慢性乙型肝炎相關(guān)的幾個(gè)問題

死亡急性感染慢性攜帶者痊愈30–50年慢性肝炎病情穩(wěn)定病情進(jìn)展肝硬化代償性肝硬化肝癌失代償性肝硬化(死亡)100％30％9％慢性乙肝感染的自然史現(xiàn)在是1頁\一共有86頁\編輯于星期三HBVandHCC現(xiàn)在是2頁\一共有86頁\編輯于星期三1、HBV感染時(shí)的年齡與慢性化和癥狀性感染的關(guān)系現(xiàn)在是3頁\一共有86頁\編輯于星期三HBV感染時(shí)的年齡與慢性化的關(guān)系Liawetal.(2)Adultinfection:<5%chronicity(1)Perinatalinfection:>90chronicity現(xiàn)在是4頁\一共有86頁\編輯于星期三乙肝感染年齡與變成慢性攜帶者的機(jī)率感染年齡HBV攜帶者機(jī)率出生90％1-6月齡80％7-12月齡60％1-4歲35％較大兒童和成人10％現(xiàn)在是5頁\一共有86頁\編輯于星期三SymptomaticInfectionChronicInfectionAgeatInfectionChronicInfection(%)SymptomaticInfection(%)Birth1-6months7-12months1-4yearsOlderChildrenandAdults020406080100100806040200OutcomeofHepatitisBVirusInfectionbyAgeatInfectionChronicInfection(%)~25%–50%>90%Chronicity現(xiàn)在是6頁\一共有86頁\編輯于星期三2、HBV血清學(xué)標(biāo)志與預(yù)后的關(guān)系現(xiàn)在是7頁\一共有86頁\編輯于星期三高基線病毒載量(HBVDNA)與肝硬化的高發(fā)生率相關(guān)隨訪時(shí)間（年）肝硬化累積發(fā)生率

(%患者)基線HBVDNA水平,拷貝/mLLog10

秩檢驗(yàn)p<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%肝硬化的累積發(fā)生率總患者數(shù)(N=3,582)AdaptedfromIloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130:678-86.現(xiàn)在是8頁\一共有86頁\編輯于星期三HBVDNA水平與肝細(xì)胞癌密切相關(guān)ChenCJ,etal.JAMA.2006,295(1):65-73現(xiàn)在是9頁\一共有86頁\編輯于星期三ChenG,etal.AmJGastroenterol2006;101:1797-1803HBVDNA載量與慢性肝病病死率密切相關(guān)生存分布函數(shù)生存時(shí)間(年)現(xiàn)在是10頁\一共有86頁\編輯于星期三HBeAg狀態(tài)和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)性Yangetal.,NEnglJMed2002;347:168121086420累積累生率(%)0 12 34 56 7 8 9 10年HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-11,893臺(tái)灣男性年齡:30-65歲,平均隨訪:8.5年現(xiàn)在是11頁\一共有86頁\編輯于星期三HBsAg攜帶狀態(tài)與存活率明顯相關(guān)0100806040200510152025存活概率（%）非活動(dòng)狀態(tài)HBeAg-/HBVDNA+

或HBeAg逆轉(zhuǎn)HBeAg+持續(xù)Fattovichetal.Gut2008時(shí)間(年)現(xiàn)在是12頁\一共有86頁\編輯于星期三FattovichGetal.AmJGastroenterol1998

309例肝硬化患者平均隨訪5.7年（回顧性研究）生存概率(%)有HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者無HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P<0.001HBsAg血清轉(zhuǎn)換與生存率明顯相關(guān)現(xiàn)在是13頁\一共有86頁\編輯于星期三3、關(guān)于HBV感染的抗病毒治療現(xiàn)在是14頁\一共有86頁\編輯于星期三HBV感染的治療目標(biāo)和終點(diǎn)現(xiàn)在是15頁\一共有86頁\編輯于星期三HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換預(yù)防并發(fā)癥改善生活質(zhì)量延長(zhǎng)生存期治療療程HBsAg

