有機合成的設(shè)計優(yōu)秀課件

第六章

有機合成的設(shè)計

本章主要內(nèi)容前言逆合成分析的常用符號和術(shù)語切斷與合成子有機合成設(shè)計中的策略合成路線的優(yōu)選有機合成設(shè)計示例6.1前言有機合成————利用化學(xué)反應(yīng)從簡單化合物制取復(fù)雜分子的全過程。有機合成設(shè)計————根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特點，選擇適當(dāng)?shù)脑希m當(dāng)?shù)姆磻?yīng)組合成的較為合理的合成路線。合成設(shè)計是有機合成的方法論1）合成設(shè)計是對已知合成方法的歸納、演繹、分析和綜合；2）合成設(shè)計是創(chuàng)造性的工作，是培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)造性的必經(jīng)途徑；3）合成設(shè)計是綜合能力的體現(xiàn)。有機合成設(shè)計的思考方法由原料決定有機合成的策略起始原料→反應(yīng)→目標(biāo)分子

在農(nóng)藥、藥物等的研究工作中，需要制備一系列的同系物或合成一系列類似物，從中選出效果較好的化合物和有效基本結(jié)構(gòu)。

Thelogicofchemicalsynthesis1990年,EJ.Corey,創(chuàng)建了一種獨特的有機合成理論—逆合成分分析理論反向合成分析目標(biāo)分子→反應(yīng)→起始原料1990年諾貝爾化學(xué)獎獲得者科里(圖)①大環(huán)結(jié)構(gòu)，如紅霉素大環(huán)內(nèi)酯；②雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如翼萼藤堿；③倍半萜類化合物，如長葉烯；④多環(huán)異戊二烯類化合物，如銀杏內(nèi)酯；⑤前列腺素類化合物，如前列腺素E1；⑥白三烯類化合物，如白三烯A等?？评锊粌H在有機合成研究方面顯示出他的天才，而且他還總結(jié)出重要理論。1967年他提出了具有嚴(yán)格邏輯性的“逆合成分析原理”，以及合成過程中的有關(guān)原則和方法。按照他的原理，使很多合成難度較大的有機化合物，得到較高的收率而獲得成功?？评镞€開創(chuàng)了運用計算機技術(shù)進(jìn)行有機合成設(shè)計。按照他的原理，他和他的學(xué)生衛(wèi)普克編制了第一個計算機輔助有機合成路線設(shè)計程序(DCSS)。由此程序為基礎(chǔ)，還開發(fā)了許多新的程序。這實際上是使他的“逆合成分析原理”及有關(guān)原則、方法數(shù)字化。由于科里提出有機合成的“逆合成分析方法”并成功地合成50多種藥劑和百余種天然化合物，對有機合成有重大貢獻(xiàn)，而獲得1990年諾貝爾化學(xué)獎?？评?EliasJamesCorey)，美國有機化學(xué)家，生于1928年7月12日，科里從20世紀(jì)50年代后期開始從事有機合成的研究工作，30多年來他和他的同事們共同合成了幾百個重要天然化合物。這些天然化合物的結(jié)構(gòu)都比較復(fù)雜，合成難度很大。他的合成工作主要包括：一)切斷(DIS:Disconnection)成鍵的逆過程一、切斷與合成子1.兩個成鍵電子的均裂（二個電子平均分配給兩個碎片）

2.二個電子的異裂（即形成一個碳正離子和一個碳負(fù)離子）二）合成子C-C鍵的形成可以有兩種方式：將切斷而得到的碎片稱為合成子，合成子可以是碳正離子、碳負(fù)離子或自由基。三）電子接受體a合成子

