心律失常的藥物治療現(xiàn)狀

心律失常的藥物治療現(xiàn)狀第1頁/共50頁2心律失常

藥物治療現(xiàn)狀第2頁/共50頁3內(nèi)容心律失常概述抗心律失常藥物（AAD）分類常用抗心律失常藥物評價第3頁/共50頁4心律失常定義各種原因引起的心臟跳動頻率和節(jié)律的不正常頻率—快慢(超出60-100次/分)節(jié)律—穩(wěn)定性(差別>0.12秒)第4頁/共50頁5心律失常的發(fā)生機(jī)制折返(環(huán)形運(yùn)動)電激動的障礙(如心梗后的斑痕組織)功能性阻滯(復(fù)極離散度相對增加)異常激動的形成自律性：起搏點自律性增高觸發(fā)活動：EAD和DAD第5頁/共50頁6心律失常分類激動起源異常竇性心律失常竇性心動過緩、過速異位激動產(chǎn)生室上性(房性):室性:激動傳導(dǎo)異常傳導(dǎo)阻滯 部位、程度干擾作用過速型--快過緩型--慢混合型－快慢第6頁/共50頁7竇性心律失常竇性心動過速竇性心律不齊竇房結(jié)功能不全異位心律室上性心律失常(房性、室上性)室性心律失常心律失常分類示意第7頁/共50頁8心室起源竇性/室上性心律QRS形態(tài)學(xué)特點及鑒別心律失常分類示意第8頁/共50頁9房室傳導(dǎo)阻滯部位：房室結(jié)希氏束雙側(cè)束支程度：IIIIII第9頁/共50頁10心律失常治療針對病因去除病因針對機(jī)制消除機(jī)制針對后果改善后果以一種較好狀態(tài)代替前一種有危害狀態(tài)第10頁/共50頁11選擇治療方案的基本原則有無血液動力學(xué)障礙基礎(chǔ)心血管疾患鑒別心律失常類型

快速型（室性/室上性）/緩慢型：選擇合理治療方式

電復(fù)律/藥物治療/植入起搏器/RFCA選擇適合的抗心律失常藥物第11頁/共50頁12心律失常的藥物治療絕大多數(shù)心律失常的首選治療大多數(shù)能緩解癥狀患者易于接受其它治療的輔佐療效、生存率影響不肯定有效性-相對有限性-絕對第12頁/共50頁13介入性治療外科治療經(jīng)導(dǎo)管消融植入裝置ICD心臟起搏器心動過速心動過緩心律失常非藥物治療藥物治療優(yōu)點：單次費(fèi)用較低、使用較方便第13頁/共50頁14內(nèi)容心律失常概述抗心律失常藥物（AAD）分類常用抗心律失常藥物評價第14頁/共50頁15抗心律失常藥物(AAD)分類I類：阻滯鈉（離子）通道II類：阻滯β-腎上腺素能受體III類：阻滯鉀通道IV類：阻滯鈣通道中藥—尚未分類（Vaughn-Williams分類法）第15頁/共50頁16I類AADIA類：具有對鈉通道中度阻斷作用，一般僅在

心率較快時引起在心臟組織內(nèi)傳導(dǎo)延長；奎寧丁，普魯卡因胺，雙異丙吡胺（disopyramide）IB類：對鈉通道的阻滯作用小，

但在已除極的組織內(nèi)引

起明顯的傳導(dǎo)延緩；利多卡因和美西律 IC類：引起顯著的心臟組織內(nèi)傳導(dǎo)延緩氟卡尼和普羅帕酮第16頁/共50頁17Vagusnervesβ受體阻滯劑迷走神經(jīng)＋交感神經(jīng)－心率減慢電穩(wěn)定林治湖.醫(yī)師進(jìn)修雜志(內(nèi)科版).2004;27(1):10-2.β1β1中樞β受體阻滯外周β受體阻滯改善心肌缺血II類β受體阻滯作用交感神經(jīng)第17頁/共50頁18器質(zhì)性心臟病導(dǎo)致交感激活WikstrandJ,etal.EurHeartJ.1992;13(SupplD):111-20.心梗、心衰、心肌疾病等應(yīng)激中樞神經(jīng)系統(tǒng)：迷走神經(jīng)活性降低心臟電穩(wěn)定性下降室顫心臟：交感神經(jīng)明顯激活心率增加收縮壓增加心肌收縮力增加心肌缺血心臟性猝死第18頁/共50頁19III類AADIII類藥物：胺碘酮、索他洛爾、依布利特（ibutilide）抑制一個或多個外向鉀離子流，從而使動作電位延長，導(dǎo)致不應(yīng)期變長。延長心肌組織的動作電位將能防止或終止折返徑路（折返環(huán)）第19頁/共50頁20Ⅳ類AADⅣ類藥物：維拉帕米抑制鈣內(nèi)流可降低心臟舒張期自動去極化速率使竇房結(jié)的發(fā)放沖動減慢，也可減慢傳導(dǎo)；可減慢前向傳導(dǎo)，因而可以消除房室結(jié)折返第20頁/共50頁21負(fù)性肌力作用AAD致心律失常作用CAST試驗、CASH和MUSTT試驗IC類藥物增加發(fā)生致命的猝發(fā)MACE的危險，一般發(fā)生在冠心病在有心肌梗死或有持續(xù)性室性快速心律失常病史的患者是禁忌。若無器質(zhì)性心臟病，氟卡尼和普羅帕酮致室性心律失常的發(fā)生率較低。心外毒副作用AAD副作用第21頁/共50頁22CASTI和CASTII研究