消失ALT

復(fù)常HBeAg(+)

患者1.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6(12):1315-1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt.2012;6(3):531-561.3.LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2009;50(3):1–36.4.EASL.JHepatol.2012;57(1):167-185.抗病毒治療的目標(biāo)短期長(zhǎng)期肝臟組織學(xué)的改善持久抑制乙肝病毒復(fù)制HBVDNA

持續(xù)不可測(cè)現(xiàn)在是16頁\一共有86頁\編輯于星期三沒有爭(zhēng)議的目標(biāo)持續(xù)抑制HBVDNA以防止長(zhǎng)期不良臨床結(jié)局如肝硬化、HCC、死亡等）的發(fā)生。LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.EASL.JHepatol2009;50:227–242.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110現(xiàn)在是17頁\一共有86頁\編輯于星期三長(zhǎng)期抗病毒治療的意義

減少或延緩慢性乙肝患者疾病進(jìn)展

有效改善達(dá)到臨床終點(diǎn)的患者的預(yù)后肝硬化患者其他嚴(yán)重肝病患者HCC患者慢性肝硬化HCC抑制HBV復(fù)制但不能清除HBV減少壞死性炎癥隨著時(shí)間的推移逆轉(zhuǎn)肝纖維化減少但不能消除HCC的風(fēng)險(xiǎn)大體上持久/維持病毒抑制對(duì)患者是有益的抗HBV治療能阻止慢乙肝肝硬化和HCC嗎？現(xiàn)在是18頁\一共有86頁\編輯于星期三如果能夠持續(xù)抑制HBV復(fù)制，這個(gè)目標(biāo)就可能實(shí)現(xiàn)。肝臟炎癥活動(dòng)度降低，從而減少發(fā)生肝硬化和HCC的危險(xiǎn)，特別是在非肝硬化的患者但是由于cccDNA在肝細(xì)胞核中持續(xù)存在，慢性HBV感染不能徹底清除HBV基因組整合入宿主基因組，可能造成腫瘤發(fā)生和HCC形成EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress治療的總體目標(biāo)：預(yù)防疾病進(jìn)展至肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌和死亡，從而改善患者的生活質(zhì)量和提高生存率現(xiàn)在是19頁\一共有86頁\編輯于星期三理想的終點(diǎn)

對(duì)于HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，理想的治療終點(diǎn)是停藥后持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)。這關(guān)系到慢性肝炎活動(dòng)完全并徹底的緩解以及長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的改善(A1)滿意的終點(diǎn)

對(duì)于HBeAg陰性患者，滿意的治療終點(diǎn)是停藥后持續(xù)的病毒學(xué)和生化應(yīng)答

(對(duì)于基線HBeAg陽性持續(xù)抗HBe血清轉(zhuǎn)換的患者和基線HBeAg陰性患者均是如此),因?yàn)樵摻K點(diǎn)與改善預(yù)后有關(guān)(A1)現(xiàn)實(shí)終點(diǎn)

未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)長(zhǎng)期抗病毒治療后，持續(xù)維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBVDNA在PCR檢測(cè)水平以下

）(A1)

治療終點(diǎn)EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPressEASL,2012現(xiàn)在是20頁\一共有86頁\編輯于星期三是否開始治療？應(yīng)根據(jù)下列情況決定:患者狀況HBVDNA和ALT水平肝臟損傷的程度其它：如合并疾病

EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress現(xiàn)在是21頁\一共有86頁\編輯于星期三目前的抗病毒治療藥物干擾素類和核苷（酸）類似物治療慢乙肝的優(yōu)缺點(diǎn)比較PEG-IFN-αNAs優(yōu)點(diǎn)有限療程無耐藥性治療12個(gè)月后抗HBe和抗HBs血清轉(zhuǎn)換率較高抗病毒作用強(qiáng)良好的耐受性口服給藥缺點(diǎn)中等抗病毒強(qiáng)度耐受性差副作用大皮下注射療程不確定耐藥性長(zhǎng)期安全性未知EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress現(xiàn)在是22頁\一共有86頁\編輯于星期三干擾素α治療普通干擾素PegIFN

