藥理學(xué)第2版29血液課件

作用于血液及

造血器官的藥物第29章血液系統(tǒng)：凝血-----抗凝纖溶-----抗纖溶出血性疾病、血栓栓塞、血管內(nèi)凝血出血——促凝血藥血栓——抗凝血藥貧血——抗貧血藥失血——血容量擴(kuò)充藥第1節(jié)抗凝血藥

anticoagulants定義：指能通過干擾機(jī)體生理性凝血過程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的藥物分類：抗凝血過程藥：肝素、香豆素類抗血小板藥：阿司匹林等纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶等

內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑

VIIaII凝血過程共同途徑HMWKXII組織因子IIIVII凝血酶原交聯(lián)纖維蛋白凝塊

XIXIIaXaIXaXIIaXIaXI纖維蛋白原纖維蛋白Ca2+抗凝系統(tǒng)

抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）：主要由肝細(xì)胞合成，是絲氨酸蛋白酶的抑制劑，能與以絲氨酸為活性中心的凝血因子形成1:1復(fù)合物，從而使上述凝血因子失活，產(chǎn)生抗凝作用

體內(nèi)過程口服無效常注射給藥80％與血漿蛋白結(jié)合單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞不通過胸膜、腹膜、胎盤屏障、不經(jīng)乳汁分泌，也不透過透析膜二、藥理作用1.抗凝作用:

a.作用機(jī)制：依賴于抗凝血酶III（AT-III）精氨酸反應(yīng)中心賴氨酸肝素IIaIXaXaXIaXIIa絲氨酸活性中心肝素的藥理作用機(jī)制

AT-IIIb、抗凝作用特點(diǎn)1.體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用2.可逆結(jié)合，反復(fù)利用3.口服無效：極性大，靜脈注射2.抑制血小板聚集繼發(fā)于抑制凝血酶的結(jié)果3.抗動(dòng)脈粥樣硬化

降脂：促進(jìn)脂蛋白脂肪酶釋放水解乳糜微粒和VLDL

保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮作用抗血管內(nèi)膜增生4.其他作用：抗補(bǔ)體、降低血液粘稠度、抗炎三、臨床應(yīng)用1.血栓栓塞性疾?。悍乐窝ㄐ纬珊退ㄈ瑢σ研纬傻难ǒ熜芳?.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），早期應(yīng)用防止因纖維蛋白和凝血因子消耗3.體外抗凝：心血管手術(shù)、心導(dǎo)管及血液透析等，防止血栓形成禁忌癥

具有出血素質(zhì)、血友病、潰瘍病、惡性高血壓、腦出血病史、近期外傷或手術(shù)注意：不能與堿性藥物合用不能與阿司匹林、雙嘧達(dá)莫合用

低分子量肝素（LMWH)與普通肝素相比，具有一下特點(diǎn)：1.選擇性抗凝血因子Xa的活性2.抗凝作用增強(qiáng)，較少受PF4抑制，不易誘導(dǎo)血小板減少癥3.生物利用度高，半衰期長4.所引起的出血并發(fā)癥少，一般無需監(jiān)測凝血酶時(shí)間，需監(jiān)測凝血因子Xa的活性常用制劑：

依諾肝素、替地肝素臨床應(yīng)用

用于預(yù)防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)二、抗凝作用機(jī)制

ViK拮抗劑，抑制VitK由環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化，阻礙VitK再利用，從而抑制肝臟合成凝血因子II、VII、IX、X（含Glu）活化，對已合成的凝血因子無抑制作用，起效慢KH2KOCO2,O2羧化酶香豆素類的作用機(jī)制COOHCH2CH2CHCOOHH2NCOOHCH2CH2CHH2NCOOH香豆素類GluHOOC環(huán)氧化物氫醌型II、VII、IX、X三、體內(nèi)過程可口服，血漿蛋結(jié)合率90%～99%，可通過胎盤屏障，經(jīng)肝代謝，半衰期40～50小時(shí)維持2～5天五、不良反應(yīng)1.自發(fā)性出血

解救：輸新鮮血漿或全血靜脈注射VitK1(植物甲萘醌)對抗2.胎兒出血和畸胎生成影響胎兒骨骼和血液蛋白質(zhì)的γ-羧化作用3.皮膚壞死、過敏等六、藥物相互作用A..增強(qiáng)抗凝作用的藥物－減量1.VitK缺乏：廣譜抗生素2.血漿蛋白結(jié)合率高藥和肝藥酶抑制藥：水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等，水楊酸鹽、甲硝唑、西咪替丁3.合用阿司匹林、水楊酸類等抗血小板藥物第二節(jié)纖維蛋白溶解藥

fibrinolyticdrugs纖溶系統(tǒng):纖維蛋白溶解酶原(纖溶酶原)纖溶酶纖溶酶原的激活物或抑制物纖維蛋白溶解藥

定義：能夠直接或間接激活纖溶酶原，溶解纖維蛋白，使已形成的血栓溶解，治療血栓性疾病的藥物（又稱溶栓藥）鏈激酶(Streptokinase,SK)

