腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)

聲明本材料僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)，不得應(yīng)用于產(chǎn)品的推廣及商業(yè)交流。詳細(xì)處方信息，請(qǐng)參考國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書。羅氏集團(tuán)員工有義務(wù)保證內(nèi)部材料不被隨意擴(kuò)大應(yīng)用，如遇外部專業(yè)人員索取未經(jīng)批準(zhǔn)處方信息，請(qǐng)聯(lián)系：醫(yī)學(xué)信息官(MIO):China.mi@擇7。第一頁(yè)，共132頁(yè)。適應(yīng)癥卡培他濱在中國(guó)腸癌的適應(yīng)癥為:卡培他濱適用于Dukes’C期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療?？ㄅ嗨麨I單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。第二頁(yè)，共132頁(yè)。希羅達(dá)的作用機(jī)制，適應(yīng)癥希羅達(dá)的作用機(jī)制希羅達(dá)國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥第三頁(yè)，共132頁(yè)。IntestineLiverXeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FUTumour>>healthytissueXelodaCyDCE5‘-DFCR=5’-脫氧-5-氟胞苷;5’-DFUR=5’-脫氧-5-氟尿苷;CE=羧酸酯酶;CyD=胞苷脫氨酶;TP=胸苷磷酸化酶希羅達(dá)作用機(jī)制Thymidinephosphorylase(TP)第四頁(yè)，共132頁(yè)。TP酶在腫瘤組織內(nèi)的表達(dá)明顯高于正常組織EurJCancer.1998Jul;34(8):1274-81.TumorNormalTissue*P<0.05第五頁(yè)，共132頁(yè)。2220181614121086420Meanratioof5-FU Xeloda1

靜脈5-FU21SchüllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291–7

2KovachJSandBeartRWJr.InvestNewDrugs1989;7:13–25腫瘤/正常組織正常組織/血漿腫瘤/血漿口服Xeloda后腫瘤組織內(nèi)5-Fu濃度明顯高于血漿內(nèi)第六頁(yè)，共132頁(yè)。希羅達(dá)國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥胃癌結(jié)直腸癌輔助化療NA(2013年12月申請(qǐng))用于DukeC期原發(fā)腫瘤根治術(shù)后單藥輔助治療晚期化療不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療1、單藥可用作一線化療2、與奧沙利鉑聯(lián)合治療（XELOX）用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療第七頁(yè)，共132頁(yè)。結(jié)直腸癌/疾病與治療僅供Roche內(nèi)部培訓(xùn)使用第八頁(yè)，共132頁(yè)。結(jié)直腸癌疾病與治療結(jié)直腸癌的流行病學(xué)結(jié)直腸癌的病因結(jié)直腸癌的臨床表現(xiàn)結(jié)直腸癌的診斷與分期結(jié)直腸癌的治療第九頁(yè)，共132頁(yè)。結(jié)直腸癌的流行病學(xué)：全球發(fā)病率在全身腫瘤中位列第四，死亡率在全身腫瘤中位列第四。全球每年約1,235,000新發(fā)病例，609,000死亡病例。GLOBOCAN2008第十頁(yè)，共132頁(yè)。結(jié)直腸癌的流行病學(xué)：中國(guó)GLOBOCAN2008在我國(guó)，結(jié)直腸癌發(fā)病率在全身腫瘤中位列第六，結(jié)直腸癌死亡率在全身腫瘤中位列第五。第十一頁(yè)，共132頁(yè)。結(jié)直腸癌的病因飲食因素高脂肪、高蛋白、低纖維素遺傳因素大腸癌患者中，約15－25％的患者有大腸癌家族史。大腸癌患者的家族成員發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加（RR＝3.5-4.0)疾病因素慢性潰瘍性結(jié)腸炎等家族性腺瘤性息肉?。‵AP）第十二頁(yè)，共132頁(yè)。結(jié)直腸癌的臨床表現(xiàn)早期常無(wú)特殊的臨床癥狀進(jìn)展期/晚期局部：大便性狀和習(xí)慣改變、腹痛、腹部腫塊、急慢性腸梗阻表現(xiàn)、腸穿孔、腹膜炎等全身：貧血、消瘦、乏力、水腫等慢性消耗性表現(xiàn)轉(zhuǎn)移的癥狀局部浸潤(rùn)淋巴道轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移最常見）結(jié)腸癌因其病灶大小、部位、病例類型不同可呈現(xiàn)不同的癥狀體征。第十三頁(yè)，共132頁(yè)。直腸癌的臨床表現(xiàn)