N.Engl.J.Med.1989,1991研究對象：心梗后頻發(fā)室早，部分伴左心功能不全研究藥物：氟卡尼、恩卡尼、莫雷西嗪—I研究結(jié)果：能有效抑制心律失常，但死亡率顯著增加第22頁/共50頁23內(nèi)容心律失常概述抗心律失常藥物（AAD）分類常用抗心律失常藥物評價第23頁/共50頁24乙胺碘呋酮1985年美國FDA批準(zhǔn)用于治療危及生命的室性心律失常胺碘酮具有所有四類抗心律失常藥物的電生理性質(zhì),急

性或長期應(yīng)用引起的電生理改變是不一樣的：急性給予胺碘酮后觀察到的電生理效應(yīng)來自Na+和Ca+離子通道阻滯以及對IKr的拮抗。房室傳導(dǎo)有所減慢、QT間期沒有顯著增長。長時間應(yīng)用胺碘酮所觀察到的電生理作用是對外向K+離子流顯著抑制的作用,動作電位和不應(yīng)期延長。第24頁/共50頁25ATMA

死亡的積累風(fēng)險0 3 6 12 18 24隨機(jī)分組時間(月)心律失常/猝死總死亡率胺碘酮對照累積風(fēng)險(%)252015105013%第25頁/共50頁26ATMA不良反應(yīng)導(dǎo)致早期永久性停藥的主要不良反應(yīng)

Amiodarone(%) Placebo(%) OR甲減

181/2580(7.0) 27/2545(1.1) 7.3甲亢

37/2580(1.4) 13/2545(0.5) 2.5周圍神經(jīng)病

12/2580(0.5) 4/2545(0.1) 2.8肺浸潤

42/2580(1.6) 12/2545(0.5) 3.1心動過緩

44/2580(1.7) 19/2545(0.7) 2.6肝功能

26/2580(1.0) 9/2545(0.4) 2.7第26頁/共50頁271008060402000 100 200 300 400 500 600隨訪時間(天)未復(fù)發(fā)的患者(%)P<0.001Amiodarone(n=201)Sotalororpropafenone(n=202)圖A胺碘酮預(yù)防房顫復(fù)發(fā)(CTAF)胺碘酮在預(yù)防房顫復(fù)發(fā)方面較索他洛爾或普羅帕酮更為有效第27頁/共50頁28決奈達(dá)隆(Dronedarone)為胺碘酮類似物,不含碘甲狀腺和肺毒性小半衰期24-48小時，便于調(diào)整劑量QTc間期和APD延長沒有胺碘酮明顯第28頁/共50頁29決奈達(dá)隆能有效治療房顫降低房顫患者心血管病的住院率和死亡率重度心衰患者使用決奈達(dá)隆可增加死亡率(與心衰加重有關(guān))非心臟的副作用很少，且其有害副作用并不與蓄積劑量有關(guān)與胺碘酮的療效比較尚需進(jìn)一步的臨床試驗第29頁/共50頁30索他洛爾索他洛爾的作用主要是對IKr的拮抗所引起的索他洛爾有d-和L-兩個異構(gòu)體。L-索他洛爾是一個競爭性β-腎上腺素能阻滯劑，索他洛爾能產(chǎn)生輕度負(fù)性變力性作用對某些室上性和室性快速心率失常的治療，索他洛爾優(yōu)于安慰劑、β-阻滯劑和I類藥物。用于心肌梗死后患者的心臟性猝死的一級預(yù)防的功效使人失望。第30頁/共50頁31索他洛爾－用于室性心律失常SWORD研究結(jié)果：非致命性心臟事件二組發(fā)生率相當(dāng)索他洛爾的副作用在LVEF0.31～0.40的病人中較LVEF≤0.30的病人常見

