心腎共病與RAS阻斷

心腎共病與RAS阻斷第1頁(yè)/共44頁(yè)心腎共病與RAS阻斷第2頁(yè)/共44頁(yè)內(nèi)容提要心腎綜合征和心腎共病1RAS阻斷與心腎共病2ACEI在心腎方面的臨床研究3第3頁(yè)/共44頁(yè)HeartandKidney:致死性孿生體心血管疾病(CVD)是影響慢性腎臟病(CKD)患者預(yù)后的最重要的因素CKD患者心血管死亡率占總死亡率的44%～51%CKD患者已被認(rèn)為是心血管事件的“極高度危險(xiǎn)人群”侯凡凡實(shí)用醫(yī)院臨床雜志2005,2(1):15-16第4頁(yè)/共44頁(yè)慢性腎病和心血管疾病的關(guān)系BMJ2002;325:85–90慢性腎臟疾病心血管疾病貧血促紅細(xì)胞生成素腎臟疾病進(jìn)展

腎灌注降低

心力衰竭

心肌病

心肌細(xì)胞死亡高輸出狀態(tài)

壓力和容量超負(fù)荷LVH和LVD其他因素：

甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥

瘺

營(yíng)養(yǎng)不良第5頁(yè)/共44頁(yè)心血管疾病是腎功能下降及腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子EssamF.Elsayedetal,ArchInternMed.2007;167:1130-1136

第6頁(yè)/共44頁(yè)Circulation.2007;116:85-97分級(jí)GFR,mL/minper1.73m2CV風(fēng)險(xiǎn)（比值比，單變量）1≥90取決于蛋白尿水平260~891.5330~592~4415~294~105＜15或需透析10~50ESRD需腎移植20~1000根據(jù)CKD分級(jí)的CV風(fēng)險(xiǎn)與無(wú)CKD人群相比，不同年齡研究人群風(fēng)險(xiǎn)升高結(jié)果為：年齡越小，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)越高。微量白蛋白尿增加CV風(fēng)險(xiǎn)2～4倍。腎功能不全患者的心血管危險(xiǎn)顯著增加第7頁(yè)/共44頁(yè)合并CVD可提高CKD患者的全因死亡率85.433.632.710.30102030405060708090CKD+CVDCKDCVD無(wú)CKD或CVD全因死亡率（每1000患者/年）WeinerDE,TabatabaiS,etal.AmJKidneyDis2006;48:392–401.第8頁(yè)/共44頁(yè)心腎綜合征心功能不全引起的腎功能損害心腎綜合征（CRS）腎功能不全引起的心功能損害ClaudioRonco，etal.CardiorenalSyndrome.JournaloftheAmericanCollegeCardiology.2008:52(19).CarrieGeisberg.ClevelandClinicJournalofMedicine.2006:73(5)第9頁(yè)/共44頁(yè)RAS是心腎共病的橋梁RAS既參與了心功能的損害過(guò)程也參與了腎功能的損害過(guò)程血管內(nèi)皮功能損傷是心腎共病的共同通路心腎功能均易受血流動(dòng)力學(xué)的影響，血管內(nèi)皮損害是心腎共病的物質(zhì)基礎(chǔ)蛋白尿是心腎共病的重要臨床指標(biāo)蛋白尿及慢性腎病時(shí)特殊的病理生理狀態(tài)加速了心血管的損害微量白蛋白尿既是腎臟損害的指標(biāo)，也是心血管損害的重要標(biāo)志微量白蛋白尿是腎血管內(nèi)皮損傷而致蛋白漏出，在腎臟血管內(nèi)皮損害的同時(shí)，全身血管內(nèi)皮也同樣受損林善錟診斷學(xué)理論與實(shí)踐2006,5(3):201-203心臟疾病和腎臟疾病的聯(lián)系第10頁(yè)/共44頁(yè)內(nèi)容提要心腎綜合征和心腎共病1RAS阻斷與心腎共病2ACEI在心腎方面的臨床研究3第11頁(yè)/共44頁(yè)血管RAS阻斷與心腎疾病RAS抑制劑高血壓↓感染↓氧化應(yīng)激↓細(xì)胞增殖↓纖維化↓