干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪干擾素的不良反應(yīng)及其處理干擾素的禁忌癥肝硬化患者應(yīng)慎重使用失代償肝硬化患者可導(dǎo)致肝衰,禁用化療和免疫抑制劑患者,骨髓抑制作用,禁用妊娠,抑制細(xì)胞增殖,禁用干擾素治療現(xiàn)在是23頁\一共有86頁\編輯于星期三ALT干擾素1991抗病毒藥物的出現(xiàn)慢性乙肝治療藥物和診斷技術(shù)的進(jìn)展血清學(xué)HBVDNA(PCR)HBVDNA(雜交法)聚乙二醇干擾素2005替比夫定

2006拉米夫定

1998阿德福韋2002恩替卡韋2005實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的發(fā)展HBVDNA(實(shí)時(shí)

PCR)替諾福韋2008現(xiàn)在是24頁\一共有86頁\編輯于星期三核苷及核苷酸類抗病毒藥物比較優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)LAM降病毒較強(qiáng)耐藥發(fā)生率高ADV便宜起效慢，潛在腎毒性ETV強(qiáng)效、低耐藥價(jià)高LDT降病毒效果快CK增高，相對(duì)費(fèi)用高TDF降病毒效果快，極低耐藥潛在較小腎毒性，費(fèi)用高現(xiàn)在是25頁\一共有86頁\編輯于星期三抗病毒治療能有效抑制病毒復(fù)制1.JulesL.Dienstag,HEPATOLOGY2009;49:S112-S121.-10-8-6-4HBVDNALog10降幅Copies/ml-2ADVLAMTDFLdTETV48-52周HBeAg陽性HBeAg陰性-3.9-4.7-4.6-5.2-5.0-3.5-5.5-6.2-6.4-6.9不同核苷（酸）類藥物對(duì)HBVDNA抑制的幅度——非頭對(duì)頭比較現(xiàn)在是26頁\一共有86頁\編輯于星期三有效抗病毒治療能延緩疾病進(jìn)展N=372CHB：274例代償期肝硬化：89例失代償期肝硬化：9例中位隨訪時(shí)間：20月所有患者入組時(shí)沒有發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答，達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答后換到另一組校正年齡和基線MELD評(píng)分后，仍具有顯著差異048961440102030沒有發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答(<80IU/mL)

P=0.05風(fēng)險(xiǎn)率(HR):0.29,95%CI0.08–1.00時(shí)間(周)事件發(fā)生的概率(%)ZoutendijkR,etal.Gut.2012Apr5.[Epubaheadofprint]臨床事件發(fā)生定義為：進(jìn)展為肝功能失代償、HCC或死亡現(xiàn)在是27頁\一共有86頁\編輯于星期三長(zhǎng)期抗病毒治療可以

降低CHB患者HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)1.SungJJ,etal.AlimentPharmacolTher2008;28:1067-1077.一項(xiàng)包含5項(xiàng)臨床大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入2289例患者的meta分析顯示，NA治療組較安慰劑對(duì)照組HCC發(fā)生率降低78%。2.5%11.7%HCC發(fā)生率

(%)03691215NA治療組對(duì)照組41/56?55/57

發(fā)病率降低78%RR:0.22,95%CI:0.10–0.50現(xiàn)在是28頁\一共有86頁\編輯于星期三核苷類現(xiàn)在是29頁\一共有86頁\編輯于星期三長(zhǎng)期抗病毒治療

