關(guān)于異丙托溴銨用于圍手術(shù)期慢阻肺的IV期研究課件

異丙托溴銨用于圍手術(shù)期慢阻肺的IV期研究

IpratropiumbromideinPeri-OperativeCOPDstudy

(IPO-COPD

study,244.2514)慢阻肺是導(dǎo)致全球發(fā)病率和死亡率的主要原因1GOLD20162HalbertRJetal.Chest.2003May;123(5):1684-923Chan-YeungMetal.IntJTubercLungDis.2004Jan;8(1):2-14.歐洲及北美2：4-10%亞太3：6.3%慢阻肺并非是任何手術(shù)的絕對(duì)禁忌4慢阻肺常與其他疾病同時(shí)存在，包括心血管疾病、骨質(zhì)疏松、焦慮和抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征和糖尿病等，并對(duì)疾病的進(jìn)展產(chǎn)生顯著影響3。慢阻肺患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加我國40歲以上慢阻肺發(fā)病率為8.2%2。1劉入倉等.關(guān)于慢性阻塞性肺疾病發(fā)病的多因素分析.中外醫(yī)學(xué)研究.2014;12(6):84-852張賢等.中心城區(qū)慢性阻塞性肺病現(xiàn)況調(diào)查.上海醫(yī)藥.2015;36(4)：44-453蔡柏薔.應(yīng)重視慢性阻塞性肺疾病的合并癥問題.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013;36(4):245-2474CelliBRetal.EurRespirJ2004;23:932–946慢阻肺發(fā)病的影響因素由大到小排序?yàn)椋耗挲g＞慢阻肺家族史＞吸煙＞性別1手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加肺功能影響術(shù)后肺部并發(fā)癥1楊海玲.術(shù)前肺功能檢查對(duì)非胸部手術(shù)慢阻肺患者術(shù)后肺部并發(fā)癥的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志.2015;31(5):779-7822GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,2016反應(yīng)性高張高阻狀態(tài)：

引起圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥反應(yīng)性高張高阻狀態(tài)：存在高危因素的患者，迷走神經(jīng)張力增高、氣道炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性、氣道狹窄以及氣道阻力增高，并引起一系列圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥。王天佑.中華胸心血管外科雜志.2011;27(9):513-515術(shù)后肺部并發(fā)癥和術(shù)后的心臟并發(fā)癥同樣重要，也一樣常見。因此，術(shù)后肺部并發(fā)癥是手術(shù)給COPD患者帶來的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)1。為了預(yù)防術(shù)后肺部并發(fā)癥，有臨床癥狀和/或有運(yùn)動(dòng)能力受限的穩(wěn)定期COPD患者，在手術(shù)前接受密切治療，而且這些治療手段應(yīng)該和廣為接受的給予不需要手術(shù)的穩(wěn)定期COPD患者的治療一樣1。術(shù)前優(yōu)化肺功能可降低術(shù)后并發(fā)癥1,2術(shù)前優(yōu)化肺功能可降低慢阻肺患者的術(shù)后并發(fā)癥1GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,20162CelliBRetal.EurRespirJ2004;23:932–946霧化吸入異丙托溴銨（愛全樂?)

快速有效改善患者肺功能吸入治療15分鐘，肺功能即有顯著改善，1-2小時(shí)可達(dá)峰值，持續(xù)作用時(shí)間達(dá)4-6小時(shí)COMBIVENTInhalationSolutionStudyGroup.Chest1997;112;1514-21.一項(xiàng)為期85-90天、在慢阻肺致支氣管痙攣的患者中進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)中，應(yīng)用愛全樂后15分鐘肺功能顯著改善（FEV1及FEF25-75%升高≥15%），1-2h達(dá)到峰值，且大多數(shù)患者維持4-6h研究目的評(píng)估霧化吸入異丙托溴銨在中國圍手術(shù)期全麻慢阻肺患者中的療效及安全性FEV1改善主要術(shù)后肺部并發(fā)癥，F(xiàn)VC，PaO2

值、SaO2

值、PaCO2值安全性終點(diǎn)研究設(shè)計(jì)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組、多中心的臨床試驗(yàn)入選患者：共納入192名40-80歲確診為COPD的患者使用支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%擬行擇期全麻下肺葉切除術(shù)或右肺兩葉切除、肺段切除術(shù)的患者篩選評(píng)估后，患者1：1，隨機(jī)分入異丙托溴銨試驗(yàn)組和對(duì)照組：吸入異丙托溴銨500μg（4ml）

qid（n=96）生理鹽水4mlqid（n=96）

治療時(shí)間：共11天（術(shù)前3天-手術(shù)當(dāng)天-術(shù)后7天）手術(shù)當(dāng)天給藥次數(shù)可根據(jù)具體情況而減少，但應(yīng)確?；颊咴谑中g(shù)當(dāng)天至少接受兩次研究藥物的治療全國10家研究中心研究設(shè)計(jì)第5-11天（術(shù)后）