重構(gòu)↓

醛固酮分泌↓衰老↓

血管收縮↓

血管內(nèi)皮功能↑

血管舒張↑肥厚↓

纖維化↓房顫↓重構(gòu)↓

氧化應(yīng)激↓

心功能↑

高血壓↓

初發(fā)糖尿病↓

微量白蛋白尿↓

蛋白尿↓

腎小球?yàn)V過(guò)率↑心臟腎臟第12頁(yè)/共44頁(yè)RAS阻斷劑全面干預(yù)心血管事件鏈腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收腎臟肥大纖維化心臟增生肥大炎癥氧化纖維化血管收縮血管反饋回路AT1

受體腎素AngI血管緊張素AngII生物學(xué)效應(yīng)ACEAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8CV=心血管;RAAS=腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)；

ACE=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶;Ang=血管緊張素ACEIs第13頁(yè)/共44頁(yè)高血壓患者：內(nèi)皮功能決定預(yù)后隨訪時(shí)間(月)無(wú)事件生存從未治療過(guò)的高血壓患者乙酰膽堿誘導(dǎo)的前臂血流（內(nèi)皮功能）與預(yù)后的關(guān)系0.00.20.40.61.0內(nèi)皮功能好

(n=75)內(nèi)皮功能中(n=75)內(nèi)皮功能差(n=75)-----------0.812244836607284P=0.0012

(log-ranktest)PerticoneFetal.Circulation.2001;104:191-196.第14頁(yè)/共44頁(yè)HigashiY,etal.JAmCollCardiol.2000;35:284-291.ACEI與其他降壓藥對(duì)高血壓患者血管內(nèi)皮功能作用的比較ACEI組vs鈣拮抗劑組P<0.01；ACEI組vsβ阻滯劑組P<0.01

ACEI組vs利尿劑組P<0.05；ACEI組vs

未治療組P<0.012001030405046.540.532.934.032.131.9高血壓患者(N=296)

未治療組(N=47)最大前臂血流(mL/min/100mL組織）

血壓正常ACEICCBβ阻滯劑利尿劑未治療組第15頁(yè)/共44頁(yè)ACEI在血漿和組織中的親和力排序

血漿

喹那普利、洛汀新?雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利

組織洛汀新?

、喹那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20L第16頁(yè)/共44頁(yè)2.8平均血流介導(dǎo)舒張（%）AndersonTJ,etal.JAmCollCardiol.2000;35:60-66

