臨床主要抗感染藥物與其他藥物的相互作用

臨床主要抗感染藥物與其他藥物的相互作用藥物互相作用指兩種或兩種以上的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)所發(fā)生的藥效變化藥物性質(zhì)改變〔配伍禁忌〕協(xié)同〔增效〕、相加〔增加〕、拮抗〔減效〕作用維持時(shí)間延長或縮短不良反響2021/1/122體外藥物互相作用：配伍禁忌渾濁、沉淀、變色、產(chǎn)氣體內(nèi)藥物互相作用藥代動(dòng)力學(xué)互相作用藥物血漿濃度改變藥效學(xué)互相作用協(xié)同〔增效〕相加〔增加〕拮抗〔減效〕藥物互相作用2021/1/123體內(nèi)藥物互相作用的發(fā)活力制藥代動(dòng)力學(xué)互相作用吸收：pH、離子、胃腸動(dòng)力藥物、腸道菌群變化分布：競爭蛋白結(jié)合代謝：CYP450排泄：競爭經(jīng)腎排泄2021/1/124藥代動(dòng)力學(xué)互相作用細(xì)胞色素P450〔cytochromeP450或CYP450〕為一類亞鐵血紅素—硫醇鹽蛋白的超家族，主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上，在人體以小腸和肝臟的含量最豐富CYP450催化了大量外源性和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝，參與了成人體內(nèi)90%以上藥物的代謝，同時(shí)其活性又可被多種物質(zhì)誘導(dǎo)和抑制，CYP450活性的改變是導(dǎo)致藥物代謝性互相作用的最主要的原因已發(fā)現(xiàn)幾乎1000種CYP，在生理上有功能意義的有約50種，根據(jù)氨基酸序列的統(tǒng)一性分為17個(gè)家族和許多亞家族。氨基酸序列有40%以上一樣者劃為同一家族，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示；同一家族內(nèi)一樣達(dá)55%以上者為一亞家族，在代表家族的阿拉伯?dāng)?shù)字之后標(biāo)以英文字母表示；在同一亞家族的當(dāng)同工酶則再以阿拉伯?dāng)?shù)字表示藥物互相作用的發(fā)活力制2021/1/125藥物互相作用的發(fā)活力制2021/1/126CYP450抑制劑能通過可逆或不可逆的抑制而降低CYP450酶活性，從而造成經(jīng)CYP450代謝的其他藥物代謝減慢的物質(zhì)CYP450抑制劑使這些底物藥物的血藥濃度增加、療效增加或毒性增大氟喹諾酮類〔CYP1A2〕磺胺類〔CYP2C9〕氯霉素〔CYP2C19〕大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類抗真菌藥〔CYP3A4〕藥物互相作用的發(fā)活力制2021/1/127CYP450誘導(dǎo)劑能通過激活某些機(jī)構(gòu)基因、解除某些阻抑基因或觸發(fā)CYP450空間構(gòu)象改變而增加其活性，從而造成其他底物代謝加快的物質(zhì)利福平〔CYP1A2、CYP2C8、CYP2D6等〕藥物互相作用的發(fā)活力制2021/1/128藥效學(xué)互相作用協(xié)同〔增效〕相加〔增加〕拮抗〔減效〕藥物互相作用的發(fā)活力制2021/1/129藥物互相作用的發(fā)活力制藥效學(xué)互相作用繁殖期殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、磷霉素類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多黏菌素類快效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類及林可霉素類慢效抑菌劑：磺胺類聯(lián)合效應(yīng)模式1+2協(xié)同1+1>21+3拮抗1+1<21+4相加1+1=22+3相加或協(xié)同