第1–3天（術(shù)前）隨訪2周霧化吸入生理鹽水4mlqid（n=96）

隨機(jī)第3天

PFT第4天

第11天治療結(jié)束次要研究終點(diǎn)：主要術(shù)后肺部并發(fā)癥第4天手術(shù)（當(dāng)天）

霧化吸入異丙托溴銨500μgqid（n=96）

篩選基線PFT*PFT:肺功能測(cè)試主要終點(diǎn)：FEV1的改變患者基線人口學(xué)信息異丙托溴銨安慰劑總數(shù)患者數(shù)【N（%）】96（100.0）94（100.0）190（100.0）性別【N（%）】

男性83（86.5）85（90.4）168（88.4）女性13（13.5）9（9.6）22（11.6）年齡【歲】人數(shù)9694190平均值63.462.462.9標(biāo)準(zhǔn)差最小值484141中位數(shù)63.062.062.0最大值767777年齡分組【N（%）】年齡<6029（30.2）29（30.9）58（30.5）年齡≥6067（69.8）65（69.1）132（69.5）急性支氣管舒張劑反應(yīng)【N（%）】是13（13.5）13（13.8）26（13.7）否83（86.5）81（86.2）164（86.3）患者基線人口學(xué)信息異丙托溴銨安慰劑總數(shù)身高【cm】人數(shù)9694190

平均值165.9168.6167.2標(biāo)準(zhǔn)差最小值146150146中位數(shù)167.5168.0168.0最大值183192192體重【kg】人數(shù)9694190平均值61.8064.0762.93標(biāo)準(zhǔn)差11.5811.6611.65

最小值40.045.040.0中位數(shù)60.0064.0062.00

最大值106.095.0106.0從基線到霧化治療3天（術(shù)前1天）的FEV1改變--全分析集原始差距：153.9ml

霧化吸入異丙托溴銨安慰劑樣本數(shù)平均值標(biāo)準(zhǔn)差最小值中位數(shù)最大值樣本數(shù)平均值標(biāo)準(zhǔn)差最小值中位數(shù)最大值基線951871.4563.25601830.03300951958.7597.68201830.03920治療3天942004.8593.78701935.03670891921.8629.34801890.04020治療3天，較基線改變94136.5249.4-66090.0118089-17.4184.3-640-20.0490主要研究終點(diǎn)：

術(shù)前1天FEV1改變FEV1值(ml)從基線到霧化治療3天（術(shù)前1天）的校正后FEV1改變（ml）--全分析集霧化吸入異丙托溴銨安慰劑FAS患者數(shù)量9595接受分析患者例數(shù)9489基線平均值（SE）1871.4（57.78）1958.7（61.31）校正后的治療3天均值（SE）2004.8（56.65）1921.8（63.03）治療3天較基線改變

平均值（SE）136.5（25.72）-17.4(19.53)

校正后*平均值（SE）169.9(29.07)15.0(29.35)95%可信區(qū)間(112.49,227.22)(-42.91,72.91)與安慰劑比較

校正后*平均值（SE）154.9(32.32)95%可信區(qū)間(91.08,218.63)

P值**<0.0001主要研究終點(diǎn)：

術(shù)前1天校正后FEV1改變與安慰劑比較，異丙托溴銨顯著改善FEV1*校正基線，根據(jù)急性支氣管舒張劑反應(yīng)和年齡校正

**雙側(cè)P值FAS：全分析集154.9mlFEV1改變值（ml）研究終點(diǎn)結(jié)果匯總：

術(shù)前肺功能改善研究終點(diǎn)*較安慰劑調(diào)整后的差異95%CIP值FEV1(ml)154.9(91.08,218.63)<.0001FEV1(PPS)(ml)148.0(77.55,218.44)<.0001FVC(ml)51.0(-56.55,158.46)0.3509PaO2(mmHg)2.8(-1.54,7.07)0.2069SaO2(%)0.4(-0.19,0.93)0.1899PaCO2(mmHg)0.4(-0.72,1.55)0.4758*若無特別注釋，終點(diǎn)分析方式為全分析集（FAS）PPS：符合方案集霧化吸入異丙托溴銨安慰劑SCS患者數(shù)量[N(%)]77（占本組80.2%）78（占本組81.3%）主要并發(fā)癥總例數(shù)815Δ至少有一種并發(fā)癥的患者人數(shù)[N（%）]8（10.4）14（17.9）分層1[有并發(fā)癥的患者（患者總?cè)藬?shù)）]0（4）1(3)分層2[有并發(fā)癥的患者（患者總?cè)藬?shù)）]0（7）3(8)分層3[有并發(fā)癥的患者（患者總?cè)藬?shù)）]2(20)2(22)分層4[有并發(fā)癥的患者（患者總?cè)藬?shù)）]6(46)8(45)與安慰劑比較CMH檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量*1.82P值**0.1779次要研究終點(diǎn)：