丙組溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)（多采用靜脈給藥），現(xiàn)已用基因工程制備溶解血栓機(jī)制間接使纖溶酶原形成纖溶酶

+纖溶酶原構(gòu)型改變SK纖溶酶復(fù)合物纖維蛋白表面的纖溶酶原纖溶酶血栓溶解特點(diǎn)：1.選擇性差，呈現(xiàn)全身纖溶狀態(tài)2.血栓栓塞性疾病的治療：對各種原因引起的血管內(nèi)新形成的血栓均有溶解作用早期應(yīng)用2～4h內(nèi)，24小時(shí)后無效3.對曾感染溶血性鏈球菌的患者，少量失活4.易引起自發(fā)性出血，用氨甲苯酸對抗尿激酶urokinase,UK人腎細(xì)胞合成，尿中分離，無抗原性溶解血栓機(jī)制1.直接激活凝血塊表面纖溶酶原斷裂成纖溶酶，產(chǎn)生溶解血栓作用2.選擇性差，不具有抗原性組織型纖溶酶原激活劑（t－PA）特點(diǎn)：1.選擇性作用于血栓中纖維蛋白，并激活于纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓2.溶栓作用強(qiáng)，作用出現(xiàn)迅速，再灌注率高，出血副作用少前尿激酶尿激酶組織型纖溶酶原激活物t-PA纖維蛋白纖溶酶原（PIg）纖溶酶PIg+SK阿尼普酶

APSACPIg鏈激酶纖溶藥的作用選擇性強(qiáng)，作用迅速，再灌注率高SK經(jīng)過改良的產(chǎn)品，維持較長抗纖維蛋白溶解劑氨甲苯酸（P-aminomethylbenzoicacid,PAMBA）氨甲環(huán)酸（tranexamicacid,AMCHA）主要用于纖溶亢進(jìn)所致出血氨甲苯酸

(對羧基芐胺PAMBA)【藥理作用】纖維蛋白溶解抑制劑競爭性抑制纖溶酶原激活因子纖溶酶原不能轉(zhuǎn)為纖溶酶纖維蛋白降解止血【應(yīng)用】

1癥主要用于纖維蛋白溶解所致的出血如產(chǎn)后出血,甲狀腺，前列腺,腎上腺，肝,胰,肺等手術(shù)所致的出血

鏈激酶和尿激酶過量引起的出血2對癌癥出血，創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無效過量可致血栓,并能誘發(fā)心肌梗塞第三節(jié)抗血小板藥定義：抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，防止血栓的形成，用于防治心臟或腦缺血性疾病、外周血管栓塞性疾病的藥物根據(jù)作用機(jī)制分類1.抑制血小板代謝藥物：阿司匹林2.干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化藥:噻氯匹啶

3.凝血酶抑制藥水蛭素4.GPIIb/IIIa受體阻斷藥：阿昔單抗（血小板膜糖蛋白Ib/IIIa）抑制血小板代謝的藥物

阿司匹林（aspirin）一、作用機(jī)制

不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶，減少血栓素A2（TXA2）的產(chǎn)生，阻止血小板的聚集和釋放，而對血管內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)氧酶作用弱

(血小板本身不能合成環(huán)氧酶)二、臨床應(yīng)用1.預(yù)防血栓形成和栓塞性疾病50～75mg/d2.急性心梗、一過性腦缺血等三、不良反應(yīng)消化性潰瘍及消化道出血雙嘧達(dá)莫（潘生丁）抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高增強(qiáng)PGI2活性或促進(jìn)PGI2生成但用作用弱，一般與口服抗凝血藥和用治療血栓栓塞性疾??；+華法林：防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成噻氯匹啶ticlopidine

不可逆地抑制血小板聚集和黏附

合成強(qiáng)效抗血小板藥物

主要用于預(yù)防中風(fēng)、心梗及外周動(dòng)脈血栓性疾病復(fù)發(fā)，療效優(yōu)于阿司匹林不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，腹瀉，最嚴(yán)重的是骨髓抑制，定期進(jìn)行血常規(guī)檢查干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物第四節(jié)促凝血藥促進(jìn)凝血因子活性的藥物：維生素K凝血因子制劑維生素K

甲萘醌結(jié)構(gòu)及不同植基側(cè)鏈1.天然形式脂溶性VitK1、VitK2

（作用快，持續(xù)時(shí)間長，一般肌肉注射給藥）2.人工合成水溶性VitK3、VitK4：不需膽汁協(xié)助吸收;（可口服給藥）

促凝血機(jī)制

作為羧化酶的輔酶參與凝血因子II、VII、IX、X合成當(dāng)VitK或環(huán)氧型維生素k受阻（香豆素類藥物作用）時(shí)，凝血因子的合成停留在無活性的前提狀態(tài)，導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長，引起出血用于治療VitK缺乏引起的出血KH2KOCO2,O2羧基化酶COOHCH2CH2CHCOOHH2NCOOHCH2CH2CHH2NCOOHGluHOOC環(huán)氧化物氫醌型II、VII、IX、X

維生素K(vitaminK)【不良反應(yīng)】1.一般不良反應(yīng)

