心臟毒性 乳腺癌用藥的擔(dān)憂 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 徐兵河

心臟毒性乳腺癌用藥的擔(dān)憂中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河第1頁(yè)/共51頁(yè)脈絡(luò)重視心臟毒性的重要性幾種常用藥物心臟毒性的特點(diǎn)監(jiān)測(cè)心臟毒性的指標(biāo)和手段第2頁(yè)/共51頁(yè)Circulation.1993;88:107–115.心衰患者存活率尚不如蒽環(huán)藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌診斷后1年存活率第3頁(yè)/共51頁(yè)CHF比腫瘤還要可怕男性女性診斷后5年存活率第4頁(yè)/共51頁(yè)腫瘤長(zhǎng)期存活者存在的問(wèn)題心臟原因引起的死亡率增高8.2倍長(zhǎng)期存活的患者發(fā)生心衰的風(fēng)險(xiǎn)性高15倍,心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高10倍N.Engl.J.Med.(2006)355(15):1572-1582.第5頁(yè)/共51頁(yè)蒽環(huán)類藥物曲妥單抗紫杉烷類乳腺科常用的具有心臟毒性的藥物第6頁(yè)/共51頁(yè)蒽環(huán)類藥物第7頁(yè)/共51頁(yè)柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素第8頁(yè)/共51頁(yè)蒽環(huán)類藥物的作用機(jī)制嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄抑制DNA多聚酶Ⅰ抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ——抑制DNA和RNA合成產(chǎn)生氧自由基———與心臟毒性相關(guān)

第9頁(yè)/共51頁(yè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性特點(diǎn)第10頁(yè)/共51頁(yè)心臟毒性類型發(fā)病時(shí)間臨床表現(xiàn)急性開(kāi)始幾天-幾周心電圖變化(ST,QT)心律失常慢性幾周-幾月劑量相關(guān),慢性充血性心力衰竭后遺癥幾年藥物累積劑量和用藥次數(shù)相關(guān)的心力衰竭,傳導(dǎo)障礙,延遲的心功能障礙遠(yuǎn)期心臟毒性不容忽視特點(diǎn)1：要重視晚期心臟毒性第11頁(yè)/共51頁(yè)給予蒽環(huán)早期即產(chǎn)生心臟毒性蒽環(huán)類藥物治療后前幾年中超過(guò)50%患者發(fā)生左心室結(jié)構(gòu)和功能亞臨床變異,如后負(fù)荷增加或收縮能力下降.大多數(shù)患者在蒽環(huán)類給藥后很快發(fā)生了心臟損害,而且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)損害越明顯。N.Engl.J.Med.(1991)324(12):808-815.

J.Clin.Oncol.(2005)23(12):2629-2636.第12頁(yè)/共51頁(yè)心臟毒性不是累積到一定劑量才會(huì)出現(xiàn)低劑量蒽環(huán)藥物也可引起長(zhǎng)期心臟風(fēng)險(xiǎn)，原因是不同人對(duì)蒽環(huán)類藥物的易感性不同.因此實(shí)際上并沒(méi)有一個(gè)絕對(duì)的安全劑量病人對(duì)蒽環(huán)類毒性的易感性不同可能與代謝蒽環(huán)類藥物有關(guān)的基因在患者中是不同的有關(guān)（有的患者即使不給予任何心臟保護(hù)劑ADM達(dá)到1000mg/m2也沒(méi)有癥狀，而有的患者EPI僅僅40mg/m2就出現(xiàn)了明顯的心衰）Crit.Rev.Oncol/Hematol.(2005)54(3):171-196.第13頁(yè)/共51頁(yè)晚期心臟毒性也與第一針蒽環(huán)有關(guān)隨訪時(shí)間越久發(fā)現(xiàn)的晚期心臟毒性越強(qiáng)患者對(duì)蒽環(huán)藥物第一針的反應(yīng)決定其晚期心臟毒性的大小。累積性的應(yīng)激或損傷可以解釋蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)出現(xiàn)的晚期心臟毒性.Circulation(1997)96:2641-2648.

第14頁(yè)/共51頁(yè)JCO,1996:14(12)12-31

生存愈久心臟毒性表現(xiàn)愈明顯第15頁(yè)/共51頁(yè)關(guān)注心臟毒性，不要忽視兒童群體兒童患者更應(yīng)關(guān)注晚期心臟毒性（存活周期長(zhǎng)，心臟容易受損）J.Clin.Oncol.(2005)23(12):2629-2636.心肌細(xì)胞凋亡心室壁逐漸變薄心肌逐漸變厚生長(zhǎng)肥厚和擴(kuò)張型心肌病成年后第16頁(yè)/共51頁(yè)高風(fēng)險(xiǎn)人群預(yù)防心臟毒性更有必要年齡：<14y,>70y惡性腫瘤浸潤(rùn)心包胸部放射線照射合并應(yīng)用其它心臟毒性藥物如曲妥單抗和PTX,TXT等非-美州后裔,女性和21三體.其它還包括高血壓,缺血,心肌及心瓣膜病,藥物高敏性以及與糖尿病,肥胖,腎功能衰竭,肺疾病,內(nèi)分泌疾病和電介質(zhì)﹑代謝紊亂,敗血癥,感染及妊娠共同發(fā)病的.第17頁(yè)/共51頁(yè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性發(fā)生機(jī)制第18頁(yè)/共51頁(yè)心臟具有易感性