可降低肝硬化患者HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)ExpertRev.Gastroenterol.Hepatol2011,5(3):323–339肝硬化患者經(jīng)抗病毒治療仍有較高HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未治療組/安慰劑組低HCCcases:Nocontrols:22.4%NUCstreated:3.9%HCCcases:Nocontrols:8%NUCstreated:1.8%現(xiàn)在是30頁\一共有86頁\編輯于星期三PEG-IFN核苷類似物核苷酸類似物PEG-IFN-2aPEG-IFN-2bLAMLdTETVADVTDF劑量180μg100μg100mg600mg0.5mg10mg245mg抗HBe血清轉(zhuǎn)換率（%）322916-18222112-1821HBVDNA<60-80IU/ml(%)14736-44606713-2176ALT正常化（%）413241-72776848-5468HBsAg消失370-10.5203HBeAg陽性CHB患者PEG-IFN治療12個(gè)月并隨訪6個(gè)月的結(jié)果和NAs治療12個(gè)月結(jié)果目前的治療藥物療效EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress現(xiàn)在是31頁\一共有86頁\編輯于星期三目前的治療藥物療效PEG-IFN核苷類似物核苷酸類似物PEG-IFN-2aLAMLdTETVADVTDF劑量180μg100mg600mg0.5mg10mg245mgHBVDNA<60-80IU/ml(%)1972-73889051-6393ALT正?；?）5971-79747872-7776HBsAg消失400000EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPressHBeAg陰性CHB患者PEG-IFN治療12個(gè)月并隨訪6個(gè)月的結(jié)果和NAs治療12個(gè)月結(jié)果現(xiàn)在是32頁\一共有86頁\編輯于星期三干擾素現(xiàn)在是33頁\一共有86頁\編輯于星期三干擾素現(xiàn)在是34頁\一共有86頁\編輯于星期三慢性肝炎現(xiàn)在是35頁\一共有86頁\編輯于星期三現(xiàn)在是36頁\一共有86頁\編輯于星期三抗病毒可改善代償期肝硬化患者的臨床結(jié)局對(duì)6項(xiàng)研究（3644例患者）進(jìn)行meta分析，其中有4項(xiàng)研究中報(bào)告了代償期肝硬化患者的數(shù)據(jù)。研究顯示接受核苷(酸)類藥物治療的肝硬化患者，長(zhǎng)期并發(fā)癥*發(fā)生率（8.5%，65/745）明顯低于未接受治療的患者（26.9%，125/465）(RR:0.28,95%CI:0.13-0.58)*長(zhǎng)期并發(fā)癥定義為：CHB引起的死亡、HCC、或失代償期肝硬化。ZhangQQ,etal.VirolJ.2011;8:72治療（n/N)未治療/安慰劑（n/N)相對(duì)危險(xiǎn)度95%Cl相對(duì)危險(xiǎn)度95%Cl年比重（%）研究

肝硬化患者現(xiàn)在是37頁\一共有86頁\編輯于星期三抗病毒治療

有效改善失代償肝硬化患者的臨床預(yù)后拉米夫定無治療療效值研究(N)樣本大小事件樣本大小事件OR(95%CI)P↓CTP≥2分25327530117(915–921)<0.0001ALT復(fù)常25138600173(22–1376)<0.0001HBVDNA不可測(cè)414911519329117(2–6574)0.02未行OLT生存率4245155216875(1.5–15)0.022總體生存率42452142168714(2–119)0.017拉米夫定與不治療相比，在CTP評(píng)分改善、ALT復(fù)常、HBVDNA不可測(cè)、未移植生存率、總體生存率方面均比不治療者有顯著改善。A.K.Singal,R.J.Fontana.AlimentPharmacolTher2012;35:674–689肝硬化患者現(xiàn)在是38頁\一共有86頁\編輯于星期三有效抗病毒治療

可提高失代償患者的生存率a-抗病毒治療>6月b-未抗病毒治療組c-抗病毒治療<6月P=0.003(avsb)P=0.813(bvsc)P=0.01(avsc)KausikDas。LiverInternational2010：1033-1042失代償?shù)臅r(shí)間（月）累計(jì)生存率患者數(shù)a13012911270493226b102975234221918c2121107522肝硬化患者現(xiàn)在是39頁\一共有86頁\編輯于星期三CTP評(píng)分改善≥2分（%）平均MELD評(píng)分變化與基線比24周48周96周24周48周96周CTP評(píng)分改善≥2分患者比例MELD評(píng)分改善肝硬化患者ETV治療明顯改善失代償期患者