3+4相加

2021/1/1210藥物互相作用的發(fā)活力制藥效學(xué)互相作用以上為理論上抗菌藥物之間的互相作用，但在體外及動(dòng)物試驗(yàn)中，可因不同的菌株、用藥劑量甚至給藥順序而影響試驗(yàn)結(jié)果，臨床中更是有很大不同除了藥物本身的互相作用外，還常常受到病情的嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查的可靠度、臨床終點(diǎn)的判斷、合并其它微生物的感染等多種因素的影響，常常與體外及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果不同結(jié)合藥敏試驗(yàn)2021/1/1211藥物互相作用的發(fā)活力制抗菌藥物的結(jié)合應(yīng)用指征病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，兩種或兩種以上病原菌感染單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病由于藥物協(xié)同抗菌作用，結(jié)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少2021/1/1212臨床主要抗菌藥物抗細(xì)菌藥物β-內(nèi)酰胺類青霉素類〔含BLIC〕頭孢菌素類碳青霉烯類氟喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類抗真菌藥物多烯類：兩性霉素B和脂質(zhì)體三唑類：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑棘白菌素類：卡泊芬凈，米卡芬凈，阿尼芬凈2021/1/1213抗細(xì)菌藥物互相作用2021/1/1214β-內(nèi)酰胺類藥物互相作用藥物β-內(nèi)酰胺類作用機(jī)制處理華法林頭孢菌素類（頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢曲松等）；青霉素類（氨芐西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林）華法林藥效↑含甲基四硫唑基側(cè)鏈，拮抗維生素K作用監(jiān)測INR調(diào)整華法林劑量補(bǔ)充VitK換用其他甲氨蝶呤青霉素類（阿莫西林、氨芐西林、美洛西林、PG、哌拉西林、替卡西林）MTX血藥濃度↑MTX中毒、骨髓抑制、肝硬化風(fēng)險(xiǎn)↑MTX腎小管分泌↓避免合用監(jiān)測亞葉酸解救維生素K頭孢菌素類抗凝作用↑維生素K腸道吸收↓監(jiān)測乙醇頭孢菌素類（頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢替坦、拉氧頭孢）戒酒硫樣反應(yīng)影響乙醇代謝避免合用2021/1/1215Slide16藥物β-內(nèi)酰胺類作用機(jī)制處理丙磺舒NSAIDs磺胺類經(jīng)腎排泄品種頭孢菌素青霉素血藥濃度↑β-內(nèi)酰胺類藥物腎小管排泄↓

監(jiān)測不良反應(yīng)H2-受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑血藥濃度↓治療失敗風(fēng)險(xiǎn)↑胃pH↑頭孢菌素吸收↓避免合用間隔2~3h呋塞米氨基糖苷多肽類一代頭孢一代頭孢腎毒性↑頭孢經(jīng)腎排出↓

血清和組織中藥物濃度↑避免聯(lián)用監(jiān)測腎功能口服雌激素廣譜青霉素避孕效果↓腸道菌群改變?nèi)泊拼几文c循環(huán)↓增加劑量（開始抗生素治療至停藥1月）β-內(nèi)酰胺類藥物互相作用2021/1/1216氟喹諾酮類藥物互相作用藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)吸收口服與靜脈給藥幾乎等效〔諾氟沙星、環(huán)丙沙星除外〕大多數(shù)蛋白結(jié)合率20%-40%分布:組織濃度高代謝:經(jīng)CYP450系統(tǒng)排泄:大多數(shù)以原形從尿中排出去除半衰期短去除半衰期：諾氟、依諾、環(huán)丙、氧氟沙星，約3-5h長去除半衰期：司帕(17h)、加替(7-14h)、莫西(12h)2021/1/1217氟喹諾酮類藥物互相作用藥物相互作用處理含Ca2+,Mg2+,Al3+抗酸藥Ca補(bǔ)充劑；鐵、微量元素硫糖鋁↓喹諾酮類吸收避免合用/分開（服環(huán)丙2h前或6h后服用，服莫西4h前或2h后服用）茶堿抑制CYP1A2，↓茶堿代謝環(huán)丙>左氧>莫西臨床觀察華法林↓華法林代謝監(jiān)測INR（合用及停藥時(shí)），調(diào)整華法林劑量口服降血糖藥