需要高能量維持高線粒體密度-自由基產(chǎn)生的地方高心磷脂濃度—自由基容易與之結(jié)合缺乏抗氧化酶如SOD酶和谷胱甘肽酶等第19頁(yè)/共51頁(yè)

ATP、GTP生成↓

干擾Ca++轉(zhuǎn)運(yùn)

膜結(jié)構(gòu)改變

酶活性改變自由基→線粒體損傷→自由基是心臟損傷的罪魁禍?zhǔn)椎?0頁(yè)/共51頁(yè)自由鐵離子讓自由基產(chǎn)生如虎添翼蒽環(huán)類自由基（·OH）線粒體損傷Fe3+蒽環(huán)類Fe3+Fe3+蒽環(huán)類線粒體細(xì)胞漿啟動(dòng)凋亡信號(hào)壞死第21頁(yè)/共51頁(yè)紫杉醇多西紫杉醇紫杉烷類藥物第22頁(yè)/共51頁(yè)心律失常

無(wú)癥狀心動(dòng)過(guò)緩，心臟驟停，心房和心室過(guò)速心肌缺血心肌梗死

發(fā)生在有心臟基礎(chǔ)疾患和電解質(zhì)紊亂的病人JCO1991,9:1704-1712CancerRes1993,53:523-527紫杉醇心臟毒性特點(diǎn)第23頁(yè)/共51頁(yè)多西他賽心臟毒性特點(diǎn)傳導(dǎo)障礙心血管塌陷心絞痛JCO1991,9:1704-1712CancerRes1993,53:523-527第24頁(yè)/共51頁(yè)紫杉類與蒽環(huán)類合用增加了心臟毒性紫杉醇改變了蒽環(huán)藥物的代謝動(dòng)力學(xué),因此增加了蒽環(huán)的心臟毒性合并蒽環(huán)藥物的時(shí)候蒽環(huán)藥物安全累積劑量要降低

ADM不能超過(guò)360mg/m2,且需要先給與ADMEPI不能超過(guò)990mg/m2ClinCancerRes2002;8:3360-8；JClinOncol1999;17:3596-602IntJCancer2001;93:139-141第25頁(yè)/共51頁(yè)多西他賽合并蒽環(huán)類藥物多西他賽并沒(méi)有改變蒽環(huán)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征，沒(méi)有明顯的證據(jù)證明多西他賽增加蒽環(huán)類藥物相關(guān)性的心肌病的發(fā)生

第26頁(yè)/共51頁(yè)曲妥單抗的心臟毒性第27頁(yè)/共51頁(yè)曲妥單抗的藥理和作用機(jī)制

重組的DNA源性的選擇性綁定在HER2蛋白的細(xì)胞外部分的人類單克隆抗體通過(guò)抑制HER2蛋白而阻斷了與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路第28頁(yè)/共51頁(yè)曲妥單抗的心毒作用機(jī)制免疫介導(dǎo)的心肌細(xì)胞的毀壞藥物相關(guān)的非心臟副作用的間接作用※HER2信號(hào)的缺乏

1:交聯(lián)HER2-HER3,激活內(nèi)部酪氨酸激酶導(dǎo)致受體的內(nèi)吞噬作用，從而阻止了心臟的發(fā)育信號(hào)

