治療慢性心功能不全藥

一、CHF的基本病理生理學(xué)（一）CHF時(shí)心肌功能和結(jié)構(gòu)變化1.心縮舒功能障礙2.心肌細(xì)胞調(diào)亡3.心肌肥厚與重構(gòu)第一頁(yè)，共29頁(yè)。（二）CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化1.交感神經(jīng)系統(tǒng)激活2.RAAS激活3.精氨酸加壓素（AVP）和內(nèi)皮素（ET）增多使血管收縮。4.腫瘤壞死因子增多使心衰惡化。5.內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子（NO）釋出減少第二頁(yè)，共29頁(yè)。二、常用抗CHF藥物1.強(qiáng)心苷類：地高辛、毛花苷C（西地蘭）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黃毒苷2.R-A-A系統(tǒng)抑制藥：①ACE抑制藥：卡托普利②AT1受體阻斷藥：氯沙坦③醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯第三頁(yè)，共29頁(yè)。3.利尿藥：氫氯噻嗪4.?受體阻斷藥：美托洛爾5.其他①血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、哌唑嗪、硝酸異山梨醇酯等②鈣拮抗藥：氨氯地平③非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)第四頁(yè)，共29頁(yè)。1.定義：是具有強(qiáng)心作用，選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力的苷類化合物。第一節(jié)強(qiáng)心苷類（CG）2.來(lái)源：①?gòu)闹参镏刑崛?，如洋地黃毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，來(lái)源于玄參科植物紫花洋地黃和毛花洋地等；②動(dòng)物第五頁(yè)，共29頁(yè)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)由糖與甙元兩部分組成3.結(jié)構(gòu)苷類甙元糖加強(qiáng)甙元的作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間。甾體不飽和內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心活性基團(tuán)第六頁(yè)，共29頁(yè)。分類慢效中效短效藥物

洋地黃毒苷地高辛毒-KPO吸收率%

90-10050-903-30

蛋白結(jié)合率%

9725少肝腸循環(huán)%

267少消除方式

肝代謝腎排泄腎排泄

t1/2

5-7d33-36h21h常用強(qiáng)心苷體內(nèi)過(guò)程比較第七頁(yè)，共29頁(yè)。1.對(duì)心臟作用（1）加強(qiáng)心肌收縮力（正性肌力作用）特點(diǎn)：①加強(qiáng)心肌收縮力；②降低衰竭心臟的心肌耗氧量；③增加衰竭心臟的心輸出量。[藥理作用]第八頁(yè)，共29頁(yè)。影響心肌耗氧量的因素：衰竭心臟用強(qiáng)心苷后收縮力↓↑心率↑↓心室壁張力↑↓總耗氧量↑↓第九頁(yè)，共29頁(yè)。心收縮力↓↑心輸出量↓↑心排空能力↓↑左心瘀血↑↓肺循環(huán)瘀血↑↓回心血量↓↑靜脈壓↑↓腎血流量↓↑→尿量↓↑醛固酮分泌↑↓水鈉潴留↑↓水鈉潴留↑↓（咳嗽、咳血、呼吸困難）右心瘀血↑↓體循環(huán)瘀血↑↓（靜脈怒張、肝脾腫大、下肢水腫、腹水）心衰（強(qiáng)心苷）第十頁(yè)，共29頁(yè)。（2）減慢心率（負(fù)性頻率作用）—間接心輸出量↑→敏化竇弓壓力感受器→反射性興奮迷走神經(jīng)→心率↓；（3）對(duì)心肌電生理的影響：直接作用和間接通過(guò)迷走神經(jīng)的反射作用。

①興奮迷走神經(jīng)：降低竇房結(jié)的自律性；縮短心房肌的有效不應(yīng)期（ERP）；減慢房室傳導(dǎo)，用阿托品可對(duì)抗。●大劑量直接抑制房室傳導(dǎo)，用阿托品不能對(duì)抗。第十一頁(yè)，共29頁(yè)。②提高浦肯野纖維的自律性，有效不應(yīng)期（ERP）縮短，易誘發(fā)心律失常。4.對(duì)心電圖的影響：

