化療相關(guān)性肝損傷診治

化療相關(guān)性肝損傷診治內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治42021/1/122，是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性，或人體對(duì)藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反響，而導(dǎo)致的肝臟損傷臨床表現(xiàn)可以從無任何病癥，開展到急性肝衰竭〔,〕甚至死亡藥物性肝損傷[1],1999,8(4):275-283.[2]J,2005,61(2):135-143.[3]J,2007,19(1):15-20.[4],2006,15(4):241-243.2021/1/123藥物性肝損傷的流行病學(xué)美國在新英格蘭雜志報(bào)道：占住院肝病患者的2%～5%占成人肝病患者的10%占爆發(fā)性肝衰竭的2550%我國：占住院肝病患者的1%～5%占急性肝炎患者的10%占爆發(fā)性肝炎患者的12.2%2021/1/124中國數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥物高居第5位匯總1994-年公開發(fā)表的279項(xiàng)中國研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國的藥物構(gòu)成狀況5J.;25:825–829.最常見的五類藥物依次為1.抗結(jié)核藥-31.3%2.中草藥-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾體抗炎藥-7.6%5.抗腫瘤藥-4.7%2021/1/125抗腫瘤藥物與急性肝衰竭年回憶分析38個(gè)國家，6370例肝衰竭患者結(jié)果顯示引起的的藥物中，抗腫瘤藥物位居第2位(11.9%)的急性肝衰竭由抗腫瘤藥物引起[2][1].2002;137(12):947–54.[2]J.;53(4):435-43.2002年，美國一項(xiàng)調(diào)查研究說明，已取代感染成為引起的第一病因[1]2021/1/1261.最初的細(xì)胞損傷：直接細(xì)胞應(yīng)激、線粒體抑制或代謝異常、特異免疫反響導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的釋放[1]S,..;16(23):3041-3053.[2]AA,..;4:1887-1902.機(jī)制3步模型2021/1/127炎癥的循環(huán)級(jí)聯(lián)放大反響激活的免疫細(xì)胞/反響產(chǎn)生炎癥介質(zhì)導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡壞死的肝細(xì)胞釋放炎癥因子，發(fā)生炎癥反響，循環(huán)作用刺激1~3，對(duì)肝細(xì)胞死亡通路進(jìn)一步發(fā)揮促進(jìn)、調(diào)節(jié)作用[1]MP,..2006;8(1)6.[2]S,..;16(23):3041-3053.2021/1/128哪個(gè)因素在藥肝發(fā)生中發(fā)揮始動(dòng)作用？1）氧化應(yīng)激及免疫2）炎癥哪個(gè)因素直接導(dǎo)致？炎癥為主哪個(gè)因素貫穿發(fā)生全過程?1）氧化應(yīng)激2）炎癥3）關(guān)鍵環(huán)節(jié)：炎癥級(jí)聯(lián)放大，壞死→炎癥→凋亡/壞死2021/1/129藥物性肝損傷-排他性診斷急性90%以上，3個(gè)月為界。慢性缺乏10%，少數(shù)膽汁淤積型延遲〔>1年〕。多發(fā)生于給藥后5-90天。診斷根據(jù)：基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。2021/1/1210的臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)輕癥患者沒有相應(yīng)的臨床病癥，少數(shù)有非特異性病癥，病癥明顯者多為重癥的生化指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶〔〕：主要指標(biāo)，用于監(jiān)測(cè)和調(diào)整藥物用量谷草轉(zhuǎn)氨酶〔〕：的補(bǔ)充檢查指標(biāo)，不能單獨(dú)使用堿性磷酸酶〔〕：膽汁型和重型的特異性參考指標(biāo)總膽紅素〔〕：反響肝細(xì)胞損傷、預(yù)后和分型的重要指標(biāo)2021/1/1211★有與發(fā)病規(guī)律相一致的時(shí)序關(guān)系：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的埋伏期一般在5～9Od內(nèi)。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞型損傷的埋伏期≤15d，出現(xiàn)膽汁淤積型和混合型肝損傷的埋伏期≤30d(除慢代謝藥物外)。有停藥后，肝細(xì)胞損傷型的血清峰值程度在8d內(nèi)下降>5O％(高度提示)，或30d內(nèi)下降≥5(提示)；膽汁淤積型和混合型的血清或峰值程度在180d內(nèi)下降≥5〔提示〕★既往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報(bào)道?！锉仨毰懦渌∫蚧蚣膊∷碌母螕p傷。★再次用藥反響陽性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性程度升高至少大于正常值上限的2倍。