左氧氟沙星↑降糖藥作用導(dǎo)致低血糖；莫西沙星無此作用，加替沙星導(dǎo)致血糖增高或降低停左氧氟沙星2021/1/1218大環(huán)內(nèi)酯類藥物互相作用藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：抑制CYP3A4吸收分布排泄紅霉素易被胃酸破壞，腸道吸收組織與體液分布好主要經(jīng)膽汁，部分腸道重吸收，尿液排出7%~15%羅紅霉素耐酸，生物利用度高72%~85%，進(jìn)食使吸收減少，半衰期8.4h~15.5h組織濃度高膽道、尿液排泄阿奇霉素耐酸，生物利用度高37%~40%，半衰期48h~72h組織濃度高主要經(jīng)膽道、部分經(jīng)尿液排泄克拉霉素耐酸，生物利用度高50%~60%，進(jìn)食不影響吸收組織濃度高尿液排出為主2021/1/1219大環(huán)內(nèi)酯類藥物互相作用藥物機(jī)制作用處理環(huán)孢素↑CsA血藥濃度，↑腎毒性、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、免疫抑制過度、感染、移植后淋巴組織增生病抑制CYP3A4克拉霉素最強(qiáng)避免與克拉霉素合用；調(diào)整CsA劑量他克莫司↑血藥濃度、↑中毒抑制CYP3A4阿奇霉素輕度抑制調(diào)整他克莫司劑量西羅莫司↑血藥濃度抑制代謝避免合用華法林↑抗凝作用監(jiān)測INR（每2–3日）；減量茶堿↑血藥濃度抑制CYP2D6監(jiān)測茶堿濃度阿托伐他汀辛伐他汀↑血藥濃度；肌病風(fēng)險(xiǎn)↑>10x抑制CYP3A4；他汀類生物利用度↑避免大環(huán)內(nèi)酯類與阿托伐他汀、辛伐他汀合用；其他抗菌藥物及他汀類（氟伐他汀、普伐他汀），注意橫紋肌溶解癥早期癥狀體征2021/1/1220大環(huán)內(nèi)酯類藥物互相作用藥物作用雌性激素、避孕藥增加肝毒性堿性藥調(diào)整尿PH而加強(qiáng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌活性卡馬西平、茶堿、苯妥英鈉、口服抗凝藥、地高辛、腎上腺皮質(zhì)激素、巴比妥類、H1拮抗劑、異煙肼、甲硝唑由于抑制后藥代謝，使其血藥濃度升高，出現(xiàn)相應(yīng)毒副反應(yīng)林可霉素、克林霉素、氯霉素拮抗作用，相互降效2021/1/1221氨基糖苷類藥物互相作用藥物特點(diǎn)口服難吸收與血漿蛋白結(jié)合率低〔<10%〕，主要分布于細(xì)胞外液，不易透過血腦屏障，但在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中分布濃度高在體內(nèi)不被代謝，約90％以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄，尿中濃度高，在堿性尿液中抗菌作用增強(qiáng)耳、腎和前庭毒性、神經(jīng)肌肉阻斷作用藥物互相作用：藥物毒性增加頭孢唑林、萬古霉素、多粘菌素、兩性霉素B、利尿劑、肌肉阻滯劑(克林霉素、箭毒、地西泮)、堿性藥2021/1/1222抗真菌藥物互相作用2021/1/1223真菌的細(xì)胞構(gòu)造細(xì)胞壁不含有肽聚糖或脂多糖〔與細(xì)菌不同〕真菌細(xì)胞細(xì)胞壁的80-90%由多聚糖構(gòu)成，主要是葡聚糖和甘露聚糖細(xì)胞膜真菌最主要的固醇是麥角固醇，哺乳動(dòng)物〔如人類〕的細(xì)胞含有膽固醇2021/1/1224真菌細(xì)胞膜的磷脂雙層真菌細(xì)胞壁b-(1,3)-葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖合成酶麥角固醇抗真菌藥物的作用機(jī)制多烯類與固醇結(jié)合棘白菌素類抑制酶發(fā)揮作用唑類抑制負(fù)責(zé)合成的CYP-4502021/1/1225兩性霉素B的藥物互相作用GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243藥物注釋（與兩性霉素B毒性有關(guān)）環(huán)孢素他克莫司氨基糖苷類抗生素-腎毒性-建議血肌酐、尿素氮和電解質(zhì)水平監(jiān)測-考慮腎毒性較小的AMB劑型或者其他抗真菌藥噻嗪類和袢利尿劑氨基糖苷類抗生素糖皮質(zhì)激素-體液和電解質(zhì)紊亂-建議血肌酐、尿素氮和電解質(zhì)水平監(jiān)測-如需要，補(bǔ)充電解質(zhì)地高辛-增加心臟自律性和抑制鈉-鉀泵：AMB導(dǎo)致的低鉀血癥5-氟胞嘧啶-骨髓抑制：AMB有關(guān)的腎毒性造成5-氟胞嘧啶經(jīng)腎臟清除減少2021/1/1226三唑類抗真菌藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性吸收分布代謝清除氟康唑吸收好生物利用度>90%線性PK低親脂性高水溶性最小腎臟清除半衰期:30h伊曲康唑餐后立即服用，生物利用度最高高親脂性低水溶性經(jīng)CYP3A4代謝活性代謝底物：羥基伊曲康唑半衰期：伊曲康唑:64h代謝底物:56h伏立康唑吸收好生物利用度:96%非線性PK親脂性水溶性有限經(jīng)CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代謝清除半衰期:6-12h泊沙康唑生物利用度:8-47%親脂性水溶性有限不經(jīng)CYP酶代謝半衰期:35h經(jīng)UGTs葡萄苷酸化UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶

DoddsAshleyES,Pharmacotherapy;30(8):842–8542021/1/1227三唑類藥物互相作用與CYP450酶CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工酶與三唑類抗真菌藥的藥物互相作用有關(guān)2021/1/1228AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑環(huán)孢素↑環(huán)孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin(157%)↑環(huán)孢素血藥濃度↑環(huán)孢素AUC(1,7fold)↑環(huán)孢素血藥谷濃度他克莫司↑他克莫司血藥濃度(5fold)↑他克莫司血藥濃度↑他克莫司AUC(3fold),Cmax(2fold)↑他克莫司AUC(358%),Cmax(121%)西羅莫司↑西羅莫司血藥濃度↑西羅莫司血藥濃度↑西羅莫司AUC(11fold),Cmax(7fold)↑西羅莫司血藥濃度(9fold)三唑類與免疫抑制劑的藥物互相作用2021/1/1229三唑類與免疫抑制劑的藥物互相作用

---免疫抑制劑的藥物劑量調(diào)整環(huán)孢素劑量他克莫司劑量西羅莫司劑量氟康唑≥200mg/da↓21-50%↓40%↓50-70%伊曲康唑a↓50-60%↓50-60%Nodata伏立康唑↓50%↓開始伏立康唑治療時(shí)劑量減半b↓66%↓開始伏立康唑治療時(shí)劑量減為1/3b↓90%禁止合用b泊沙康唑↓0-30%↓開始泊沙康唑治療時(shí)劑量減為3/4c↓75-80%↓開始泊沙康唑治療時(shí)劑量減為1/3c禁止合用ca:Noguidanceondosageadjustmentaccordingtoprescribinginformationb:accordingtoVoriconazoleUSPrescribingInformationc:accordingtoPosaconazoleUSPrescribingInformationDoddsAshleyES,Pharmacotherapy;30(8):842–8542021/1/1230參數(shù)環(huán)孢素他克莫司西羅莫司目標(biāo)谷濃度+++腎毒性(血尿素氮、血肌酐濃度)++神經(jīng)毒性(震顫、頭痛、癲癇發(fā)作)++高血壓++血脂水平+a+b血液(白細(xì)胞、血小板)+電解質(zhì)水平(鉀、鎂、磷酸鹽)+++葡萄糖水平+三唑類與免疫抑制劑的藥物互相作用

---建議進(jìn)展臨床監(jiān)測a:Noguidanceondosageadjustmentaccordingtoprescribinginformationb:accordingtoVoriconazoleUSPrescribingInformationc:accordingtoPosaconazoleUSPrescribingInformationDoddsAshleyES,Pharmacotherapy;30(8):842–8542021/1/1231三唑類與免疫抑制劑的藥物互相作用

