甲磺酸侖伐替尼膠囊說(shuō)明書

措高血3（盡管采取了最佳降壓療法暫緩解至0、1或2級(jí)參見表7高血壓管理4停不得重蛋白2g/24小暫腎病綜------停不得重3暫緩解至0-1級(jí)或基線4級(jí)停不得重心臟功能3暫緩解至0-1級(jí)或基線4停不得重暫肝3暫緩解至0-1級(jí)或基線4級(jí)停不得重動(dòng)脈血停不得重3暫緩解至0-1級(jí)4停不得重胃腸穿3暫緩解至0-1級(jí)或基線4停不得重4停不得重QT間期延>500暫緩解至≤480ms或基腹3暫緩解至0-1級(jí)或基線4級(jí)（盡管進(jìn)行了醫(yī)學(xué)管理停不得重體重≥6012體重≥6012mg（3粒4mg體重<608mg（2粒4mg膠囊，持續(xù)性及不可耐受的2級(jí)或3級(jí)不良反應(yīng)調(diào)整后的劑量（體重≥60kg調(diào)整后的劑量（體重<60首次發(fā)生基線d8（2粒4mg膠囊）4基線d4（1粒4mg膠囊）口4基線d4（1粒4mg膠囊）口不良反應(yīng)依據(jù)《國(guó)家(NCI)不良通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行分級(jí)特殊人8mg（24mg膠囊，體重＜60kg）12mg（34mg膠囊，體重≥60kg）開始肝功能不全患全（Child-PughC）患者的研究數(shù)據(jù)，重度肝功能不全患者不建議服用本品。腎功能不全患兒童

老年患不需要根據(jù)調(diào)整起始劑量，在≥75歲的患者的研究數(shù)據(jù)有限REFLECT研究中全球人群安全性特征總在一項(xiàng)不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者的國(guó)際多中心、開放、隨機(jī)3期研接受侖伐替尼（12mg[基線體重≥60kg]或8mg[基線體重<60kg]），每天1次口服，或索拉400mg每天2次口服。肝功能狀態(tài)為Child-PughA類且東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)的靶病變必須有顯示疾病進(jìn)展的放射學(xué)。肝臟占位≥50%，影像顯示明顯侵襲至膽管或門靜脈主干分支（Vp4）的患者也被排除。兩個(gè)治療組中大多數(shù)患者的基線ECOGPS為0（44%（39%（34%（31%（31%（30%（27%（26%（25%（24%（20%侖伐替尼組中有75％的患者發(fā)生3（≥5％）中氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（5％），（5％）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（5％）。（5%（3%（2%62%接受侖伐替尼治療的患者減量或中斷用藥。侖伐替尼治療組中最常（2%（2%（2%和肝衰竭（1。表3總結(jié)了REFLECT研究中≥10%的接受侖伐替尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)。REFLECT研究并非為比較侖伐替尼與索拉在表3中所列任何特定不良反應(yīng)發(fā)生率出表3：REFLECT（HCC）中侖伐替尼組≥10%的患者發(fā)生的不良反8mg/121-43-41-43-40304434104317601751831218062發(fā)音03表3：REFLECT（HCC）中侖伐替尼組≥10%的患者發(fā)生的不良反8mg/12索8001-43-41-43-402k44包括所有術(shù)語(yǔ)。任何治療組中在5個(gè)或受試者中發(fā)生的 術(shù)語(yǔ)包括：鼻衄、血尿、齒齦、咯血、食管靜脈曲張、痔、口腔、直腸和上消化道 表4：REFLECT（HCC）中侖伐替尼組≥2%的患者發(fā)生的3至4級(jí)異常索(AST)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升89756343231228897345470）和索（n=260至高血蛋白腎衰竭和腎功能不心臟功能可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼治療組發(fā)生了1例PRES（2級(jí)）肝（級(jí)）。8.4%的患者發(fā)生肝性腦病(包括4例患者中的致命性)(5.5%的患者≥3級(jí))。侖伐12.2%和7.4%的侖伐替尼治療患者中，發(fā)生導(dǎo)致暫停給藥和減量的肝性不良反應(yīng)；在動(dòng)脈血栓栓消化道、腸和。從用藥至首次發(fā)生的中位時(shí)間為11.9周。由于胃腸穿孔和胃腸瘺形非胃腸侖伐替尼用藥與瘺病例相關(guān)，包括導(dǎo)致的反應(yīng)。在各種適應(yīng)癥中都觀察到涉及胃QT間期期延長(zhǎng)大于500ms的發(fā)生率為2.4%。