符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的①+②+③，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符，加上第④項(xiàng)，可根本診斷為藥物性肝損傷臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)2021/1/1212◆不符合藥物性肝損傷的常見埋伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝細(xì)胞型損傷的間期>15d，發(fā)生膽汁淤積型或混合型肝損傷>3Od(除慢代謝藥物外)?！敉Ｋ幒蟾闻K異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中，血清峰值程度在30d內(nèi)下降<5；在膽汁淤積型或混合型中，血清或峰值程度在180d內(nèi)下降<5O％。

◆有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。假如具備第③項(xiàng)，且具備第①、②項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可根本排除藥物性肝損傷。排除診斷標(biāo)準(zhǔn)2021/1/1213的診斷流程使用有明確導(dǎo)致肝損的抗腫瘤化療藥物后肝功能指標(biāo)異常①<5天或>90天臨床隨訪，尋找其他肝損傷的原因5—90天疑似DILI排除其他肝損相關(guān)檢查除外心、肺源性等因素所致肝損查HBV指標(biāo)，陽性查病毒載量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及膽道系統(tǒng)排除肝臟基礎(chǔ)疾病查看既往有無類似用藥史再次應(yīng)用相同的藥物有肝功能指標(biāo)異常史停藥觀察肝功能指標(biāo)③8天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降≥50%高度疑似DILI30天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降≥50%淤膽型②肝功能指標(biāo)180內(nèi)天下降≥50%疑似DILI診斷DILI2021/1/1214的分型和分級(jí)確診或高度提示DILI1、肝細(xì)胞型：ALT>2ULN、且ALT/ALP>52、膽汁淤積型：ALP>2ULN、ALT/ALP<23、混合型：ALT、ALP同時(shí)升高>2ULN，且ALT/ALP:2-5嚴(yán)重指數(shù)分級(jí)1、輕度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL≥2.5mg/dl，INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延長住院時(shí)間表4、急性肝功能衰竭：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出現(xiàn)以下情況之一：肝功能失代償：INR≥1.5，腹水或肝性腦病與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5、嚴(yán)重致死：因DILI死亡或需要肝移植有癥狀（S）無癥狀（N）2021/1/1215內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治42021/1/1216藥物性肝損傷的常見高危因素飲酒者老年、懷孕、兒童等根底疾病(糖尿病等)病毒性肝炎等慢性肝臟疾病1肝臟移植患者：既往原發(fā)性硬化性膽管炎史肥胖，尤其是中心性肥胖2伴用其他藥物先前有特定藥物發(fā)生不良反響病史遺傳因素[1].沈志祥.中華血液學(xué)雜志.;33(3):252-256.[2],..;17(4):565–573.2021/1/1217飲酒者、懷孕飲酒者：酒精可以誘導(dǎo)細(xì)胞色素P2E1產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和減少谷胱甘肽的含量，進(jìn)而增加藥物毒性懷孕：妊娠可加重肝臟負(fù)擔(dān)，在妊娠期使用某些藥物可誘發(fā)肝臟脂肪變性[1].,..;22(2):141-58.[2].厲有名.中華肝臟病雜志.2004;7(12):445-446.2021/1/1218年齡、性別年齡：年齡大于40歲的患者更易發(fā)生急性肝功能衰竭，其死亡及爆發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高急性小兒白血病肝損害發(fā)生率到達(dá)45%女性：女性患者發(fā)生急性肝衰竭的危險(xiǎn)高于男性患者5女性用藥毒性增加蒽環(huán)類藥物女性患者隨年齡增加肝臟對(duì)其去除才能下降對(duì)阿霉素和表阿霉素的去除率女性<男性應(yīng)用蒽環(huán)類后心臟毒性發(fā)生率女性2倍于男性由藥物導(dǎo)致自免肝多發(fā)生于女性[1],..;22(2):141-58.