1、鹵代烷和磺酸酯是最常用的烷基化電子接受體R+3、a2合成子羰基化合物的鹵代以及烯類的鹵代或氧化可以得到a2試劑。4、a3合成子

與吸電子基共軛的c＝C雙鍵的親電性，將使這類化合物成為有用的a3—合成子。這就是重要的插烯烯原理。：無論什么時候，當(dāng)極性官能團(tuán)與C＝C雙鍵連接時，它們的活性總是通過雙鍵極性交替地傳遞。相應(yīng)的環(huán)丙烷衍生物中也存在類似的極性交替?zhèn)鬟f的規(guī)律。2、d2合成子C-H鍵連到不包合取代基上，C-H被極化。二、有關(guān)官能團(tuán)方面的轉(zhuǎn)換逆向官能團(tuán)方面的轉(zhuǎn)換：在不改變目標(biāo)分子基本碳鏈架構(gòu)的前提下改變官能團(tuán)的性質(zhì)或位置，包括三種變化：官能團(tuán)轉(zhuǎn)換（FunctionalGroupInterconversionFGI）將目標(biāo)分子中的一種官能團(tuán)逆向變化為另一種官能團(tuán)，而具此官能團(tuán)的化合物本身就是原料或制備較容易。官能團(tuán)的增加(FunctionalGroupAdditionalFGA)在目標(biāo)分子的一適當(dāng)位置增加一官能團(tuán)稱為官能團(tuán)增加。例：（1）（2）“合成等效劑”是指那些與自身(常因其太不穩(wěn)定)無法使用的合成子有著等同效力(功能)的試劑。例如，試劑C2H5MgX，就是C2H5合成子的合成等效劑。現(xiàn)在很多人主張用Synthon代替“Syntheticequivalent”．

四、合成等效試劑合成等效試劑等效試劑6.3逆合成分析步驟及指南一、逆合成分析步驟逆合成分析步驟包括以下三個基本步驟1）根據(jù)結(jié)構(gòu)特點對某一化學(xué)鍵進(jìn)行切斷產(chǎn)生合成子2）找出對應(yīng)于合成子的試劑或合成等效試劑。3）按照逆合成分析寫出合成路線及各步的反應(yīng)條件二、指導(dǎo)切斷的指南

合理的切斷：1）導(dǎo)向最大程度的簡化。2）導(dǎo)向具有合理反應(yīng)性的合成子，以便找到相應(yīng)的試劑和等效試劑。3）對應(yīng)于已知的合成反應(yīng)。4）導(dǎo)向更簡單，更易得的前體。切斷技巧：1）從官能團(tuán)處切斷，以利用特殊的反應(yīng)。2）利用分子內(nèi)在對稱性或潛在的對稱性切斷。3)利用碳雜鍵易于形成的特點進(jìn)行切斷。4）在支鏈最多的碳原子處切斷。A.導(dǎo)向更簡單，更易得的前體例1：合成逆合成分析1：繁瑣的切斷逆合成分析2：按照逆合成分析2的合成路線：

B.從官能團(tuán)處切斷，以利用特殊的反應(yīng)例1例2C.利用分子內(nèi)在對稱性或潛在的對稱性切斷D.從雜原子處斷裂E.在支鏈最多處斷裂合成路線1合成路線2（用Reformatsky反應(yīng)制備a,b-不飽和酯）三常見幾類化合物的逆向切斷技巧1.烯、炔從雙鍵或叁鍵處切斷，相應(yīng)的等價劑考慮1witting反應(yīng),2醇脫水例：合成例.2例.22.α－氰醇，α－羥基酸，α－醛酸3.鄰二醇（1）對稱鄰二醇（用羰基偶聯(lián)）（2）不對稱二醇4.α,β－不飽和羰基化合物或

β－羥基羰基化合物

（通過羥醛縮合，安息香縮合）1，3－二羰基化合物

（用碳負(fù)離子縮合反應(yīng)）可否用1，4

－二羰基化合物

（α

－鹵代酮（酯）與碳負(fù)離子縮合反應(yīng)）7.1，5－二羰基化合物一般通過Michael反應(yīng)合成7.5合成路線的優(yōu)選一、基本原則一）最大成功率二）最經(jīng)濟(jì)的路線1.最大成功率的基本條件1）各部反應(yīng)可靠，產(chǎn)率高，操作簡單易行植物激素Strigo合成2比1操作簡單2）中間體穩(wěn)定易分離反應(yīng)重現(xiàn)性好

3）先難后易，關(guān)鍵反應(yīng)越早越好關(guān)鍵反應(yīng)：1）轉(zhuǎn)化率低2）難分離3）有立體選擇性的反應(yīng)4）合成路線要優(yōu)先考慮匯集法2.最經(jīng)濟(jì)的合成路線1)原料價廉易得5步蒎烯檸檬醛4步2）合成步驟少步驟多，總產(chǎn)率下降，同時要增加設(shè)備3）設(shè)備簡單

生產(chǎn)設(shè)備要考慮材料、加工和投資等問題，因此合成路線設(shè)計應(yīng)盡量選擇不需要特殊設(shè)備，不需要高壓，真空或復(fù)雜防護(hù)設(shè)備的路線。4）三廢處理簡單，安全度高優(yōu)化的合成路線