2:激活了線粒體凋亡途徑以及caspase途徑，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡第29頁(yè)/共51頁(yè)HER2基因?qū)π呐K的正作用HER2對(duì)心室肌和心瓣膜的生長(zhǎng)是必需的敲除HER2基因的心肌細(xì)胞會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的擴(kuò)張型心肌病Nature1995;378:386-90.ProcNatlAcadSciUSA2002;99:8880-5.第30頁(yè)/共51頁(yè)危險(xiǎn)因素年齡合并應(yīng)用蒽環(huán)藥物的治療而高血壓和接受過(guò)放療卻不是危險(xiǎn)因素第31頁(yè)/共51頁(yè)對(duì)于發(fā)生CHF的患者經(jīng)過(guò)合適的治療后并不需要停藥70-80%的心臟毒性是有癥狀的與蒽環(huán)藥物不同，曲妥不能引起心肌病的發(fā)生Breastcancerrestreat2001,69:75JCO2004,22:322-329與蒽環(huán)相比，曲妥單抗的心臟毒性較輕微第32頁(yè)/共51頁(yè)曲妥單抗與蒽環(huán)合用增加心臟毒性HER2敲除的小鼠更容易受到ADM誘導(dǎo)而發(fā)生心衰ADM可以誘導(dǎo)心肌纖維的重排,而這種重排可以由于給予曲妥單抗而增高。第33頁(yè)/共51頁(yè)多重合用心臟毒性更大蒽環(huán)+曲妥=8%Cyc+曲妥=8%蒽環(huán)+紫杉醇+曲妥=13%蒽環(huán)+Cyc+曲妥=27%第34頁(yè)/共51頁(yè)合用后也提高了治療效果轉(zhuǎn)移乳腺癌單純化療的存活期為20.3個(gè)月，合并應(yīng)用曲妥后提高到25.1個(gè)月有效率從32%提高到合用后的50%NEMJ2001,344:783-792第35頁(yè)/共51頁(yè)何謂心臟毒性？應(yīng)用LVEF為主要指標(biāo)檢測(cè)的心臟毒性定義①充血性心力衰竭(CHF)的臨床體征②靜止的左心室射血分?jǐn)?shù)降低到≤45%③靜止的左心室射血分?jǐn)?shù)低于基線≥20%檢測(cè)手段認(rèn)識(shí)心臟毒性的水平第36頁(yè)/共51頁(yè)檢測(cè)手段身體檢查／ECG超聲心動(dòng)圖：fractionalshortening,FS 放射性核素檢查（MUGA)：LVEF心肌活檢:最可靠血清標(biāo)記物—TNT,TNI,ANP,BNP試用新方法：PET,31p磁共振

放射標(biāo)記第37頁(yè)/共51頁(yè)左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）MUGA可以預(yù)測(cè)LVEF的變化，但是并不能預(yù)測(cè)CHF的發(fā)生和嚴(yán)重性。靜息LVEF不能反映出心臟功能的變化。心臟超聲和MUGA應(yīng)用LVEF為主要指標(biāo)檢測(cè)的心臟毒性定義①充血性心力衰竭(CHF)的臨床體征②靜止的左心室射血分?jǐn)?shù)降低到≤45%③靜止的左心室射血分?jǐn)?shù)低于基線≥20%第38頁(yè)/共51頁(yè)心內(nèi)膜活檢蒽環(huán)：心肌纖維丟失，血漿空泡化，肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，壞死心肌活檢準(zhǔn)確但是不容易操作，且如果活檢標(biāo)本不是受損部位容易干擾對(duì)心臟毒性的判斷發(fā)生CHF的患者心肌活檢有可能也是正常的AmJCardiol1983;51:1167-74第39頁(yè)/共51頁(yè)第40頁(yè)/共51頁(yè)肌鈣蛋白是肌肉收縮的一種調(diào)節(jié)蛋白，由3個(gè)亞單位T、I、C組成。價(jià)格低非侵入性，容易做系列檢查不需要住院觀察Circulation1997;96(8):2641-8有可能發(fā)展為最有潛力的監(jiān)測(cè)蒽環(huán)藥物引起心臟損傷尤其是早期損傷的指標(biāo)血清標(biāo)志物：心肌鈣蛋白T（TnT)第41頁(yè)/共51頁(yè)一項(xiàng)研究7例患者中第一次給ADM后有4例出現(xiàn)TnT的升高，在接續(xù)治療中剩下的3例有2例出現(xiàn)TnT增高。TnT具有蒽環(huán)藥物心臟損傷相對(duì)特異性，對(duì)其它化療藥物引起的心臟損傷不敏感Circulation1997;96(8):2641-8給予ADM后90%以上患者出現(xiàn)TNT增高第42頁(yè)/共51頁(yè)提高程度與LV功能障礙有關(guān)，高水平的TnT有更薄的心室和更為擴(kuò)張的心肌TNT與兒童的心臟損害的嚴(yán)重性有關(guān)

Circulation96:2641-2648,1997CancerChemotherPharmacol48:297-304,2001

TNT可預(yù)測(cè)心臟形態(tài)學(xué)改變第43頁(yè)/共51頁(yè)TnT也有其缺點(diǎn)急性線粒體損傷和細(xì)胞因子相關(guān)的心肌損傷可以降低LV的功能，心超檢測(cè)陽(yáng)性，而TnT卻沒(méi)有變化；對(duì)自由基引起的或心肌炎引起的心臟損傷TnT最敏感。PediatrDrugs2005;7(3):187-202蒽環(huán)藥物的主要機(jī)制第44頁(yè)/共51頁(yè)身體檢查：CHF，心律失常心臟超聲，MUGA：LVEFTNT:＞0.01ng/mlCancer1983;52(1):51-60TNT檢測(cè)敏感度不亞于心肌活檢第45頁(yè)/共51頁(yè)TnI心肌鈣蛋白I可以預(yù)測(cè)LVEF的下降水平TNI在給與高劑量的化療藥物后很快提高，對(duì)于處在高風(fēng)險(xiǎn)的病人發(fā)生心臟毒性有很好的預(yù)測(cè)作用Ann