因d-索他洛爾使死亡率增加，試驗提前結(jié)束SWORD研究結(jié)論：在心肌梗死和左室射血分?jǐn)?shù)下降的病人中，d-索他洛爾增加總死亡率和心臟死亡（可能系心律失常死亡所致）第31頁/共50頁32索他洛爾－用于房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)房顫的效果不如胺碘酮維持竇性心律的作用具量效關(guān)系索他洛爾120mg或160mg一日兩次，防止房顫復(fù)發(fā)的作用優(yōu)于安慰劑；索他洛爾80mg一日兩次的功效與安慰劑相似。第32頁/共50頁33索他洛爾的副作用與β-腎上腺素能阻滯作用有關(guān)的副作用心動過緩、疲乏、支氣管痙攣和呼吸困難。和Ⅲ類藥的作用有關(guān)。Tdp的發(fā)生率為2.4%，大多發(fā)生在起始治療后第1周或劑量改變后女性患者較常見其他易患因素：每日劑量超過320mg、室速、心力衰竭、基線血清肌酐濃度增高等。第33頁/共50頁34索他洛爾－小結(jié)用于房性和室性心律失常作用不如胺碘酮有效非心臟的副作用很少作為年輕患者的一線治療藥物比胺碘酮更有利第34頁/共50頁35依布利特（ibutilide）1995年美國FDA批準(zhǔn)作為靜脈制劑治療房顫和房撲阻滯IK和IKr的活性，似能通過增加動作電位時限而有抗心律失常作用，使QT期間延長，并有引起TdP的危險。依布利特不顯示出逆向使用依賴性，對竇房結(jié)功能或傳導(dǎo)系統(tǒng)無明顯影響，對血壓無明顯影響。第35頁/共50頁36依布利特在終止房顫或房撲和恢復(fù)竇性心律方面，依布利特優(yōu)于安慰劑。用依布利特轉(zhuǎn)復(fù)心律的成功率低于電轉(zhuǎn)復(fù)術(shù)，但當(dāng)需要避免麻醉的情況下，可以使用依布利特。依布利特也有助于房顫和房撲的非藥物心律轉(zhuǎn)復(fù)，像普魯卡因胺一樣，它加強(qiáng)超速起搏終止房撲的有效性。第36頁/共50頁37非傳統(tǒng)抗心律失常藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE-I）血管緊張素受體阻滯劑（ARB）醛固酮受體拮抗劑他汀類降脂藥物第37頁/共50頁38血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE-I)目的：評估ramipril方法：入選9297例高危人群(55歲以上、存在血管疾病

或糖尿病、一項以上心血管危險因素)，隨訪5年結(jié)果：總死亡率、心血管死亡率降低結(jié)論：ramipril降低無心力衰竭人群總死亡率及心

血管死亡率

NEnglJMed2000;342:145-153ramipril第38頁/共50頁39血管緊張素受體阻滯劑（ARB）AngⅡ心臟重構(gòu)可增加心房壓力,導(dǎo)致心房牽張、不應(yīng)期縮短和心房內(nèi)傳導(dǎo)時間延長通過促進(jìn)心肌纖維增生以及降低膠原酶活性,使心肌順應(yīng)性降低促進(jìn)炎癥反應(yīng)ARB第39頁/共50頁40ACEI/ARBAFFIRM等研究薈萃分析:ACEI/ARB使新發(fā)房顫的危險性下降18%。減少電轉(zhuǎn)復(fù)房顫的失敗率和轉(zhuǎn)復(fù)后房顫的復(fù)發(fā)率但近期的GISSI-AF研究卻得出相悖的結(jié)論第40頁/共50頁41GISSI-AF研究評價纈沙坦對房顫患者的有效性和安全性多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究1442名近期有房顫發(fā)作或具有心臟和／或血管疾病和／或左心房擴(kuò)大的患者分成二組：－纈沙坦組：722名(320mg/d)

－安慰劑組：720名隨訪1年Maggioni,2008AHA會議Marcelloa,JCardiovascMed,2006;7:29-38第41頁/共50頁42GISSI-AF研究

100908070605040302010(%)安慰劑n=720纈沙坦n=72252.151.427.926.9房顫復(fù)發(fā)房顫發(fā)作≥2次Maggioni,2008AHA會議Marcelloa,JCardiovascMed,2006;7:29-38纈沙坦并不明顯減少房顫的復(fù)發(fā)率第42頁/共50頁43醛固酮受體阻滯劑NEngJMed1999;341:709-711醛固酮受體阻滯劑降低心力衰竭患者

總死亡率及心血管死亡率第43頁/共50頁44他汀類降脂藥物AVID試驗亞組分析表明，植入ICD后的冠心病患者降脂治療可減少室速/室顫的發(fā)生率1ARMYDA-3研究顯示,接受心臟外科手術(shù)的患者在術(shù)前1周服用阿托伐他汀(40mg/d)能顯著降低術(shù)后30天內(nèi)房顫發(fā)生率(35%對7%,P=0.003)225268例左室EF≤40%患者接受他汀類藥物治療后,房顫發(fā)生率明顯下降3

JACC2003;42:81-7Circulation.2006Oct3;114(14):1455-61HeartRhythm.2006;3:881-6.第44頁/共50頁45抗心律失常藥物的展望開發(fā)新的抗心律失常藥物：首先為靶向性較高的抗心律失常藥物，如藥物僅作用于心房組織，治療AF時避免產(chǎn)生室性心律失常從基因分子生物學(xué)水平進(jìn)行研究開發(fā)中醫(yī)中藥第45頁/共50頁黃帝內(nèi)經(jīng)素問

"Whenthepulseisirregularandtremulousandthebeatsoccuratintervals,thentheimpulseoflifefades;whenthepulseisslender(smallerthanfeeble,butstillperceptible,thinlikeasilkthread),thenth