臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析概述

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㈠、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，其內(nèi)容比試驗(yàn)方案中所規(guī)定的統(tǒng)計(jì)分析更為詳細(xì)。

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書上應(yīng)列出統(tǒng)計(jì)分析集的選擇、主要指標(biāo)、次要指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)分析方法、療效及安全性評(píng)價(jià)方法等，按預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果列出統(tǒng)計(jì)分析表備用。

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表完成之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。在盲態(tài)審核時(shí)再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必需以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動(dòng)。

㈡、統(tǒng)計(jì)分析集

用于統(tǒng)計(jì)的分析集需在試驗(yàn)方案的統(tǒng)計(jì)部分中明確定義，并在盲態(tài)審核時(shí)確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。在定義分析數(shù)據(jù)集時(shí)，需遵循以下兩個(gè)原則：①使偏倚達(dá)到最??；②控制I類錯(cuò)誤的增加。

根據(jù)意向性分析（簡(jiǎn)稱ITT）的基本原則，主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。即需要完整地隨訪所有隨機(jī)化對(duì)象的研究結(jié)果，但實(shí)際操作中往往難以達(dá)到。因此，常采用全分析集進(jìn)行分析。全分析集（簡(jiǎn)稱FAS）是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對(duì)主要指標(biāo)缺失值的估計(jì)，可以采用最接近的一次觀測(cè)值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)(lastobservationcarryforward,簡(jiǎn)稱LOCF)。

受試者的“符合方案集〞(簡(jiǎn)稱PP)，亦稱為“可評(píng)價(jià)病例〞樣本。它是全分析集的一個(gè)子集，這些受試者對(duì)方案更具依從性，依從性包括以下一些考慮，如接受治療，主要指標(biāo)可以測(cè)定以及沒有對(duì)試驗(yàn)方案大的違反等。將受試者排除在符合方案集之外的理由應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)說(shuō)明，并在揭盲之前用文件寫明。

在確證性試驗(yàn)中，對(duì)藥物的有效性評(píng)價(jià)時(shí)，宜同時(shí)用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以加強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性。當(dāng)不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)其差異進(jìn)行明白的探討和解釋。假使從符合方案集中排除受試者的比例太大，則對(duì)試驗(yàn)的總的有效性會(huì)產(chǎn)生疑問。

在好多的臨床試驗(yàn)中，全分析集方法是保守的，但更能反映以后實(shí)踐中的狀況。應(yīng)用符合方案集可以顯示試驗(yàn)藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實(shí)踐中的療效偏大。

對(duì)安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集選擇應(yīng)在方案中明確定義，尋常安全性數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。

㈢、缺失值及離群值

缺失值是臨床試驗(yàn)中的一個(gè)潛在的偏倚來(lái)源，因此，病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值，特別是重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）必需填寫明白。對(duì)病例報(bào)告表中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀測(cè)日期等不得缺失。試驗(yàn)中觀測(cè)的陰性結(jié)果、測(cè)得的結(jié)果為零和未能測(cè)出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號(hào)表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。

離群值問題的處理，應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，特別應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行，假使試驗(yàn)方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實(shí)際資料分析時(shí)，進(jìn)行包括和不包括離群值的兩種結(jié)果比較，研究它們對(duì)結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。

㈣、數(shù)據(jù)變換

分析之前對(duì)關(guān)健變量是否要進(jìn)行變換，最好根據(jù)以前的研究中類似資料的性質(zhì)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)就做出決定。擬采用的變換(如對(duì)數(shù)、平方根等)及其原理需在試驗(yàn)方案中說(shuō)明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計(jì)分析方法所基于的假設(shè)，變換方法的選擇原則應(yīng)是公認(rèn)常用的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領(lǐng)域得到成功地應(yīng)用。

㈤、統(tǒng)計(jì)分析方法

臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)分析所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法和統(tǒng)計(jì)分析軟件應(yīng)是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，采用的統(tǒng)計(jì)模型應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗(yàn)方案和觀測(cè)指標(biāo)選擇，一般可概括為以下幾個(gè)方面：

1、描述性統(tǒng)計(jì)分析

一般多用于人口學(xué)資料、基線資料和安全性資料，包括對(duì)主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述。

2、參數(shù)估計(jì)、可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)

參數(shù)估計(jì)、可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)是對(duì)主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)和估計(jì)的必不可少的手段。試驗(yàn)方案中，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明要檢驗(yàn)的假設(shè)和待估計(jì)的處理效應(yīng)、統(tǒng)計(jì)分

析方法以及所涉及的統(tǒng)計(jì)模型。處理效應(yīng)的估計(jì)應(yīng)同時(shí)給出可信區(qū)間，并說(shuō)明計(jì)算方法。假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)明確說(shuō)明所采用的是單側(cè)還是雙側(cè)，假使采用單側(cè)檢驗(yàn)，應(yīng)說(shuō)明理由。

3、協(xié)變量分析

評(píng)價(jià)器械有效性的主要指標(biāo)除藥物作用以外，往往還有其它因素的影響，如受試者的基線狀況、不同治療中心受試者之間差異等因素，這些因素在統(tǒng)計(jì)學(xué)中可作為協(xié)變量處理。在試驗(yàn)前應(yīng)深思熟慮地識(shí)別可能對(duì)主要指標(biāo)有重要影響的協(xié)變量及如何進(jìn)行分析以提高估計(jì)的精度，補(bǔ)償處理組間由于協(xié)變量不均衡所產(chǎn)生的影響。

在多中心臨床試驗(yàn)中，假使中心間處理效應(yīng)是齊性的，則在模型中常規(guī)地包含交互作用項(xiàng)將會(huì)