CTP評(píng)分與MELD評(píng)分LiawYF,etal.Hepatology.2011;54:91-100.現(xiàn)在是40頁\一共有86頁\編輯于星期三ETV長(zhǎng)期治療

可逆轉(zhuǎn)部分患者的肝纖維化和早期肝硬化ETV累積治療時(shí)間（周）1.AdaptedfromChangTT,etal.19thAPASLmeeting,February13–16,2009,HongKong,China.PosterPE119.BMSDataonfile.基線時(shí)活檢第48周時(shí)活檢長(zhǎng)期治療期間活檢的時(shí)間(144–316周)注:每條線表示一例患者n=3012345604896144192240288336Ishak纖維化評(píng)分基線為高度纖維化或肝硬化的患者ETV長(zhǎng)期治療后肝纖維化得到了改善。在該隊(duì)列研究中有10名患者Ishak纖維化評(píng)分為4、5或6，經(jīng)長(zhǎng)期治療后9名患者均≤3。

逆轉(zhuǎn)肝硬化是有可能的！肝硬化患者現(xiàn)在是41頁\一共有86頁\編輯于星期三延長(zhǎng)期ETV治療可得到更大的組織學(xué)獲益基線Ishak纖維化評(píng)分=6第1年Ishak

纖維化評(píng)分=6第5年Ishak纖維化評(píng)分=2ChangTT,etal.Hepatology2010(52):886-893ChangTT等研究中進(jìn)行的病理檢查再次證實(shí)患者的纖維化或肝硬化獲得了實(shí)質(zhì)性的改善或逆轉(zhuǎn)，纖維化評(píng)分在治療第5年顯著降低。肝硬化患者現(xiàn)在是42頁\一共有86頁\編輯于星期三香港研究ETV長(zhǎng)期治療—顯著降低肝硬化患者

全因死亡及肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)香港研究，ETV治療組共1446例CHB患者，平均隨訪36個(gè)月；對(duì)照組424例未治療患者，平均隨訪114個(gè)月肝硬化患者中，與對(duì)照組相比，ETV治療顯著肝臟相關(guān)死亡（P<0.001）及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（P<0.001）WongGL,etal.Hepatology.2013;1537-1547.肝臟相關(guān)死亡全因死亡肝硬化患者肝臟相關(guān)死亡累積發(fā)生率肝硬化患者全因死亡累積發(fā)生率肝硬化患者現(xiàn)在是43頁\一共有86頁\編輯于星期三慢乙肝肝硬化患者越早抗病毒治療生存率越高抗病毒治療大于12個(gè)月后，晚期肝硬化患者的死亡率顯著高于早期。（childC級(jí)和B級(jí)患者的死亡率顯著高于childA級(jí)P<0.001,log-ranktest）LimSGetal.JClinGastroenterol2011;45(9):818–823代償期肝硬化患者的生存率顯著高于失代償期患者，代償期和失代償期患者的5年生存率分別為91.6%和37.8%(P<0.001,log-ranktest)基線（月）患者死亡率生存率失代償期肝硬化5年生存率=37.8%代償期肝硬化5年生存率=91.6%持續(xù)時(shí)間（月）3組之間的差異，P＜0.001，longrank檢驗(yàn)接受抗病毒治療12個(gè)月，代償期肝硬化患者的生存率顯著高于失代償患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，因此，肝硬化患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療早治療肝硬化患者現(xiàn)在是44頁\一共有86頁\編輯于星期三103名HBV-HCC患者進(jìn)行了切除術(shù)/RFA39名患者接受抗病毒治療(LAM±ADV)56(54%)名患者出現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)ChumaMetal.JGastroenteral2009;44:991-9切除術(shù)后時(shí)間（年）高病毒載量組低病毒載量組HCC發(fā)生率（%）HCC患者手術(shù)切除前抗病毒治療可降低HCC的復(fù)發(fā)45現(xiàn)在是45頁\一共有86頁\編輯于星期三抗病毒治療