---小結(jié)當(dāng)開場三唑類治療時(shí)，減少免疫抑制劑的劑量有專家提議進(jìn)展逐級減量的方法當(dāng)開場氟康唑或伊曲康唑治療時(shí)，他克莫司的劑量第一天減少50%,第三天減少70%，第14天減少75%需要臨床證實(shí)唑類治療停頓后，唑類與免疫抑制劑的藥物互相作用持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)有限免疫抑制劑程度至少需要7-10天恢復(fù)根據(jù)減量的方案，相應(yīng)增加免疫抑制劑的劑量有免疫抑制劑治療濃度不達(dá)標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致移植排斥反響或者GVHD開展嚴(yán)密的監(jiān)測免疫抑制劑的濃度MahnkeCB,PediatrTransplant2003;7:474-8SaadAH,Pharmacother2006;26:1730-442021/1/1232三唑類抗真菌藥和大劑量糖皮質(zhì)激素同時(shí)給藥時(shí)，都與腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生有關(guān)伊曲康唑↑甲強(qiáng)龍的峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、藥物暴露和半衰期〔4fold〕↑地塞米松的藥物暴露〔3-4fold〕↑布地縮松的峰濃度、藥物暴露和半衰期〔1.5-4fold〕↑強(qiáng)的松龍暴露時(shí)間和半衰期〔13–30%〕三唑類與糖皮質(zhì)激素的藥物互相作用GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-22432021/1/1233三唑類與化療藥的藥物互相作用藥物相互作用建議環(huán)磷酰胺白消安長春新堿伊曲康唑：-↑環(huán)磷酰胺的藥物暴露：↑血肌酐和膽紅素水平-↑白消安Cmax和AUC-↑長春新堿誘導(dǎo)的毒副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)：包括高血壓、癲癇發(fā)作、EEC異常和嚴(yán)重的腹痛-當(dāng)伊曲康唑在化療預(yù)處理期間給藥時(shí)，↓環(huán)磷酰胺或白消安的劑量-避免長春新堿和伊曲康唑同時(shí)給藥-與伏立康唑和泊沙康唑同時(shí)給藥時(shí)，↓長春新堿的劑量蒽環(huán)類抗腫瘤藥為基礎(chǔ)的化療-導(dǎo)致QTc間隔時(shí)間延長：心臟毒性-伏立康唑?qū)е录舛伺まD(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速可能與之前進(jìn)行蒽環(huán)類抗腫瘤藥為基礎(chǔ)的化療有關(guān)在蒽環(huán)類抗腫瘤藥化療結(jié)束24h后，才開始唑類治療DoddsAshleyES,Pharmacotherapy;30(8):842–8542021/1/1234三唑類與心血管藥的藥物互相作用藥物相互作用建議他汀類降脂藥唑類能↑他汀類降脂藥（CYP3A4的底物）的血藥濃度，從而有可能導(dǎo)致肌病或橫紋肌溶解癥-伊曲康唑：禁止與洛伐他汀和辛伐他汀合用-伏立康唑或泊沙康唑:降低他汀的劑量。藥物說明書沒有明確減量的方法，許多醫(yī)生選擇他汀的劑量減半，并且監(jiān)測血脂的濃度6-8周-替代治療:普伐他汀鈣離子通道阻斷劑(CCB)唑類能↑CCB（CYP3A4的底物）的血藥濃度當(dāng)與伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑同時(shí)給藥時(shí)，-CCB的劑量需要降低，-同時(shí)監(jiān)測CCB藥物濃度奎尼丁導(dǎo)致QTc間隔時(shí)間延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速禁止與伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑合用華法林伏立康唑(CYP2C9抑制劑)能延長凝血酶原時(shí)間當(dāng)和伏立康唑或氟康唑同時(shí)給藥時(shí)-根據(jù)說明書調(diào)整華法令的劑量-同時(shí)監(jiān)測凝血酶原時(shí)間DoddsAshleyES,Pharmacotherapy;30(8):842–8542021/1/1235三唑類與胃腸藥的藥物互相作用相互作用建議或注解氟康唑無/伊曲康唑-膠囊:當(dāng)與H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑同時(shí)給藥時(shí)，伊曲康唑的藥物吸收下降30-60%-口服液:奧美拉唑沒有影響伊曲康唑口服液的PK參數(shù)(Cmax,timetoCmax,orAUC)-避免抗酸劑和伊曲康唑膠囊同時(shí)給藥伏立康唑-與質(zhì)子泵抑制劑同時(shí)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，↑伏立康唑Cmax(15%)和AUC(41%)↑奧美拉唑Cmax和AUC-與H2受體拮抗劑同時(shí)給藥伏立康唑穩(wěn)態(tài)時(shí)的PK值無明顯地變化如果奧美拉唑的劑量為≥40mg,開始伏立康唑治療時(shí)，奧美拉唑劑量減半泊沙康唑-抗酸劑對泊沙康唑Cmax,AUC或達(dá)峰時(shí)間無明顯影響-當(dāng)和西咪替丁同時(shí)給藥時(shí)，↓泊沙康唑Cmax和AUC(40%)-當(dāng)與左旋奧美拉唑40mgonce/d同時(shí)給藥時(shí)，↓泊沙康唑Cmax(46%)和AUC(32%)當(dāng)有其他因素可能影響泊沙康唑的吸收時(shí)，避免使用質(zhì)子泵抑制劑DoddsAshleyES,Pharmacotherapy;30(8):842–8542021/1/1236三唑類與鎮(zhèn)定劑的藥物互相作用建議氟康唑降低咪唑安定的劑量伊曲康唑禁止與咪唑安定和三唑侖合用伏立康唑降低咪唑安定、三唑侖和三唑安定的劑量泊沙康唑降低咪唑安定的劑量唑類能影響苯二氮卓類鎮(zhèn)定劑的代謝，從而導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜的作用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.2021/1/1237三唑類與利福霉素的藥物互相作用利福平和利福布汀CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑CYP3A4的底物(利福布汀)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑相互作用↓氟康唑AUC(25%)T1/2(20%)↓伊曲康唑血藥濃度↓伏立康唑AUC(96%)Cmax(93%)↓泊沙康唑AUC(49%)Cmax(43%)建議適當(dāng)提高氟康唑用藥劑量不推薦同時(shí)給藥禁止合用避免合用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.2021/1/1238藥物間互相作用調(diào)整劑量或加強(qiáng)監(jiān)測卡泊芬凈伏立康唑口服降糖藥_↑磺脲類血藥濃度（監(jiān)測血糖，防止低血糖）他汀類_↓他汀類代謝，↑血藥濃度（建議調(diào)整他汀類劑量）胃酸調(diào)節(jié)劑_↑奧美拉唑Cmax和AUC（劑量減半）類固醇/免疫抑制劑↓他克莫司濃度（監(jiān)測）地塞米松*↓卡泊芬凈濃度環(huán)孢素（減少1/2劑量，嚴(yán)密監(jiān)測濃度）他克莫司（減至原1/3劑量，嚴(yán)密監(jiān)測濃度）抗凝血藥-華法令及香豆素類抗凝劑（監(jiān)測凝血酶原時(shí)間）抗HIV藥物依非韋倫*奈韋拉平*↓卡泊芬凈濃度↑依非韋倫和↓伏立康唑的Cmax、AUC