腹低鈣血血促甲狀腺激素升高在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，89.6%的患者具有小于正?；€上限的TSH水平。69.6%的侖伐替尼治療患者中觀察到TSH水平高于基線正常上REFLECT研究國(guó)大陸++（CTH）人群安全性特征總大陸++（CTH）人群中，共有288名受試者被隨機(jī)分組接受侖伐替尼（144名受試者）或（144名受試者）治療。中位為57歲，85％為，治療的患者（≥20%）中觀察到的最常見不良反應(yīng)按照降序排列，包血壓(44%)、疲乏（≥5％）3（23％），血小板計(jì)數(shù)降低（10％），天冬在CTH人群中侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴(yán)重不良反（≥2%是5%膽（7%）和高血壓（6%）表 大陸++人群中侖伐替尼組≥10%的患者出現(xiàn)的不良反陸++侖伐替1-4級(jí)3-4級(jí)1-4級(jí)3-4級(jí)內(nèi)分泌040腹痛35腹23腹190全疲乏32發(fā)熱0代謝和30肌肉骨骼及結(jié)締組關(guān)節(jié)痛02腎臟和蛋白尿61呼吸系統(tǒng)、胸及縱發(fā)皮膚及掌跖紅皮疹01血高血壓h392 表 陸++人群中侖伐替尼組ab%的患者發(fā)生3-4級(jí)檢陸++化GGT升高膽紅天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升97堿性磷7666白蛋白20血液血小板5中性粒4淋巴細(xì)79貧41140-141）和（n=141-【哺乳期婦女（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】侖伐替尼治療患者中已有高血壓的報(bào)告，該通常發(fā)生在治療早期（參見【不良反140mmHg≤收縮壓<160mmHg90mmHg≤舒張壓<100mmHg或侖伐替尼治療患者中已有蛋白尿的報(bào)告，該通常發(fā)生在治療早期（參見【不良侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生心力衰竭（<1%）和射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告（參可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征侖伐替尼治療患者中已有PRES（也稱為RPLS）的報(bào)告（＜1%；參見【不良成像以確定PRES的診斷。應(yīng)采取適當(dāng)措施控制血壓（參見【注意事項(xiàng)】）。有肝告了大約半數(shù)的肝衰竭和三分之一的肝性腦病。中度肝功能不全（ChildPughB）的HCC患者中的數(shù)據(jù)非常有限，目前尚無(wú)重度肝功能不全（ChildPughC）的HCC患者的數(shù)據(jù)。由于侖伐替尼主要通過(guò)肝代謝消除，因此預(yù)期中度至重度肝功能不全患者中的預(yù)期增加。測(cè)一次。HCC患者應(yīng)監(jiān)測(cè)其肝功能是否（包括肝性腦?。?。若發(fā)生肝性，可能有死）的報(bào)告（參見【不良反應(yīng)】）6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)動(dòng)脈血栓栓塞的患者中進(jìn)行侖伐替尼研究，因此此類患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。應(yīng)根據(jù)患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取治療決定。動(dòng)脈血栓后應(yīng)停用侖伐替尼。一些有或無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中已經(jīng)報(bào)告了致死性顱內(nèi)病例。也報(bào)告了除腦以外部位的出血（例如氣管、腹內(nèi)、肺）。報(bào)告了1名HCC患者發(fā)生1例肝臟致命病例。 與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療患者中報(bào)告的QT/QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率更（參見【不良反應(yīng)】）。應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)所有患者的心電圖,并特別關(guān)注有性長(zhǎng)QT綜合和IIIQT500ms，則應(yīng)暫停侖伐替尼。當(dāng)QTc間期延長(zhǎng)緩解至≤480ms或基線時(shí)，應(yīng)以減小的劑量重新開始侖伐替尼治療。