可改善HBV相關(guān)HCC患者的生存率所有患者N=50KodaMetal.InterMed2009;48:11-17累計(jì)生存率核苷類似物治療組(n=30)對(duì)照組(n=20)(年)接受肝癌切除/RFA的患者N=36核苷類似物治療組(n=22)對(duì)照組(n=14)(年)累計(jì)生存率HCC患者現(xiàn)在是46頁\一共有86頁\編輯于星期三抗病毒治療顯著降低HCC術(shù)后肝臟相關(guān)死亡率達(dá)87%WongJSW,etal.AlimentPharmacolTher2011;33:1104–1112研究抗病毒治療未治療權(quán)重比值比，95%Cl比值比，95%Cl死亡死亡病例總數(shù)病例總數(shù)利于抗病毒利于不治療HCC患者抗病毒治療vs不治療對(duì)肝衰竭后死亡情況的影響現(xiàn)在是47頁\一共有86頁\編輯于星期三抗病毒治療

可顯著提高肝衰竭患者的生存率結(jié)果：肝衰竭患者總1年生存率為57.6%；未抗病毒治療組為42.5%，而抗病毒治療組為62.7%

(P=0.005)，明顯高于未抗病毒治療組。HuangKetal.WorldJGastroenterol.2011Aug7;17(29):3448-52.累計(jì)生存率抗病毒治療n=141(ETV77;LAM64)未抗病毒治療n=49隨訪時(shí)間（月）其他嚴(yán)重肝病患者48現(xiàn)在是48頁\一共有86頁\編輯于星期三ETV單藥治療有效降低肝移植患者HBVDNA水平FUNGJetal.Gastroenterology.2011;141(4):1212-9.80例患者接受肝移植：47例——活體肝移植33例——尸肝供體肝移植肝移植原因：肝硬化：27.5%ACLF：47.5%HCC：25%術(shù)前有19例患者用LAM治療但無耐藥；術(shù)后所有患者均換用ETV單藥治療所有患者均未使用HBIG其他嚴(yán)重肝病患者現(xiàn)在是49頁\一共有86頁\編輯于星期三ETV單藥治療肝移植患者HBsAg清除率高FUNGJetal.Gastroenterology.2011;141(4):1212-9.ETV單藥治療肝移植患者1年，HBsAg累計(jì)消失率為86%，2年達(dá)到91%HBsAg血清學(xué)清除的累計(jì)發(fā)生率患者數(shù)整個(gè)組其他嚴(yán)重肝病患者現(xiàn)在是50頁\一共有86頁\編輯于星期三抗病毒治療提高肝移植患者生存率ThomasSteinm¨ullerHEPATOLOGY2002;35:1528-535.其他嚴(yán)重肝病患者現(xiàn)在是51頁\一共有86頁\編輯于星期三

HBV治療存在的問題現(xiàn)在是52頁\一共有86頁\編輯于星期三耐藥、治療失敗和停藥復(fù)發(fā)問題現(xiàn)在是53頁\一共有86頁\編輯于星期三FungSandLokA.AntivirTher2004;9:1013–1026.患者類型和耐藥后果相關(guān)慢乙肝患者類型耐藥后果普通慢乙肝患者

炎癥復(fù)燃組織學(xué)進(jìn)展和惡化

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換減少

ALT正常和HBVDNA抑制減少慢乙肝肝硬化患者因治療失敗造成的肝炎嚴(yán)重惡化因?yàn)長(zhǎng)VD耐藥株的持續(xù)感染造成

-增加肝炎復(fù)燃

-增加失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)肝移植

移植失敗和死亡患者病情越重，耐藥的后果越嚴(yán)重、失敗的風(fēng)險(xiǎn)越高、挽救的機(jī)會(huì)越小…現(xiàn)在是54頁\一共有86頁\編輯于星期三單藥序貫治療易誘導(dǎo)多重耐藥