（依非韋倫劑量減半，伏立康唑增加）其他利福平*苯妥英*卡馬西平↓卡泊芬凈濃度苯妥英（↑伏立康唑劑量）美沙酮（監(jiān)測毒性，必要時(shí)調(diào)整劑量）利福布?。ńㄗh↑伏立康唑劑量，監(jiān)測ADE）*增加卡泊芬凈維持劑量至70mg2021/1/1239食物對三唑類的影響氟康唑伊曲康唑膠囊伊曲康唑口服液伏立康唑泊沙康唑食物無影響建議餐中服用不建議餐中服用空腹高脂飲食DoddsAshleyES,Pharmacotherapy;30(8):842–8542021/1/1240三唑類抗真菌藥物互相作用小結(jié)三唑類的藥物互相作用主要是由于抑制或者誘導(dǎo)CYP450(CYP2C9,CYP2C19orCYP3A4)或者P糖蛋白系統(tǒng)而發(fā)生的三唑類不僅僅與免疫抑制劑存在藥物互相作用，它也同糖皮質(zhì)激素、化療藥、胃腸藥、心血管藥、鎮(zhèn)靜劑和利福霉素有藥物的互相作用三唑類藥物互相作用的管理防止合用適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整嚴(yán)密的藥物監(jiān)測DoddsAshleyES,Pharmacotherapy;30(8):842–8542021/1/1241阿尼芬凈卡泊芬凈米卡芬凈GlarealozoyensisAspergillusnidulansColeophomaempetriNOOONHOHHHHOHCH3OOH2NOHNHHOH2NHONHH