術(shù)后3周主要術(shù)后肺部并發(fā)癥術(shù)后3周主要術(shù)后肺部并發(fā)癥--完成手術(shù)集Δ安慰劑組1例患者發(fā)生了2次PPCs（術(shù)后肺不張和肺炎）*CMH檢驗(yàn)是根據(jù)患者對(duì)急性支氣管舒張劑的反應(yīng)和患者年齡來分層的

**雙側(cè)P值PPC：術(shù)后肺部并發(fā)癥；SCS：完成手術(shù)集主要PPCs(%)降低42%P>0.05術(shù)后3周主要術(shù)后肺部并發(fā)癥--完成手術(shù)集霧化吸入異丙托溴銨安慰劑P值SCS患者例數(shù)[N]7778肺炎例數(shù)211至少患有一項(xiàng)為肺炎的患者例數(shù)[N(%)]2（2.6）11（14.1）0.022肺不張例數(shù)54至少一項(xiàng)肺不張患者例數(shù)[N(%)]5（6.5）4（5.1）0.745急性呼吸衰竭總例數(shù)10至少有一項(xiàng)急性呼吸衰竭的患者例數(shù)[N(%)]1（1.3）0（0.0）0.328術(shù)后3周主要肺部并發(fā)癥主要術(shù)后肺部并發(fā)癥（%）FEV1的改善和術(shù)后肺炎減少具有相關(guān)性*校正基線，根據(jù)急性支氣管舒張劑的反應(yīng)和年齡校正**雙側(cè)P值霧化吸入異丙托溴銨*安慰劑*SCS患者例數(shù)[N(%)]77(100.0)78(100.0)主要并發(fā)癥例數(shù)919至少有一種并發(fā)癥的患者人數(shù)[N（%）]9（11.7）17（21.8）分層

1[有并發(fā)癥的患者（患者總?cè)藬?shù)）]0（4）1(3)分層2[有并發(fā)癥的患者（患者總?cè)藬?shù)）]0（7）4(8)分層3[有并發(fā)癥的患者（患者總?cè)藬?shù)）]2(20)2(22)分層4[有并發(fā)癥的患者（患者總?cè)藬?shù)）]6(46)10(45)與安慰劑比較CMH檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量*2.82P值**0.0932其他研究終點(diǎn)：

術(shù)后3周任何術(shù)后肺部并發(fā)癥任何PPCs(%)下降46%Cochran-Mantel-Haenszel分析：術(shù)后3周任何肺部并發(fā)癥--完成手術(shù)集異丙托溴銨N(%)安慰劑N(%)患者例數(shù)96（100.0）94（100.0）出現(xiàn)任何不良事件患者例數(shù)35（36.5）36（38.3）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的患者例數(shù)4（4.2）4（4.3）研究者定義的藥物相關(guān)不良事件的患者例數(shù)0（0.0）0（0.0)不良事件導(dǎo)致停藥的患者例數(shù)3（3.1）2(2.1)出現(xiàn)其他顯著不良事件的患者例數(shù)（根據(jù)ICHE3）1（1.0）1(1.1)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的患者例數(shù)5（5.2）4(4.3)致死性0（0.0）1(1.1)即刻威脅生命2（2.1）1(1.1)持續(xù)或顯著的殘疾/能力喪失0（0.0）0（0.0）需要住院治療0（0.0）0（0.0）需要延長(zhǎng)住院治療時(shí)間3（3.1）3（3.2）先天性異常/出生缺陷0（0.0）0（0.0）其他0（0.0）0（0.0）注：

1.患者可能具有符合多個(gè)嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)的不良事件

2.不良事件是指根據(jù)ICHE3定義的導(dǎo)致劑量永久減量或停藥的不良事件不良事件概況系統(tǒng)器官類首選術(shù)語異丙托溴銨N(%)安慰劑N(%)患者例數(shù)96（100.0）94（100.00)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的患者例數(shù)5（5.2）4(4.3)心臟疾病0（0.0）1(1.1)心臟驟停0（0.0）1(1.1)一般病患及用藥部位的情況1（1.0）0（0.0）發(fā)熱1（1