初始預(yù)存基因耐藥

單藥治療

單藥序貫治療

多重耐藥M250VL180MM204V

L180MA181VN236TV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野生株L180MM204V野生株M250VS202IS202IM204VM204I野生株開始單藥治療LAM/ADV/LDTA181VN236TETV單藥治療M204IL180MM250VS202IM204IM250VV173LM250VM204IM250VM204IL180MN236TA181V現(xiàn)在是55頁\一共有86頁\編輯于星期三耐藥可抵消抗病毒的臨床獲益13%061218243036月疾病進(jìn)展發(fā)生率(%)安慰劑(n=215)YMDD變異(n=209)49%

野生株(n=221)LiawY-F,etal.NEJM2004;351:1521-1531LiawYF,etal.SeminLiverDis.2005;25(Suppl1):40-4756現(xiàn)在是56頁\一共有86頁\編輯于星期三初治患者HBV耐藥的累計(jì)發(fā)生率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress現(xiàn)在是57頁\一共有86頁\編輯于星期三交叉耐藥數(shù)據(jù)HBV變異敏感等級(jí)LAFLdTETVADVTDF野生型SSSSSM204VRSIISM204IRRIISL180M+M204VRRIISA181T/VISSRSN236TSSSRIL180M+M204V/I±I169T±V173L±M250VRRRSSL180M+M204V/I±T184G±S202I/GRRRSSS：敏感；I：中間（敏感度下降）；R：耐藥EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress現(xiàn)在是58頁\一共有86頁\編輯于星期三耐藥的處理

耐藥的處理LAM耐藥換TDF（如果無法獲得TDF加用ADV）(B1)ADV耐藥如果是NA初治患者，換用ETV或TDF(B1)；高病毒載量的患者首選ETV

(C2)。如有LAM耐藥史，換TDF或加用一種核苷類似物(C1)LDT耐藥換或加TDF（如果無法獲得TDF加用ADV）(C1)ETV耐藥換或加TDF（或如果無法獲得TDF加用ADV）(C1)TDF耐藥目前還沒有數(shù)據(jù)，因此沒有經(jīng)驗(yàn)。但若證實(shí)TDF耐藥，加用ETV、LdT、LAM或恩曲他濱均是合理的(C2)。既往未使用過LAM的患者,換ETV更有效，而既往有拉米夫定耐藥的患者,首選加用ETV

(C2)EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress現(xiàn)在是59頁\一共有86頁\編輯于星期三治療失敗的處理原發(fā)性無應(yīng)答治療第3個(gè)月時(shí)血清HBVDNA水平相對(duì)基線的下降值小于1log10IU/mL使用ETV,TDF,LAM,LdT較少出現(xiàn)，需檢查患者的依從性..對(duì)于依從性較好的患者，應(yīng)檢查是否發(fā)生耐藥并采取挽救策略接受ADV治療的患者更易（約10–20%)出現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答，建議盡早轉(zhuǎn)換為ETV或TDF治療（B1）EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress現(xiàn)在是60頁\一共有86頁\編輯于星期三治療失敗的處理部分病毒學(xué)應(yīng)答血清HBVDNA水平相對(duì)基線值下降1log10IU/mL以上，但HBVDNA在可檢測(cè)水平在第24周或第48周進(jìn)行評(píng)估，檢查患者的依從性LAM或LDT(低耐藥基因屏障的藥物)評(píng)估部分病毒學(xué)應(yīng)答在24周ADV(藥效中等，耐藥出現(xiàn)相對(duì)較晚的藥物)評(píng)估部分病毒學(xué)應(yīng)答在第48周