T波幅度變小、低平甚至倒置(早期)；S-T段降低呈魚鉤狀（動(dòng)作電位復(fù)極化2相縮短）；Q-T間期縮短（心室動(dòng)作電位時(shí)程縮短）；P-R間期延長(zhǎng)（A-R傳導(dǎo)減慢）；P-P間期延長(zhǎng)（心率減慢）。第十二頁(yè)，共29頁(yè)。第十三頁(yè)，共29頁(yè)。2.利尿作用①通過(guò)正性肌力作用，心排出量↑，腎血流量↑→利尿。②抑制腎小管Na+、K+-ATP酶，抑制腎小管對(duì)Na+的重吸收，排Na+利尿。第十四頁(yè)，共29頁(yè)。3.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

①興奮迷走神經(jīng)中樞、敏化竇弓壓力感受器，減慢心率和房室傳導(dǎo)。②中毒量可興奮CTZ而引起嘔吐。4.RAAS：降低血漿腎素活性，抑制RAAS形成而保護(hù)心臟。第十五頁(yè)，共29頁(yè)。強(qiáng)心苷強(qiáng)心作用與抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加有關(guān)。

抑制Na+-K+-ATP酶，胞內(nèi)Na+↑，促進(jìn)Na+-Ca2+

交換機(jī)制，使Ca2+

內(nèi)流↑，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+

濃度增加及肌漿網(wǎng)攝Ca2+

增多而產(chǎn)生強(qiáng)心作用。[強(qiáng)心作用機(jī)制]強(qiáng)心苷為什么能使心肌胞內(nèi)Ca2+增加呢?第十六頁(yè)，共29頁(yè)。

中毒量則增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，同時(shí)重度抑制Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)Na+

、Ca2+大量增加，K+

減少而致各種心律失常。禁鈣補(bǔ)鉀！第十七頁(yè)，共29頁(yè)。1.慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：[臨床應(yīng)用]2.某些心律失常：（1）心房顫動(dòng)：350-600次/分，不規(guī)則。（2）心房撲動(dòng)：250-300次/分，規(guī)則CG通過(guò)抑制房室傳導(dǎo)，使較多的心房沖動(dòng)不能下傳到心室，從而減慢心室率，增加心輸出量，改善循環(huán)障礙。（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速CG可縮短心房的有效不應(yīng)期，折返沖動(dòng)，使撲動(dòng)變成顫動(dòng)，進(jìn)而通過(guò)治療房顫的機(jī)制產(chǎn)生療效。(1)對(duì)心房顫動(dòng)、高血壓、心瓣膜病、先天性心臟病等所引起CHF療效較好。(2)對(duì)繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲亢及維生素B1缺乏癥的CHF療效較差。治療宜根除病因?yàn)橹?。易出現(xiàn)中毒。(3)對(duì)機(jī)械因素所致者，如縮窄性心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄等，無(wú)效。第十八頁(yè)，共29頁(yè)。心收縮力↓↑心輸出量↓↑心排空能力↓↑左心瘀血↑↓肺循環(huán)瘀血↑↓回心血量↓↑靜脈壓↑↓腎血流量↓↑→尿量↓↑醛固酮分泌↑↓水鈉潴留↑↓水鈉潴留↑↓（咳嗽、咳血、呼吸困難）右心瘀血↑↓體循環(huán)瘀血↑↓（靜脈怒張、肝脾腫大、下肢水腫、腹水）心衰（強(qiáng)心苷）第十九頁(yè)，共29頁(yè)。[不良反應(yīng)及防治]

安全范圍小。1.中毒癥狀（1）心臟毒性（各型心律失常）：是CG中毒最嚴(yán)重的反應(yīng)。①快速型心律失常如室性早搏；②房室傳導(dǎo)阻滯；③竇性心動(dòng)過(guò)緩等。（2）胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉—是CG早期中毒表現(xiàn)。（3）CNS反應(yīng)：頭痛、失眠、乏力、眩暈。