[2]..2005;54(5):686-90.2021/1/1219根底肝病乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加腫瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化療后肝損傷發(fā)生率35~65%非酒精性脂肪肝是發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]..;29(4):337-47.[2]..;27(47):6550-6557.[3]陳世耀,等.中華肝臟病雜志.2000;8(4):244-9.2021/1/1220肝臟細(xì)胞色素P450-3A4藥物可的松阿霉素雌二醇嗎叮晽長春新堿阿普唑倫芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡馬西平克拉紅霉素環(huán)孢霉素環(huán)磷酰胺感染藥物代謝緩慢藥物濃度超出平安范圍毒性增加抑制感染對(duì)人肝細(xì)胞色素4503A4酶活性影響直接破壞肝細(xì)胞肝功能損傷2021/1/1221伴用其他藥物藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長；結(jié)合化療支持治療用藥多：止吐、抗感染、中藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、治療糖尿病和高血壓藥物藥物互相作用抑制肝臟解毒功能導(dǎo)致藥效/毒性增加4503A4與多種化療藥物代謝相關(guān)抗微生物藥多為4503A4抑制劑二者合用導(dǎo)致化療藥物毒性增加，主要表現(xiàn)為肝臟毒性[1],..;22(2):141-58.[2].厲有名.中華肝臟病雜志.2004;7(12):445-446.2021/1/1222遺傳因素藥物代謝相關(guān)的基因變異可能導(dǎo)致藥物毒性增加其發(fā)生率非常低，但往往是致命的在美國，每年約有120人死于因特異體質(zhì)導(dǎo)致的承受常規(guī)劑量藥物治療引起的肝損傷,..2005;33(1):155-64.2021/1/1223內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的防治42021/1/1224導(dǎo)致肝損傷的部分常用藥物肝損傷類型主要抗腫瘤藥物肝細(xì)胞型吉西他濱、紫杉醇、順鉑、大劑量甲氨蝶呤、伊馬替尼膽汁淤積型卡培他濱、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、索拉菲尼混合型厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他賽、紫杉醇、奧沙利鉑[1],..;9(11):1092-101.[2],..2001;6(2):162-176.[3]K,..2003;48(9)1804–08.[4],..2007;52(2):598–601.252021/1/1225化療藥肝臟毒性反響分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)()不良反應(yīng)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)膽紅素＞1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0N＞2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0N＞2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0N＞2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限2021/1/1226停藥指征年美國針對(duì)所有提出的建議。即在用藥過程中出現(xiàn)以下任何l項(xiàng)者需立即停用可疑藥物：(1)或>8×；(2)或>5×，持續(xù)2周以上；(3)或>3×，并且或升高至1．5-2×；(4)或>3×，并有進(jìn)展性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多。提出的’S定律：>3×，血清>2×，由于此類患者發(fā)生的肝細(xì)胞性黃疸，預(yù)后差，容易開展為急性肝衰竭，已經(jīng)作為發(fā)生后立即停藥的指征，也被美國作為的非正式評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。2021/1/1227再用藥指征(無明顯的肝臟根底疾病)脈沖式給藥1.前次治療出現(xiàn)、≥3級(jí)、≥1毒性者，在下一個(gè)給藥日之前或在下一個(gè)給藥日之后3周內(nèi)酶降至1級(jí)、恢復(fù)正常后可以降低劑量再次重復(fù)使用該方案；2.如再次推延3周，肝生化指標(biāo)仍未恢復(fù)至上述程度則需要停用該方案；3.假如再次用藥后出現(xiàn)或>3×或假如符合‘s定律者，均需永久停藥。2021/1/1228再用藥指征(無明顯的肝臟根底疾病)口服或持續(xù)給藥1.