推薦更換一種更有效的無交叉耐藥藥物(ETV或TDF)(A1)EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress現(xiàn)在是61頁\一共有86頁\編輯于星期三治療失敗的處理病毒學(xué)突破接受ETV或TDF的核苷初治患者出現(xiàn)病毒學(xué)突破通常是因?yàn)橐缽男暂^差如果依從性良好需要考慮HBV耐藥的出現(xiàn)，建議進(jìn)行耐藥基因監(jiān)測(cè)EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012;InPress現(xiàn)在是62頁\一共有86頁\編輯于星期三治療選擇和監(jiān)測(cè)的重要性現(xiàn)在是63頁\一共有86頁\編輯于星期三

監(jiān)測(cè)貫穿慢乙肝治療的整個(gè)過程和患者的一生基線治療中停藥后復(fù)發(fā)再治（經(jīng)治）

現(xiàn)在是64頁\一共有86頁\編輯于星期三停止治療后的監(jiān)測(cè)高復(fù)發(fā)率疾病加重硬化和HCC的發(fā)生現(xiàn)在是65頁\一共有86頁\編輯于星期三HBV相關(guān)肝病特殊人群的治療現(xiàn)在是66頁\一共有86頁\編輯于星期三其它幾點(diǎn)相關(guān)問題合理、科學(xué)的疾病狀態(tài)和預(yù)后判斷咨詢特殊人群HBV感染的治療和病毒活動(dòng)的預(yù)防性治療小兒、老年感染者；透析、器官移植、免疫抑制劑應(yīng)用、長(zhǎng)期放化療特殊人群的預(yù)防措施：HBV感染孕婦：抗病毒藥物應(yīng)用和哺乳選擇：需要有法律效力的依據(jù)HBV感染男性：生育咨詢和后代預(yù)防

現(xiàn)在是67頁\一共有86頁\編輯于星期三免疫抑制治療或化療前的預(yù)防性治療開始治療前需篩查HBsAg和抗HBcHBsAg陽性患者需檢測(cè)HBVDNA水平，無論HBVDNA水平高低均接受預(yù)防性NA治療,直到原治療結(jié)束后12個(gè)月

對(duì)于低病毒載量(<2000IU/ml)患者使用LAM預(yù)防性治療可以降低

HBV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及相關(guān)發(fā)病率和死亡率

推薦HBVDNA高水平和/或長(zhǎng)期反復(fù)免疫抑制劑治療的患者應(yīng)用強(qiáng)效高耐藥屏障的NA（如ETV或TDFHBsAg陰性、抗HBc陽性患者HBVDNA可測(cè)——處理同HBsAg陽性HBVDNA不可測(cè)——需要密切隨訪（HBVDNA和ALT），一旦確定乙肝病毒活動(dòng)就開始治療

EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2012

現(xiàn)在是68頁\一共有86頁\編輯于星期三現(xiàn)在是69頁\一共有86頁\編輯于星期三FattovichGetal.AmJGastroenterol1998

309例肝硬化患者平均隨訪5.7年（回顧性研究）生存概率(%)有HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者無HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P<0.001HBsAg血清轉(zhuǎn)換與生存率明顯相關(guān)現(xiàn)在是70頁\一共有86頁\編輯于星期三選擇治療方案時(shí)考慮的因素療效耐藥風(fēng)險(xiǎn)安全性患者依從性抑制HBVDNA復(fù)制e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換ALT復(fù)常耐藥發(fā)生率低，持久的病毒抑制給藥便利性高性價(jià)比療程不良反應(yīng)發(fā)生率低71現(xiàn)在是71頁\一共有86頁\編輯于星期三擦亮雙眼，警惕乙肝治療騙局！虛假廣告現(xiàn)在是72頁\一共有86頁\編輯于星期三乙型肝炎的有效預(yù)防措施接種基因工程乙肝疫苗。HBV陽性母親的新生兒、已暴露于HBV者可聯(lián)合注射高滴度抗HBVIgG?，F(xiàn)在是73頁\一共有86頁\編輯于星期三育齡期人群平均HBV感染率1992年為9.74%2006年為8.16%成年慢乙肝的治療任重而道遠(yuǎn)現(xiàn)在是74頁\一共有86頁\編輯于星期三流行病學(xué)推算我