化學(xué)藥品第6類申報(bào)資料8模板

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其次部分:藥學(xué)研究資料

注射用*****

制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料

主要研究者姓名：試驗(yàn)者姓名：

試驗(yàn)起止日期：2023.12～2023.9研究機(jī)構(gòu)名稱：*****生化制藥有限公司地址：*****生化制藥有限公司電話：

原始資料的保存地點(diǎn)：*****生化制藥有限公司聯(lián)系人：電話：

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注射用*****化學(xué)藥品注冊(cè)第六類*****制藥有限公司

目錄

一、制劑處方研究1.處方組成2.工藝過程二、生產(chǎn)工藝流程圖三、處方依據(jù)1、處方篩選1.1溶解性試驗(yàn)

1.2螯合劑和穩(wěn)定劑的選擇1.3支撐劑選擇2.工藝篩選

2.1溫度對(duì)*****含量的影響2.2活性炭用量的篩選2.3pH調(diào)理劑的選擇3凍干曲線的確定3.1共熔點(diǎn)測(cè)定3.2最高枯燥溫度的確定3.3凍干曲線的繪制五、復(fù)溶性試驗(yàn)六、配伍穩(wěn)定性七、工藝驗(yàn)證性試驗(yàn)

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資料8：注射用*****

制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料

一、制劑處方研究一、處方：

*****氫氧化鈉依地酸鈣鈉甘露醇加注射用水至

二、工藝：

2.1準(zhǔn)備：用處方量的依地酸鈣鈉清洗配液罐、管道和配液容器。清洗20分鐘。

2.2配液：稱量處方量的氫氧化鈉和依地酸鈣鈉置容器中，加注射用水約2000ml攪拌溶解；將處方量的*****參與上述溶液中，攪拌至*****完全溶解后，打入配液罐中。

稱取處方量的甘露醇用適量的注射用水溶解后，并入配液罐中，加注射用水至全量，參與0.2%（g/ml）的活性炭，60℃恒溫，攪拌吸附20分鐘脫炭。2.3pH調(diào)理：用0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)理pH值，將其pH值控制在10.1～11.1之間。

2.4粗慮：上述藥液用ф0.45μm微孔濾膜加壓過濾。2.5檢測(cè)：取藥液適量測(cè)pH值、含量及熱原。2.6精濾：上述藥液用ф0.22μm微孔濾膜加壓過濾。

2.7灌裝：中間體取樣檢查，待檢測(cè)合格后，定量灌裝于10ml西林瓶中，半加塞，裝入凍干機(jī)。

2.8l冷凍：冷凍枯燥，待凍干終止后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱并加壓鋁蓋，包裝即得

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42.6g

10g9g240g3000ml制成1000瓶

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三、生產(chǎn)工藝流程圖

*****注射用水西林瓶，膠塞氫氧化鈉

依地酸鈣鈉

溶解溶液清洗

溶解甘露醇

干燥溶液

參與藥液體積0.2%的針用活性

炭，60℃保溫吸附20min，濾過，

脫炭。滅菌

定容

精濾

中間體檢測(cè)

定量灌裝

冷凍枯燥

壓塞，鎖鋁蓋

包裝，抽檢合格成品

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四、工藝研究1、處方篩選

為使本制劑有較好的成型性與溶解性能，依據(jù)*****的理化性質(zhì)，我們進(jìn)行了處方篩選，以選擇最正確的處方，使其達(dá)到凍干制品的要求。1.1溶解性試驗(yàn)

本品為*****的冷凍枯燥制品，供注射使用。因此首先需要解決*****的溶解性能。*****具有亞硫?；讲⑦溥虻幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性易受光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素影響。特別在酸性條件時(shí)，*****的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能發(fā)生破壞作性變化，出現(xiàn)變色和聚合現(xiàn)象。所以*****在水中穩(wěn)定性差，在酸中分解，對(duì)熱不穩(wěn)定。但在pH≥12的堿性溶液中穩(wěn)定存在的特點(diǎn)。為此，我們參照進(jìn)口藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，選用氫氧化鈉為該品的pH值調(diào)理劑，并對(duì)其用量進(jìn)行了篩選。

方法：稱取*****426mg，共2份，分別置于燒杯中，一份加30ml注射用水，搖勻，使*****溶解完全；另外一份加配制pH值約為12的氫氧化鈉溶液30ml，搖勻，使*****溶解完全。靜置30mim后，觀測(cè)溶液的顏色，并測(cè)定溶液的pH值和*****的含量。結(jié)果見表8-1。