BANFF實(shí)驗(yàn):血流介導(dǎo)血管擴(kuò)張的絕對(duì)變化高組織親和力ACEI更好改善血管內(nèi)皮功能2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利(20mg)依那普利(10mg)氨氯地平(5mg)*p<0.02*氯沙坦(50mg)ComparativestudyofACE-inhibition,angiotensinIIantagonism,andcalciumchannelblockadeonflow-mediatedvasodilationinpatientswithcoronarydisease(BANFFstudy)第17頁(yè)/共44頁(yè)低親和力ACEI劑量增加內(nèi)皮功能并不改善血管直徑變化百分比P=notsignificantforeachdosevscontrolHornigB.etal.Circulation.1998;98:2842-2848對(duì)照組依那普利5μg/min依那普利10μg/min依那普利15μg/min依那普利20μg/min依那普利30μg/min151050第18頁(yè)/共44頁(yè)內(nèi)容提要心腎綜合征和心腎共病1RAS阻斷與心腎共病2ACEI在心腎方面的臨床研究3第19頁(yè)/共44頁(yè)RAS與心腎事件鏈的關(guān)系RAS激活危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、高血脂,吸煙內(nèi)皮功能紊亂微血管病變動(dòng)脈粥樣硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重構(gòu)心力衰竭終末期大血管和心臟疾病死亡內(nèi)皮功能紊亂微量白蛋白尿大量白蛋白尿腎性蛋白尿終末期腎病第20頁(yè)/共44頁(yè)ACEI干預(yù)腎病事件鏈的證據(jù)AdaptedfromBurgessAIPRIESBARIREINAASKHOPE,Micro-HOPE危險(xiǎn)因素糖尿病高血壓高血脂內(nèi)皮功能障礙微量白蛋白尿腎病性蛋白尿大量白蛋白尿終末期腎病死亡ROAD第21頁(yè)/共44頁(yè)100%80%60%40%20%0%AIPRI研究：首次證實(shí)洛汀新?能夠延緩腎功能不全進(jìn)展的里程碑研究貝那普利31/300安慰劑57/283年0123未達(dá)到終點(diǎn)的患者百分?jǐn)?shù)P<0.001減少53%MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945主要終點(diǎn)：肌酐倍增和透析第22頁(yè)/共44頁(yè)貝那普利治療晚期慢性腎功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI)HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.第23頁(yè)/共44頁(yè)0122436160150140130120110100908070601組：貝那普利組2組：貝那普利亞組2組：安慰劑亞組月血壓（mmHg）0血壓HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.患者的血壓呈進(jìn)行性下降，兩組之間和兩個(gè)亞組之間的血壓下降相似（P值分別為0.26和0.18）第24頁(yè)/共44頁(yè)貝那普利使主要終點(diǎn)顯著減少43%P=0.005HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.1組：貝那普利組未達(dá)到主要終點(diǎn)的患者百分比月2組：貝那普利亞組2組：安慰劑亞組43%第25頁(yè)/共44頁(yè)貝那普利使蛋白尿下降52%與安慰劑比有顯著差異（P<0.001）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%012243620100-10-20-30-40-50-60-70-801組：貝那普利組2組：貝那普利亞組2組：安慰劑亞組月蛋白尿水平變化（%）第26頁(yè)/共44頁(yè)貝那普利使腎小球?yàn)V過(guò)率降低風(fēng)險(xiǎn)減少24%HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.24%012243640353025201510501組：貝那普利組2組：貝那普利亞組2組：安慰劑亞組月肌酐清除率（ml/min/1.73m2）P=0.006第27頁(yè)/共44頁(yè)LeeA.Hebert.NEnglJMed2006;354:189-191.ACE抑制劑貝那普利治療腎衰患者安全、有效在中國(guó)進(jìn)行的此項(xiàng)研究表明：即使對(duì)于4期慢性腎病患者，也可以安全使用每日20mg的貝那普利治療其他ACEI是否具有與貝那普利同樣的療效，尚不得而知。因?yàn)椴煌腁CEI對(duì)ACE的親和力存在巨大差異ESBARI研究結(jié)果表明：即使血肌酐水平持續(xù)升高的4期慢性腎病患者，也可繼續(xù)使用ACEI貝那普利治療。使用貝那普利可使慢性腎病進(jìn)展到ESRD時(shí)間延緩達(dá)１倍：從原來(lái)的3.5年延長(zhǎng)到7年。ESBARI述評(píng)使用ACEI優(yōu)化慢性腎病的治療第28頁(yè)/共44頁(yè)最佳抗蛋白尿劑量的RAS抑制劑的腎保護(hù)作用ROAD研究

(RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第29頁(yè)/共44頁(yè)ROAD研究研究目的：將ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度減少蛋白尿的劑量能否進(jìn)一步改善腎臟預(yù)后研究設(shè)計(jì)：前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放、終點(diǎn)分析設(shè)盲研究（PROBE）主要終點(diǎn)：血肌酐倍增，ESRD或死亡次要終點(diǎn)：尿蛋白排泄率，腎功能下降速度（eGFR,Ccr）HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第30頁(yè)/共44頁(yè)ROAD研究:主要終點(diǎn)分析減少51%P=0.028HouFF,JAmSocNephrol2007;18主要復(fù)合終點(diǎn)（%）403020100第1組：貝那普利常規(guī)劑量組第2組：氯沙坦常規(guī)劑量組第3組：貝那普利滴定劑量組第4組：氯沙坦滴定劑量組第31頁(yè)/共44頁(yè)ROAD研究:次要終點(diǎn)分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:18890122436012243601224360122436第1組：貝那普利常規(guī)劑量組第2組：貝那普利滴定劑量組第3組：氯沙坦常規(guī)劑量組第4組：氯沙坦滴定劑量組第1組：貝那普利常規(guī)劑量組第2組：貝那普利滴定劑量組第3組：氯沙坦常規(guī)劑量組第4組：氯沙坦滴定劑量組第1組：貝那普利常規(guī)劑量組第2組：貝那普利滴定劑量組第3組：氯沙坦常規(guī)劑量組第4組：氯沙坦滴定劑量組第1組：貝那普利常規(guī)劑量組第2組：貝那普利滴定劑量組第3組：氯沙坦常規(guī)劑量組第4組：氯沙坦滴定劑量組蛋白尿的變化（%）肌酐清除率（ml/min/1.73m2）血壓（mmHg）eGFR（ml/min/1.73m2）第32頁(yè)/共44頁(yè)20mg－洛汀新的最佳保護(hù)劑量HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889洛汀新劑量百分比20mg61%30mg16%40mg4%>40mg4%無(wú)反應(yīng)6％第33頁(yè)/共44頁(yè)ACEI干預(yù)心血管事件鏈的證據(jù)AdaptedfromDzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.SOLVDCONSENSUSV-HeFTIIABCDUKPDSBENEDICTSELECTACCOMPLISHHOPEEUROPAPEACESAVEAIRETRACEGISSI-3危險(xiǎn)因素糖尿病高血壓高血脂動(dòng)脈粥樣硬化和左室肥厚心肌梗死重構(gòu)心室擴(kuò)張充血性心力衰竭終末期微血管及

心臟病死亡第34頁(yè)/共44頁(yè)HOPE:評(píng)價(jià)雷米普利

對(duì)心血管高危病人的作用入選患者：有冠狀動(dòng)脈疾病、卒中、周圍血管病史，或糖尿病史伴有至少一個(gè)心血管病危險(xiǎn)因素（高血壓、高膽固醇血癥、低LDL、吸煙史、微量蛋白尿）主要終點(diǎn)：心梗、卒中、心血管性死亡次要終點(diǎn)：各種原因的死亡，血運(yùn)重建，因不穩(wěn)定心絞痛或心衰再次入院，糖尿病并發(fā)癥研究結(jié)果：ACEI與安慰劑相比，主要終點(diǎn)事件降低22%（P<0.001）TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.第35頁(yè)/共44頁(yè)ACCOMPLISH研究ACCOMPLISH研究(AvoidingCardiovascularEventsthroughCombinationTherapyinPatientsLivingwithSystolicHypertension)，是第一個(gè)大型、隨機(jī)、比較兩種聯(lián)合治療方案對(duì)CVD發(fā)病率和病死率影響的臨床試驗(yàn)。ACCOMPLISH研究將患者隨機(jī)分組，初始即接受固定復(fù)方制劑聯(lián)合治療，目的是評(píng)估固定復(fù)方的ACEI/CCB聯(lián)合是否比ACEI/利尿劑聯(lián)合能顯著降低高危患者CVD的發(fā)病率和病死率。JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第36頁(yè)/共44頁(yè)貝那普利40mg+HCTZ12.5mg貝那普利40mg+氨氯地平5mg貝那普利40mg+氨氯地平10

貝那普利20mg+氨氯地平5mg

ACCOMPLISH－試驗(yàn)設(shè)計(jì)*β阻滯劑;a阻滯劑;可樂(lè)定;(袢利尿劑)14天第1天

1月

2月

5年篩選隨機(jī)分組貝那普利40mg+HCTZ25mg自由加藥*3月自由加藥*貝那普利20mg+氫氯噻嗪（HCTZ）12.5mg滴定至血壓BP<140/90mmHg;<130/80mmHg（糖尿病或腎病患者）強(qiáng)制性滴定JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第37頁(yè)/共44頁(yè)ACCOMPLISH－目標(biāo)入組人群年齡≥55歲，不分性別和種族SBP≥160mmHg或目前正接受降壓治療有心血管、腎臟或靶器官損害的證據(jù)心血管疾病和靶器官損害：曾發(fā)生過(guò)下述三種冠心病事件之一：心梗不穩(wěn)定心絞痛住院冠脈重建中風(fēng)史左室肥厚(LVH)，經(jīng)超聲心動(dòng)證實(shí)JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第38頁(yè)/共44頁(yè)血壓隨時(shí)間變化曲線收縮壓