出現(xiàn)1-2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高〔<5×〕，程度正常范圍，可在減量使用的同時(shí)開場(chǎng)保肝治療；2.出現(xiàn)3-4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高〔>5×〕，無論程度正常與否，即應(yīng)停藥并保肝治療。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶降至≤1級(jí)，程度正常，可減量后重新給藥；3.假設(shè)調(diào)整劑量后反復(fù)出現(xiàn)3-4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高,應(yīng)停用該藥，調(diào)整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。2021/1/1229部分化療藥物肝損傷后劑量調(diào)整藥物肝臟損傷劑量調(diào)整多西他賽增加膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶，降低藥物清除率膽紅素大于正常值或者、大于1-5倍以及大于2-5倍，停藥厄洛替尼升高轉(zhuǎn)氨酶或者膽紅素轉(zhuǎn)氨酶大于3倍或者膽紅素17-120減量50%吉西他濱升高轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素膽紅素升高，減量20%伊馬替尼無藥代學(xué)改變?nèi)绻闻K毒性進(jìn)展，停止治療伊立替康升高轉(zhuǎn)氨酶，升高膽紅素膽紅素1.5-3倍，減量40%，大于3倍，停藥索拉菲尼不影響藥物消除膽紅素1.5-3倍，減量50%，3-10倍，停止用藥長春瑞濱升高膽紅素，降低藥物消除膽紅素2-3倍，減量50%，大于3倍減量75%，彌漫肝轉(zhuǎn)移，減量50%,..;9(12):1181-90.2021/1/1230內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的防治42021/1/12311.仔細(xì)詢問根底肝病和藥物過敏史；2.選擇性防止肝毒性化療藥物；3.盡量防止合并使用其他450抑制劑；4.減少同時(shí)使用的藥物的種類；

可以預(yù)防嗎？如何預(yù)防？2021/1/1232抗腫瘤治療期間化療期間親密監(jiān)測(cè)肝功能變化不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥合并肝炎者，監(jiān)測(cè)病毒載量，必要時(shí)抗病毒治療有肝臟根底病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物？有肝臟根底疾病患者，化療后隨訪監(jiān)測(cè)2021/1/1233陽性患者的化療擬行化療檢測(cè)HBsAg,HBcAb全部陰性應(yīng)用化療同時(shí)監(jiān)測(cè)HBV任一項(xiàng)陽性每月定量檢測(cè)乙肝病毒載量HBVDNA拷貝水平升高咨詢肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時(shí)抗腫瘤化療HBVDNA測(cè)不出抗腫瘤治療結(jié)束后抗腫瘤治療同時(shí)，每月檢測(cè)HBVDNA1.基線HBVDNA<104/ml拷貝患者，預(yù)防性抗病毒維持6個(gè)月2.基線HBVDNA>104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制定抗病毒藥物使用終止時(shí)間2021/1/1234預(yù)防性使用保肝藥物？合并根底肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危人群初治時(shí)有肝損傷者或/和陽性者必須結(jié)合使用多種藥物者聯(lián)用其他慢性病藥物治療中藥物過敏或史者，預(yù)防性保肝？有以下情況需要親密注意肝功能，必要時(shí)預(yù)防性使用保肝藥文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：是否可以在抗腫瘤治療前或同時(shí)對(duì)于有肝臟根底疾病患者或既往治療后出現(xiàn)肝損傷的患者使用保肝的藥物，目前僅有國內(nèi)小樣本、非隨機(jī)的初步報(bào)告予以肯定。2021/1/1235病情進(jìn)展使用非特異解毒劑或/和透析#確診或高度疑似DILI患者大劑量、肝毒性大藥物或達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)(見停藥指征)常規(guī)劑量、肝毒性小藥物或未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)1.停用可疑的抗腫瘤藥物2.使用抗炎、保肝、解毒藥物3.積極治療肝臟基礎(chǔ)疾病1.減量使用可疑藥物2.同時(shí)使用抗炎、保肝、解毒藥物*1.適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素2.請(qǐng)肝病科醫(yī)師會(huì)診3.必要時(shí)人工肝/肝移植治療