作業(yè)講解課件

藥物研制與開發(fā)作業(yè)講評第一、二章作業(yè)1、藥物與受體間的鎖——鑰關(guān)系主要受那些因素的影響？

答：藥物與受體間的相互適應(yīng)性包括兩個方面的含義：一是電荷上的匹配；二是各基團(tuán)和原子在空間排列和構(gòu)象上的互補，包括：①原子間距離的影響；②立體化學(xué)因素的影響（可以寫出幾何異構(gòu)、立體異構(gòu)）

2、什么是類型演化和最佳化合物設(shè)計，兩者之間有何關(guān)系？類型演化在新藥設(shè)計中有何重要性？

答：最佳化合物設(shè)計或稱為系列設(shè)計——同系物或類似物中最佳化合物的設(shè)計和獲得。---“metoo”類藥物的開發(fā)。類型演化——通過對多種模型化合物的結(jié)構(gòu)剖析，確定顯效化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥效基團(tuán)模型，確定模型化合物或稱為先導(dǎo)化合物，進(jìn)而獲得全新結(jié)構(gòu)的化合物。從類型演化可以得到全新結(jié)構(gòu)的新藥，而在再此基礎(chǔ)上的系列設(shè)計，同樣可以獲得新藥，系列設(shè)計是類型演化的繼續(xù)和發(fā)展。3、藥物與受體間的相互作用力有哪些？就下列化合物而言，它與受體間的作用力有哪些？

答：共價鍵、離子鍵、氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移、范德華力、疏水性作用；上述所列化合物與受體間可能的相互作用力包括：

離子鍵作用力：NH2-、－NEt2

氫鍵作用力：NH2-、-CONH-、

疏水性作用力：苯環(huán)

范德華力：所有基團(tuán)

3、前藥原理在新藥設(shè)計中的應(yīng)用主要有那些？

答：一、改善藥物的體內(nèi)動力學(xué)特性；

二、降低藥物的毒副作用；

三、掩蔽藥物的不適氣味；

四、結(jié)構(gòu)拼合。4、利用前藥原理，在進(jìn)行結(jié)構(gòu)拼合設(shè)計中應(yīng)注意什么問題？

答：用于結(jié)構(gòu)拼合的兩個藥物必須要在臨床使用上能配伍，而且治療疾病的類型應(yīng)相同，但其作用機制不同的。5、靶向藥物為什么能順利地達(dá)到指定的目標(biāo)組織？

答：靶向藥物是指對特定的病變組織具有特殊親和力的一種前藥，它利

用某些分子作為載體，而這些載體對特定組織的親和力，將藥物引導(dǎo)進(jìn)入到病變部位，從而形成靶向藥物。第四章作業(yè)

什么叫新藥設(shè)計中的電子等排體原理？生物電子等排體在新藥設(shè)計中為什么往往能得到活性與母體相似的藥物？

答：電子等排體的理化性質(zhì)是相近的，因而在藥物設(shè)計中，以一個電子等排體代替另一個電子等排體，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利用這一規(guī)律設(shè)計新藥的道理稱為新藥設(shè)計中的生物電子等排體原理。由于電子等排體的電性、疏水性、立體效應(yīng)等參數(shù)等方面比較接近，因此，往往能得到活性與母體相似的藥物。

第五章作業(yè)1、對于核苷類抗病毒藥物生物利用度差的問題，可以采取哪些措施加以提高？答：1）成為酯或酰胺

2）形成磷酸酯或內(nèi)酯2、什么是“雞尾酒療法”，這種療法為什么在治療愛滋病方面具有特殊的用途？

答：抗病毒聯(lián)合治療又稱為雞尾酒療法，已顯示出比單一藥物治療效果好的特點，主要包括：藥物的協(xié)同作用和活性提高；藥物在體內(nèi)分布更廣；減少了耐藥株的出現(xiàn)；具有抗病毒復(fù)制多環(huán)節(jié)的靶位作用。此外，聯(lián)合治療的協(xié)同作用還能減少藥物的劑量，減輕藥物的潛在毒性，增強患者的耐受性和戰(zhàn)勝疾病的信心。思考題：1、近代藥物研究中發(fā)現(xiàn)新藥的手段有哪些？答：①天然產(chǎn)物作為新藥發(fā)現(xiàn)的來源②現(xiàn)有藥物作為新藥發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)③廣泛篩選發(fā)現(xiàn)新藥④生理機制研究為新藥設(shè)計開發(fā)提供理論支持2、藥物的親和力與內(nèi)在活力（或藥效）間的區(qū)別和相互關(guān)系，什么是激動劑和拮抗劑？答：藥物—受體間的親和力——兩者之間的結(jié)合能力，或化學(xué)作用強度的大?。凰幬锏膬?nèi)在活力——藥物對受體作用所產(chǎn)生的效應(yīng)的大小。激動劑——內(nèi)在活力和親和力均大者；拮抗劑——親和力大，而無內(nèi)在活力者；只起占位作用。3、在靶向藥物設(shè)計中對載體和藥物與載體之間形成的偶聯(lián)物有何要求呢？答：①偶聯(lián)物自身無藥理作用；

②偶聯(lián)物在從給藥部位到達(dá)作用部位的轉(zhuǎn)運過程中必須穩(wěn)定；

③偶聯(lián)物能透過從給藥部位到作用部位間的所有屏障，被靶細(xì)胞上的膜受體所識別、結(jié)合等；

④偶聯(lián)物自身無毒性和抗原性，其載體具有生物可降解性。4、抗HCMV病毒藥物西多福韋的生物利用度僅4%，原因是其水溶性非常大，給藥后，大部分藥物經(jīng)腎排除。從其結(jié)構(gòu)從發(fā)，怎樣進(jìn)行修飾可提高其生物利用度？答：西多福韋是核苷類藥物。它的環(huán)內(nèi)酯前藥cHPMPC(41)的安全性要高得多，而且生物利用度更高。羥基成酯，降低水溶性，提高生物利用度。

5、2-脫氧-5-氟-尿苷等是利用什么原理進(jìn)行設(shè)計的？答：由2-脫氧-5-碘-尿苷(1,IDU)演變。從生物代謝過程中代謝物中間體的結(jié)構(gòu)分析開發(fā)新藥，核苷類抗病毒藥物的結(jié)構(gòu)分析與衍化。2-脫氧-5-碘-尿苷(1,IDU)的選擇性較差。6、伐昔洛韋(或萬乃洛韋）的生物利用度為60%，而阿昔洛韋僅20%，比較兩者的結(jié)構(gòu)，兩者間有什么樣的關(guān)系？答：伐昔洛韋(或萬乃洛韋，34)是阿昔洛韋的L-纈