:面部潮紅,出汗,血壓下降及虛脫等肌肉注射2.胃腸道反應(yīng)

3.溶血性貧血

:缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的特異質(zhì)者也可誘發(fā)維生素K1不良反應(yīng)最少維生素K3較多第五節(jié)抗貧血藥貧血

循環(huán)血液中紅細(xì)胞數(shù)或血紅蛋白含量低于正常臨床常見病癥及治療藥物缺鐵性貧血

鐵劑巨幼紅細(xì)胞性貧血

葉酸和維生素B12再生障礙性貧血骨髓造血功能降低鐵有兩個(gè)來源，一為內(nèi)源性鐵，來源于衰老的紅細(xì)胞釋放出的鐵的重新利用，這是機(jī)體鐵的重要來源，另一是外源性鐵，即從食物中獲得的鐵。在正常情況下，每日從食物中只需補(bǔ)償每天所喪失的1mg鐵即可。但對生長發(fā)育期的嬰兒、兒童、青少年和孕婦，鐵的需要量將相對或絕對地增加。鐵缺乏的原因：吸收障礙損失過量需要增加鐵劑可起到補(bǔ)鐵的作用。鐵劑藥理作用

1.血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、過氧化氫、金屬黃素蛋白酶的組分

2.鐵蛋白的形式構(gòu)成人體儲(chǔ)存鐵

15mg硫酸亞鐵枸櫞酸鐵銨右旋糖酐鐵體內(nèi)過程吸收：十二指腸及空腸上段

酸性環(huán)境促吸收，F(xiàn)e3+還原為Fe2+

體內(nèi)鐵的存儲(chǔ)影響吸收促進(jìn)吸收：胃酸、VitC、還原性物質(zhì)；妨礙吸收：胃酸減少、高磷、高鈣、鞣酸、四環(huán)素2.與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合受體識(shí)別胞飲由轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至肝、脾、骨供造血或儲(chǔ)存3.排泄：腸粘膜上皮細(xì)胞、膽汁、尿、汗。臨床應(yīng)用各種原因造成的缺鐵性貧血：療效佳首選口服鐵劑：硫酸亞鐵，枸櫞酸鐵胺糖漿，一般癥狀及食欲迅速改善血液中網(wǎng)織紅細(xì)胞10～14天達(dá)到高峰，血紅蛋白4～8正常減半維持用藥2～3個(gè)月靜脈給藥：右旋糖酐鐵不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)便秘Fe2++硫化氫2.急性鐵中毒：〉1g以上，即循環(huán)衰竭、休克和胃粘膜凝固性壞死急救措施磷酸鹽或碳酸鹽洗胃

去鐵胺灌胃或肌內(nèi)注射結(jié)合殘存鐵[不良反應(yīng)]

1.胃腸道刺激癥（口服時(shí)，F(xiàn)e3+較Fe2+多見。）2.便秘（Fe2+與腸蠕動(dòng)生理刺激物硫化氫結(jié)合后，減弱了腸蠕動(dòng)所致。）3.急性中毒（1g/次以上）表現(xiàn)為急性循環(huán)衰竭、休克、胃粘膜凝固性壞死。壞死性腸炎。處理：磷酸鹽、碳酸鹽溶液洗胃，去鐵胺灌胃或肌內(nèi)注射結(jié)合殘存鐵葉酸folicacid水溶性B族維生素從食物中獲得，每日最低需要量50ug～100ug藥理作用四氫葉酸缺乏，DNA的合成障礙，細(xì)胞分裂與增殖巨幼紅細(xì)胞貧血體內(nèi)過程1.在胃內(nèi)與內(nèi)因子結(jié)合，免受消化2.進(jìn)入空腸由腸粘膜吸收3.與運(yùn)鈷蛋白結(jié)合，運(yùn)送到肝及其他組織臨床應(yīng)用1.巨幼紅細(xì)胞性貧血：營養(yǎng)性巨幼紅細(xì)胞性貧血

葉酸為主+VB122.預(yù)防性給藥：妊娠3.慢性溶血性貧血：葉酸缺乏4.應(yīng)用甲氨喋呤、甲氧芐啶后所致巨幼紅細(xì)胞性貧血：甲酰四氫葉酸鈣（因二氫葉酸還原酶被抑制）維生素B12[體內(nèi)過程]需1μg/天?？诜c“內(nèi)因子”結(jié)合在回腸吸收。注射吸收迅速[藥理作用]1．參與同型半胱氨酸甲基化，同時(shí)促進(jìn)四氫葉酸循環(huán)利用2．促使甲酰丙二酰CoA變?yōu)殓牾oA進(jìn)入三羧酸循環(huán)促進(jìn)脂肪代謝

缺乏VitB12

甲基丙二酰CoA積聚 異常脂肪酸成合神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成異常維生素B12

[臨床應(yīng)用]1、惡性貧血注射給藥

2、輔助治療其他類型貧血和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病重組人紅細(xì)胞生成素

紅細(xì)胞生成素是由腎臟近曲小管管周細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白激素，分子量約34000?，F(xiàn)