表8-1*****的溶解性試驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)號(hào)溶液的顏色含量（%）PH值1棕黃色87.49.872無色99.012.85試驗(yàn)結(jié)果說明：用pH值約為12的氫氧化鈉溶液溶解*****后，為澄明無色的液體。測(cè)得藥液的PH值和含量無顯著變化。

氫氧化鈉的參與量：用氫氧化鈉調(diào)理注射用水的pH值，當(dāng)pH約為12時(shí)，參與氫氧化鈉的量為3.3g/L～3.4g/L。1.2螯合劑和穩(wěn)定劑的選擇

由于*****具有亞硫?；讲⑦溥虻幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性易受光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素影響。在配液過程中由于藥液和配液容器、配液罐及管道的接觸。藥液中必然的會(huì)帶入了重金屬離子、氧化性和還原性成分，

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因此配液時(shí)，需用適量的鰲合劑來螯合重金屬離子和防止*****被氧化，而使溶液變色。依地酸鈣鈉是常用的螯合劑，并有抗氧化和還原的作用。為此，我們對(duì)依地酸鈣鈉的用量進(jìn)行了篩選。

方法：稱取0.4g氫氧化鈉至燒杯中，用120ml注射用水溶解完全后，參與1.704g*****至燒杯中，待*****溶解完全后，分成四等份，取兩份作為空白溶液，另兩份分別參與藥液體積0.3%和0.4%的依地酸鈣鈉。分別水浴加熱至60℃，保持20分鐘，放置近室溫，補(bǔ)加注射用水平衡其體積。計(jì)算試驗(yàn)前后的含量變化，結(jié)果見表8-2

表8-2鰲合劑（依地酸鈣鈉）篩選試驗(yàn)

試驗(yàn)編號(hào)*****（g）氫氧化鈉（g）依地酸鈣鈉（g）加熱試驗(yàn)后含量（%）含量下降值（%）空白—100.0—空白+121.7040.40.09+0.12+34注：“—〞表示樣品不加熱；“+〞表示樣品加熱；

試驗(yàn)結(jié)果說明：本品不加依地酸鈣鈉，加熱保溫20分鐘，含量下降明顯約7.22%。一致條件下參與0.3%和0.4%的依地酸鈣鈉，含量下降2.96%、1.83%，二者無明顯差異。所以我們選擇3試驗(yàn)結(jié)果將亞硫酸氫鈉的量定為0.3%（g/ml）。1.3支撐劑選擇

因制劑中主藥的濃度較稀，依據(jù)凍干制劑的一般濃度要求（7%—25%），需加賦形劑或填充劑。參照相關(guān)資料，根據(jù)常用凍干添加劑的特性及*****的理化性質(zhì)，我們選擇其添加能較好成型與溶解的賦形劑。添加劑選用A、氯化鈉；B、甘露醇。濃度分別為2%、5%、8%。

試驗(yàn)方法：稱取*****852mg、氫氧化鈉0.2g及依地酸鈣鈉0.18g。首先用少許（約40ml）水將依地酸鈣鈉、氫氧化鈉溶解，參與*****，攪拌溶解。按不同比例分別參與上述賦形劑，溶解后定容至60ml。灌裝（3ml）于西林瓶中，經(jīng)冷凍枯燥，以外觀、溶解性、澄明度為考察指標(biāo)，結(jié)果如表2：

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注射用*****化學(xué)藥品注冊(cè)第六類*****制藥有限公司表8-3支撐劑的篩選

添加劑指標(biāo)外觀不成形不成形表面膜層不成形蜂窩狀均勻飽滿溶解性3分鐘內(nèi)溶解5分鐘內(nèi)溶解5分鐘內(nèi)溶解速溶速溶速溶澄明度澄明澄明澄明澄明澄明澄明氯化鈉甘露醇2%5%8%2%5%8%試驗(yàn)結(jié)果說明添加劑選用甘露醇制得的凍干產(chǎn)品，溶解速度較快，復(fù)溶狀況良好，溶解后藥液澄明，是制備本品較理想的附加劑。根據(jù)凍干制劑的成形性，本處方擬選用8%的甘露醇作為添加劑。2、工藝篩選

本品為注射劑，應(yīng)保證熱原物質(zhì)檢查合格。因熱原具有可吸附性，在配液時(shí)，常參與一定量的活性炭吸附熱原，而活性炭對(duì)主藥也有一定的吸附作用，為考察活性炭對(duì)主藥*****的吸附作用，我們進(jìn)行了活性炭用量的篩選。另外，本品為冷凍枯燥制品，凍干曲線是一個(gè)十分重要的參數(shù)，用以控制升華及最高枯燥的溫度，為此我們進(jìn)行了本品共熔點(diǎn)及最高枯燥溫度的粗略測(cè)定。2.1溫度對(duì)*****含量的影響