電解質(zhì)紊亂（例如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥）T侖伐替尼治療患者頻繁報(bào)告了腹瀉， 胚胎-毒根據(jù)其作用機(jī)制和動(dòng)物生殖研究毒性數(shù)據(jù)，妊娠女性服用侖伐替尼時(shí)可能會(huì)對(duì)造成。在動(dòng)物生殖研究中，于大鼠及兔形成時(shí)期經(jīng)口給予劑量低于推薦臨床劑量的應(yīng)告知妊娠女性其對(duì)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議有能力的女性在侖伐替尼治療對(duì)除高加索人或亞洲人以外種族的患者以及≥75歲患者的研究有限?？紤]到老年患?jí)虻南疵撈?，否則可能存在累加毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)中的最短洗脫期為4周。在侖伐替尼治療期間以及治療結(jié)束后至少一個(gè)月內(nèi)，有能力的女性應(yīng)避免妊娠并采取高效措施。目前尚不清楚侖伐替尼是否會(huì)降低激素類的有效性，因此使用口服激素類的女性應(yīng)增加屏障法。毒性和致畸性（參見【藥理毒理】）力在中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中觀察到和毒性（參【藥理毒理】）。在有能力的和女性中可能會(huì)損害力無(wú)需根據(jù)調(diào)整起始劑量。關(guān)于≥75歲患者的研究數(shù)據(jù)有限沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示可以排除本品可能成為胃腸道CYP3A4或P-gp誘導(dǎo)劑的風(fēng)險(xiǎn)。這可能導(dǎo)致以CYP3A4/P-gp為作用底物的口服藥物的量下降，因此如果同時(shí)服用以CYP3A4/P-gp為作用底物的藥物時(shí)，應(yīng)充分考慮到這一點(diǎn)，以確保療效。因此，在接受侖伐替尼的患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用已知具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物（例如阿司咪口服 在肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)中，一例患者在誤服120mg侖伐替尼后，發(fā)生了和急 入組了Child-PughA和BarcelonaClinic肝癌（BCLC）C期或B期HCC的成人患者，這些患者不能接受肝癌局部根治性治療；ECOGPS為0分或1分；未接受過(guò)HCC的全身治療；根據(jù)mRECISIT標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測(cè)量的靶病灶。1:1隨機(jī)分組，研究組接受侖伐替尼（基線體重≥60kg12mg，或基線體重<60kg的患者為8mg）每日1次口服；對(duì)照組患者接受400mg每日vs≥60kg）進(jìn)行分層。主要研究終點(diǎn)是總生存期（OS。REFLECT研究目的為顯示侖伐替尼與相比在OS方面的非劣效性。根據(jù)HCC的mRECISIT標(biāo)準(zhǔn)，其次要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR。954例患者被隨機(jī)478例分配至侖伐替尼組，476例分配至組。研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征是：中位為62歲（范圍：20至88歲；占84%；亞69%，高加索人占29%；63%ECOGPS為0分；69%患者的體重≥60kg。在為Child-PughA和BCLCC期，21%Child-PughABCLCB期。75%的患者在（50%丙型肝炎（23%、飲酒（6、其他（7%）和未知病因（14%。OS為13.6個(gè)月，組的中位OS為12.3個(gè)月，HR=0.92[95%CI為（0.79，mRECIST評(píng)價(jià)的獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估，在次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），疾著臨床改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）。侖伐替尼治療與治療相比能顯著延長(zhǎng)PFS和TTP，中位PFS和TTP是治療的兩倍。這些療效結(jié)果總結(jié)于表8和圖1中。