視覺(jué)障礙：黃色、綠色視、視物模糊—是CG中毒的重要標(biāo)志。第二十頁(yè)，共29頁(yè)。2.預(yù)防：（1）避免誘發(fā)中毒因素；用藥期間，應(yīng)禁鈣補(bǔ)鉀；（2）觀察中毒先兆和心電圖變化；（3）監(jiān)測(cè)血藥濃度，劑量個(gè)體化。第二十一頁(yè)，共29頁(yè)。3.治療：

（1）一旦中毒立即停用強(qiáng)心苷及排鉀利尿藥；

（2）快速型心律失常，除補(bǔ)鉀外，并可選用苯妥英鈉、利多卡因治療；

(3)緩慢型心律失常，可選用阿托品或異丙腎上腺素治療。(4)極嚴(yán)重者地高辛抗體Fab片段i.v，能結(jié)合并中和地高辛。第二十二頁(yè)，共29頁(yè)。[用法]1.全效量法（洋地黃化量）：指在短時(shí)間內(nèi)給病人足夠的藥量，以達(dá)到有效血藥濃度。然后逐日補(bǔ)充體內(nèi)消除的藥量，也就是維持量。（1）速給法：24h內(nèi)達(dá)到全效量，適用于病情危急，2W內(nèi)沒(méi)用過(guò)CG者。（2）緩給法：3-4d達(dá)到全效量，適用于輕癥，2W內(nèi)用過(guò)CG者。2．每日維持量法：地高辛逐日恒量給藥法:根據(jù)t1/2(36h)

給藥，經(jīng)6~7天可獲治療效果。第二十三頁(yè)，共29頁(yè)。[藥物相互作用]1.奎尼丁、胺碘酮、維拉帕米、鈣拮抗藥、普羅帕酮均能提高地高辛的血藥濃度。（置換組織中的地高辛）2.苯妥英鈉則可降低。3.擬Adr藥和排鉀利尿藥可誘發(fā)強(qiáng)心苷毒性。4.與β受體阻滯藥和利舍平合用，可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯。第二十四頁(yè)，共29頁(yè)。第二節(jié)┃

ACEI和AT1

ACEI和AT1

①通過(guò)降低代償性升高的RAAS的活性，擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷，改善血流動(dòng)力學(xué)。②抑制CHF時(shí)的心肌重構(gòu)，改善心肌的順應(yīng)性和舒張功能，緩解或消除癥狀。一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（

ACEI）常用的有：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）等。第二十五頁(yè)，共29頁(yè)。【藥理作用】1．抑制ACEI的活性：降低AngⅡ含量；減少緩激肽的降解，提高緩激肽在血中的含量，進(jìn)而促進(jìn)NO、PGI2的生成。2．改善血流動(dòng)力學(xué)：

降低血管阻力，增加心排出量；降低腎血管阻力，增加腎血流量。3．抑制心室重構(gòu)及血管壁增生，

提高心肌及血管的順應(yīng)性。

4．抗糖尿病作用：增加對(duì)胰島素的敏感性（通過(guò)增加緩激肽在血中的含量）。第二十六頁(yè)，共29頁(yè)?！九R床應(yīng)用】

1．充血性心力衰竭：

抑制AngⅡ的形成，干預(yù)交感神經(jīng)和RAAS，阻止心肌重構(gòu)。還可通過(guò)抑制緩激肽的降解而改善左室重塑。2．高血壓和糖尿病腎?。?/p>

ACEI是治療高血壓的首選藥物之一。對(duì)于糖尿病，無(wú)論有無(wú)高血壓均能阻止腎功能惡化。

第二十七頁(yè)，共29頁(yè)。第三節(jié)┃β受體阻滯藥

美托洛爾（metoprolol）

【藥理作用