NOHOHHNOHN

HHOH3CCH3CH3OOONOOHNNOOOOONOH3CSOOHOOHHOHOOHH

NNHNHH3CH2NHOHOOHNHOHOHCH3OONH3CONOOOOOHOHOHOOHH

NNHOHHOHOOHNHHNCH3OHNHH3CH3C

三種藥物具有不同的側(cè)鏈，側(cè)鏈?zhǔn)撬幬镏苄浴⑷芙庑?、抗菌活性及毒性的關(guān)鍵決定簇*。棘白菌素類的藥物互相作用Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,Jan*Mikamo,etal.JAntimicrobChemother.2000;46:485-7脂肪酸復(fù)雜的芳香烴烷氧三苯基2021/1/1242棘白菌素類的理化特性特性卡泊芬凈阿尼芬凈米卡芬凈PH6.63.5-5.55-6溶解性不溶于右旋糖須用20%無水乙醇溶解可溶于生理鹽水或5%葡萄糖輔料蔗糖，甘露醇，冰醋酸，氫氧化鈉(調(diào)pH)果糖，甘露醇，聚山梨醇酯80，酒石酸，鹽酸（調(diào)pH），氫氧化鈉(調(diào)pH)一水乳糖，檸檬酸(調(diào)pH)，氫氧化鈉(調(diào)pH)存儲(chǔ)方式溶解后4℃存放24h不能超過25oC，沒有具體時(shí)間數(shù)據(jù)室溫存放48h，避光，配置時(shí)不能劇烈晃動(dòng)蛋白結(jié)合率(%)97﹥9999.8是否CYP底物否否CYP3A4底物，屬于弱抑制劑，不是主要的代謝途徑代謝肝代謝，通過水解和N-乙酰化代謝發(fā)生自發(fā)的非肝臟化學(xué)退變非肝臟化學(xué)退變肝臟代謝，通過芳香基硫酸酯酶及鄰苯二酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶的作用清除/排泄尿41%糞34%尿<1%糞≈30%尿+糞82.5%糞71%達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間給予負(fù)荷劑量的第一天給予負(fù)荷劑量的第一天(兩次日劑量后)4to5天Caspofungin.WhitehouseStation:Merck&Co.Inc.,JulAnidulafungin.NewYork:Pfizer,JunMicafungin.Deerfield:AstellaPharmaUS,Inc.,Jan2021/1/1243藥物卡泊芬凈1阿尼芬凈2米卡芬凈環(huán)孢霉素↑卡泊芬凈AUC(35%)↑阿尼芬凈AUC(22%)↓16%環(huán)孢霉素清除他克莫司↓他克莫司AUC0-12(20%),Cmax(16%),C12hr(26%);他克莫司藥物濃度監(jiān)測無無西羅莫司NodataNodata↑西羅莫司AUC(21%)西羅莫司藥物濃度監(jiān)測硝苯地平NodataNodata↑硝苯地平AUC(18%)Cmax(43%)硝苯地平藥物濃度監(jiān)測利福平↓卡泊芬凈穩(wěn)態(tài)血藥濃度無無1建議與利