(N=(N=人數(shù)，n35135013.6（12.1,12.3（10.4,風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）b0.92(N=(N=7.3（5.6,3.6（3.6,風(fēng)險(xiǎn)比（95%0.64（0.55,P獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估（mRECIST）確定的疾病進(jìn)展時(shí)間中位TTP，月（95%7.4（7.2,3.7（3.6,風(fēng)險(xiǎn)比（95%0.60（0.51,P19459(95%(36.2,(9.4,5.01（3.59,Pf止日期：20161113采用Kan-Meier法估計(jì)中位數(shù)，采用廣義Brookmeyer和Crowley法估計(jì)95%CI有（是、否）、ECOGPS（0、1）和體重（<60kg、≥60kg）分層。%采用Cochran-Man-Haenszel法計(jì)算比值比和P值（用于優(yōu)效性檢驗(yàn)），按IxRS分層因素分圖 總生存期的 n-Meier曲線：全球人（144名受試者）或（144名受試者）治療。 者被隨機(jī)分配接受侖伐替尼（112名受試者）或 （101名受試者）治療。CTH人群侖伐替尼和組的中位OS分別為15.0和10.2個(gè)月（HR=0.73,95%CI0.55-0.96）。在CTH人群中， （P=0.02620）。陸人群侖伐替尼 組的中位OS分別為14.7和10.5個(gè)（HR0.82，95%CI0.59-1.14）PFS（8.4vs3.6，HR=0.47，95％CI0.35-0.64，P<0.00001），陸人群（中位數(shù)為9.2vs3.6個(gè)月，HR=0.52,95％CI0.37-0.73，P=0.00012）。3.6個(gè)月，HR=0.45,95％CI0.33-0.62，P<0.00001）和陸人群（中位數(shù)為9.2vs3.7個(gè)月，HR=0.51,95％CI0.35-0.73，P=0.00016）。在CTH人群中，侖伐替尼的ORR（CR+PR）明顯高于 組（43.8％vs13.2％，P<0.00001，包括7名侖伐替尼受試者[4.9％]達(dá)到CR和2名 到CR）;和陸人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括7名侖伐替尼受試者[6.3％]達(dá)到CR和2名受試者[2.0％]達(dá)到CR）。CTH人群和陸人群的療效終點(diǎn)結(jié)果總結(jié)于表9和圖2表9陸++（CTH人群）和陸人群的療效終點(diǎn)結(jié)果總陸++陸(N=(N=(N=(N=(13.4,(8.4,(11.4,(8.3,風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）b0.73(0.55,0.82(0.59,分層對(duì)數(shù)秩P值c(7.2,(2.2,(6.4,(2.2,風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）b0.47(0.35,0.52(0.37,分層對(duì)數(shù)秩P值c,(7.4,(3.5,(7.4,(3.6,風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）b0.45(0.33,0.51(0.35,分層對(duì)數(shù)秩P值c觀緩解率（CR+PR），n（%）63195016比值比（95%CI）d，按IxRS5.14(2.84,4.23(2.16,P值數(shù)據(jù)截止日期：20161113CI=置信區(qū)間；HR= 采用Kan-Meier法估計(jì)中位數(shù)，采用廣義Brookmeyer和Crowley法估計(jì)95%CI 將治療組作為一個(gè)因素，基于Cox模型，計(jì)算侖伐替尼相比于的風(fēng)險(xiǎn)比。Efron方法用于處理 采用Cochran-Man-HaenszelP值（用于優(yōu)效性檢驗(yàn)IxRS 圖 總生存期的 n-Meier曲線：陸++（CTH人群CTH人群中，乙型肝炎為病因的侖伐替尼和組患者的中位OS分別0.97；的侖伐替尼和組患者的中位OS分別為14.4和10.2個(gè)月（HR=0.77，95%CI0.54-1.09（10。表10 陸++和陸人群中乙型肝炎為病因的患者的總生存陸++陸(N=(N=（N=(N=(12.0,(8.2,(10.9,(7.5,0.72(0.53,0.77(0.54,數(shù)據(jù)截止日期：20161113CI=置信區(qū)間；HR= 采用Kan-Meier法估計(jì)中位數(shù)，采用廣義Brookmeyer和Crowley法估計(jì)95%CI 侖伐替尼相比于的風(fēng)險(xiǎn)比，基于Cox模型，將治療組作為一個(gè)因素。Efron方法用于 kg、≥60kg）分層。