NatRevCancer,2008;8:299

1/3患者長(zhǎng)期存活RosenbergSA.ClinCancerRes.2011;17(13):4550-777既往IL-2治療無(wú)效患者也有效，提示回輸方案中的IL-2不是產(chǎn)生療效的直接原因RosenbergSA.ClinCancerRes.2011;17(13):4550-7免疫刪除的作用機(jī)制1、殺滅抑制性免疫細(xì)胞，如Treg、MDSC等2.殺滅其他免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IL-7、IL-15等細(xì)胞因子，為外源性免疫細(xì)胞增殖騰出物理空間和生物學(xué)空間3.誘導(dǎo)腸道菌群異位，提高樹(shù)突細(xì)胞的抗原遞呈能力，降低免疫應(yīng)答門(mén)檻7879免疫刪除對(duì)CTL治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤療效的影響NPR％CR％OR％NoTBI4339.59.348.82GyTBI25448524GyTBI25561672注：所有患者接受CTX60mg/kg×2天，F(xiàn)ludarabine25mg×5天

TBI:totalbodyirradiationCR者長(zhǎng)期CRRosenbergSA,NatRevCancer,2008;8:299

靶向CD19（CD19z-28CAR-T）

長(zhǎng)時(shí)間CR-acutelymphoblasticleukemia

JuneCH.NEnglJMed.

2013;368(16):1509-18.-chroniclymphocyticleukemia

JuneCH.NEnglJMed.2011;365(8):725-33.

JuneCH.SciTranslMed.2011;3(95):95ra73.80CAR-T的臨床研究（2015.10）抗原1.CD19,CD20,CD22,CD332.EGFR、HER2、EGFRv3.CEA,PSMA,Mesothelin,MUC1,4.GD2,EphA2,GPC3，VEGFR281TCR-T的臨床研究（2015.10）

抗原HPV-16E6NY-ESO-1，MART-1，MAGE，GD2,gp100,DR4,P53,4-1BB82TCT-T和CAR-T治療實(shí)體瘤I、II期臨床研究-NY-ESO-1：黑色素瘤、滑膜肉瘤-HER-2：軟組織肉瘤-Mesothelin：惡性胸膜間皮瘤-GPC-3：肝癌

-EGFR：膽管癌、非小細(xì)胞肺癌、腦膠質(zhì)瘤、胰腺癌、腎癌-CEA：大腸癌83NY-ESO-1特異性TCR-T治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

FDA2016:突破性治療84

RosenbergSA.CCR2015;21(5):1019-27CAR-T和TCR-T的技術(shù)瓶頸1.腫瘤特異性。腫瘤特異性突變隨機(jī)產(chǎn)生，只能預(yù)制某些突變抗原的CAR-T或TCR-T，如突變型ras特異性TCR-T。靶向自身抗原引發(fā)瘤外靶效應(yīng)（ontarget/offtumoreffect)

2.抗原表達(dá)部位。多數(shù)腫瘤特異性抗原表達(dá)在腫瘤細(xì)胞內(nèi),不適用CAR-T，而TCR-T受自身MHC分子多態(tài)性限制，適用人群有限。例如，某個(gè)HLA-A2限制性抗原陽(yáng)性率30%，HLA-A2占人群20%，適用人群0.3×0.2=0.06（6%）3.腫瘤異質(zhì)性。靶向單個(gè)抗原，免疫逃逸（復(fù)發(fā)）不可避免，如CD19（+)腫瘤復(fù)發(fā)和CD19（-）腫瘤復(fù)發(fā)。→第四代CAR-T4.CA-T和TCR-T自身性能的優(yōu)化和控制8586尋找腫瘤特異性抗原87多靶點(diǎn)抗原肽自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)

（MASCT）治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床研究PI：徐瑞華申辦方：恒瑞源正88過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療的管理瓶頸-個(gè)體化制備細(xì)胞，難于監(jiān)管終制劑質(zhì)量控制-免疫方案有待優(yōu)化-缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究89三、腫瘤免疫治療臨床研究的挑戰(zhàn)1.管理毒副反應(yīng)2.辯證施治901.管理免疫治療相關(guān)毒副反應(yīng)91

細(xì)胞因子釋放抗原特異性殺傷淋巴細(xì)胞刪除流感樣癥狀細(xì)胞因子釋放綜合征自身免疫損傷瘤外靶效應(yīng)骨髓抑制、感染、心血管毒性IFN√√IL-2√√√CTLA-4抗體√√PD-1抗體√√CAR-T/TCR-T√√√√TIL√√√√抗體-藥物偶合物√√多功能抗體√√√92免疫哨卡抑制劑的irAEs特點(diǎn)1.廣泛性：累及所有器官2.高頻性：重度毒性CTLA-4抗體27%，PD-1抗體16%，聯(lián)合55%3.滯后性：數(shù)天到數(shù)周后出現(xiàn)，中位時(shí)間6.5周4.有序性：皮膚→消化道→肝→內(nèi)分泌4.固定性：增加劑量不改變副反應(yīng)的表現(xiàn)形式和強(qiáng)度9394irAEs常見(jiàn)臨床表現(xiàn)

-皮膚：瘙癢、皮疹、白殿風(fēng)、剝脫性皮炎-消化道：腹瀉、結(jié)腸炎-內(nèi)分泌：下丘腦炎、垂體、甲狀腺、腎上腺功能異常-肝臟：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎-其他：眼脈絡(luò)膜炎、肺炎等

959697頭皮糠疹尋常性銀屑病白癜風(fēng)尋常性銀屑病9899100

11例合并HBV感染，聯(lián)合抗病毒藥物，沒(méi)有觀察到肝功能損害嚴(yán)重度明顯升高肝功能損害：21.7%，與HBV（—）者無(wú)區(qū)別101HBV感染患者使用免疫哨卡抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)治療原則-停藥（不是減量），副作用恢復(fù)后再?zèng)Q定是否繼續(xù)應(yīng)用靶向免疫治療-拮抗免疫應(yīng)答：糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)IL-6抗體-對(duì)癥治療，維持臟器功能正常-重度毒性應(yīng)該終身停藥102103CAR-T/TCR-T：瘤外靶效應(yīng)（Ontarget/offtumor)2.辯證施治104腫瘤-免疫應(yīng)答環(huán)105設(shè)