按處方配制*****溶液120ml分成四等份，每份30ml。一份作為空白對(duì)照溶液，另三份置水浴中分別加熱至40℃、60℃、80℃，密閉，保溫20分鐘，放置近室溫，用注射用水平衡其體積。取樣測(cè)含量，以空白對(duì)照溶液含量為100%，其余與之比較，結(jié)果見表8-4。

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表8-4溫度對(duì)*****含量的影響

原輔料*****氫氧化鈉依地酸鈣鈉甘露醇溫度含量（%）空白對(duì)照100.040℃稱樣量（g）1.7040.40.369.660℃80℃試驗(yàn)結(jié)果說明：*****溶液加熱至80℃，保溫20分鐘，含量明顯下降。在60℃以下的注射用水中含量無明顯變化，溶液穩(wěn)定。因此我們?cè)诨钚蕴课綗嵩牟僮髦袑⑺幰旱臏囟瓤刂圃?0℃左右。2.1活性炭用量篩選

方法：按處方稱取*****1.704g、氫氧化鈉0.4g、依地酸鈣鈉0.36g、甘露醇9.6g。按上述方法配制溶液成120ml，平均分成四份，每份30ml。密閉加熱至60℃，其中一份為空白，另三份分別參與藥液體積0.1%、0.2%、0.3%的針用活性炭（g/ml），恒溫靜止吸附20分鐘，濾過脫炭，加注射用水平衡溶液體積。設(shè)試驗(yàn)前呋塞米的含量為標(biāo)示量的100%，測(cè)定試驗(yàn)后的含量，計(jì)算試驗(yàn)前后的含量變化。結(jié)果見表8-5。

表8-5活性炭用量篩選試驗(yàn)

編號(hào)（g）氫氧化鈉（g）121.7040.40.369.634依地酸鈣鈉（g）甘露醇（g）活性炭（g）脫炭后含量%熱源檢查——100.0不合格0.03合格0.06合格0.09合格結(jié)論：活性炭對(duì)*****有一定的吸附性，在溫度60℃、吸附時(shí)間20分鐘條件下，吸附量分別為0.56%、1.24%、2.53%。為最大限度地吸附熱原，保證制劑

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的安全性，將活性炭用量定為0.2%，吸附溫度為60℃、時(shí)間為20分鐘。3凍干曲線的確定3.1共熔點(diǎn)的測(cè)定

方法：依照處方配制樣品。選用一個(gè)歐姆表，將電極放入容器中，插入低溫溫度計(jì)，開始降溫，當(dāng)溫度降至-16℃附近時(shí)，測(cè)得的電流為零，電阻最大。重復(fù)三次試驗(yàn)，結(jié)果見表8-6。

表8-6共溶點(diǎn)的測(cè)定

實(shí)驗(yàn)號(hào)電流為零時(shí)的溫度℃平均值℃1-15.42-15.5-15.43-15.3由本品的共熔點(diǎn)測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果可知：本品的最低共熔點(diǎn)約為-15.4℃。3.2最高枯燥溫度的確定

照處方配制樣品，放入冷凍枯燥機(jī)中進(jìn)行預(yù)凍，隨后開啟真空泵，進(jìn)入升華階段。待冰晶完全消失后，開始升溫，每隔5℃為一個(gè)量程，以固型物的成型性為宏觀考察指標(biāo)，觀測(cè)制劑升溫階段的最高溫度。結(jié)果見表8-7。

表8-7最高枯燥溫度的確定

溫度外觀25℃良好30℃良好35℃良好40℃良好45℃底部有空洞由試驗(yàn)結(jié)果可知，溫度高于40℃對(duì)制劑的成型性有影響。因此，我們確定枯燥階段的溫度以不超過35℃為宜。一般就控制在30℃左右。

3.3凍干曲線的繪制

按處方配制樣品，放入冷凍枯燥箱中，凍至-35℃以下，保溫3小時(shí)。開啟后箱，開啟真空泵，進(jìn)入升華階段（升華階段的最高溫度控制在-13℃以下）。待冰晶完全消失后，關(guān)閉冷凍枯燥機(jī)，按下加熱按鈕，開始緩慢加熱升溫。最終轉(zhuǎn)入枯燥階段（枯燥階段的最高溫度不超過30℃）。具體數(shù)據(jù)見表8-8，見圖一，圖二。

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注射用****