侖伐替尼是一種酪氨酸激酶（RTK）受體抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)（VEGF）受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還抑制其它促血管生成和腫瘤發(fā)生通路相關(guān)的RTK，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）侖伐替尼未進(jìn)行力研究，但大鼠、猴、犬重復(fù)給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對(duì)力有潛在影響，當(dāng)侖伐替尼量約為推薦劑量量的0.02～0.09倍時(shí)，雄可見上皮細(xì)胞數(shù)過(guò)少、中可見脫落的上皮細(xì)胞。當(dāng)侖伐替尼在猴與大鼠體內(nèi)的量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）量的0.2～0.8倍、10～44倍時(shí)，猴與大鼠中可見閉鎖。當(dāng)侖伐替尼在猴體內(nèi)量低于臨床使用劑量尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠于形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸80%。妊娠兔于形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg（按體表面積計(jì)算1/3妊娠兔晚期。侖伐替尼，中與侖伐替尼相關(guān)的放射性約為血漿中的放射性的2倍。與脛骨的寬度與/或長(zhǎng)度降低）、身體發(fā)育的二次延遲及官發(fā)育不成熟。經(jīng)4周恢復(fù)期后，股骨與脛骨長(zhǎng)度持續(xù)降低。雖然幼年大鼠的毒性出現(xiàn)于較早期的給藥時(shí)間點(diǎn)（包括所有劑量下均可見牙齒損壞、10g/k/天量下因性十二指腸損傷導(dǎo)致），幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特征。性14tmax。食物不影酸鹽）。主要與白蛋白結(jié)合，與α1-酸性糖蛋白和γ-球蛋白輕度結(jié)合。侖伐替尼是P-gp和BCRP的一種底物。侖伐替尼并非OAT1、OAT3、OATP1B1OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物在患者中，首劑量的中位表觀分布容積（Vz/F）50.5L92L3.2mg43.2L121L在體外研究中證實(shí)細(xì)胞色素P4503A4是參與P450-（>80%）亞型。然而，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，非P450介導(dǎo)的通路貢獻(xiàn)了侖伐替尼總體代謝的很大一部分。因此，在體內(nèi)，CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑對(duì)侖伐替尼量有輕微影響（參見【藥物相互作用】）M2’M3’，分別由M2和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。在給藥24小時(shí)內(nèi)的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的97%，而M2代謝產(chǎn)物占另外的2.5%AUC(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性的60%和64%。來(lái)自物料平衡/排泄研究的數(shù)據(jù)表明侖伐替尼在中廣泛代謝。經(jīng)鑒別，中的主要代謝途徑為經(jīng)醛氧化酶氧化、經(jīng)CYP3A4脫甲基化、谷胱甘肽與O-芳基（氯苯體外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研對(duì)于以下轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2和BSEP，基于截止值IC50>50Cmax非結(jié)合，未發(fā)現(xiàn)臨床抑制作用。侖伐替尼對(duì)P-gp介導(dǎo)的以及耐藥蛋白（BCRP）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)有輕微抑制或無(wú)抑制作用。相似地，沒(méi)有觀察到對(duì)P-gpmRNA表達(dá)的誘導(dǎo)。侖伐替尼對(duì)OATP1B3和MATE2-K表現(xiàn)出輕微抑制或無(wú)抑制作用。侖伐替為28小時(shí)。糞便和尿液消除。M3代謝產(chǎn)物是排