直腸癌由于病灶位置較低，主要臨床表現(xiàn)為大便性狀和習(xí)慣的改變等便血

80－90％的直腸癌患者可有便血，早期階段即可出現(xiàn)便血。疼痛齒狀線以下為復(fù)層鱗狀上皮，受軀體神經(jīng)支配，痛覺敏銳。腫瘤侵犯骶叢神經(jīng)和骶骨閉孔神經(jīng)受侵或受壓

腫瘤侵犯后，可出現(xiàn)疼痛，尤其排便時(shí)加重。肛門指診可引起劇烈疼痛。大便習(xí)慣改變?cè)缙谥蹦c癌即可有便頻、稀便和粘液便等癥狀。腫瘤體積增大后，可有持續(xù)性肛門墜脹感，大便次數(shù)增多等。梗阻

X線可見整個(gè)結(jié)腸均有充氣擴(kuò)張，可與結(jié)腸癌所致梗阻鑒別第十四頁(yè)，共132頁(yè)。結(jié)直腸癌的診斷結(jié)腸鏡檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、生化檢查、CEA胸部、腹部、盆腔CT檢查病理評(píng)估肛門指診前哨淋巴結(jié)活檢（作用不明確）第十五頁(yè)，共132頁(yè)。結(jié)直腸癌的疾病分期Duke’s分期AJCC/UICCTNM分期AJCC-AmericanJointCommitteeonCancer美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UnionforInternationalCancerControl)簡(jiǎn)稱UICC

第十六頁(yè)，共132頁(yè)。結(jié)直腸癌Duke分期DukeＡ期：癌腫浸潤(rùn)深度未穿出肌層，且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

DukeＢ期：癌腫已穿出深肌層，并侵入漿膜層、漿膜外或直腸周圍組織，但不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Duke

C期：癌腫伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

C1期：癌腫伴有腸旁或系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；

C2期：癌腫伴有系膜動(dòng)脈結(jié)扎處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Duke

D期：癌腫伴有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，或因局部廣泛浸潤(rùn)或淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移而無(wú)法切除或切除后無(wú)法治愈者。第十七頁(yè)，共132頁(yè)。第7版AJCC/UICC結(jié)直腸癌TNM分期T代表浸潤(rùn)深度：TX原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估T0無(wú)原發(fā)腫瘤Tis原位癌：上皮內(nèi)或侵犯粘膜固有層T1腫瘤侵犯粘膜下層。T2腫瘤侵犯固有肌層。T3腫瘤穿透固有肌層侵犯的結(jié)直腸周圍組織。T4a腫瘤穿透臟層腹膜T4b直接侵犯其它器官或組織結(jié)構(gòu)M代表遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況無(wú)法評(píng)估M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a1個(gè)器官或部位轉(zhuǎn)移M1b超過1個(gè)器官或部位轉(zhuǎn)移

N代表區(qū)域淋巴結(jié)：NX區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估N0區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移N11~3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a1個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b2－3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c腫瘤沉積在漿膜下層、腸系膜或無(wú)腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁，不伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N24個(gè)或4個(gè)以上的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a4－6個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b7或7個(gè)以上個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移第十八頁(yè)，共132頁(yè)。第7版AJCC/UICC結(jié)直腸癌TNM分期分期TNMDukes分期0期

TisN0M0

—Ⅰ期T1N0M0

AT2N0M0

AⅡ期IIAT3N0M0

BIIBT4aN0M0BIICT4bN0M0

BⅢ期IIIAT1-2T1N1/N1cN2aM0

M0CCIIIBT3-4aT2-T3T1-T2N1/N1cN2aN2bM0M0M0CCCIIICT4aT3-T4aT4bN2aN2bN1-N2M0M0M0

CCCⅣA任何T任何NM1a

ⅣB任何T任何NM1b

第十九頁(yè)，共132頁(yè)。Stage(AJCC6thEdition)5-yearsurvival(%)IT1N0M0>90IT2N0M0>85IIaT3N0M0>80IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAnyT,AnyN,M1<10VanCutsemE,etal.AnnalsofOncology,2008,19(suppl2):ii29-30取決于疾病分期結(jié)腸癌的預(yù)后第二十頁(yè)，共132頁(yè)。結(jié)直腸癌的治療手術(shù)治療術(shù)后輔助化療晚期腫瘤的化療靶向治療第二十一頁(yè)，共132頁(yè)。手術(shù)治療－結(jié)直腸癌的首要治療方法第二十二頁(yè)，共132頁(yè)。腫瘤外科治療的發(fā)展腫瘤的外科切除仍然是大腸癌治療的最根本手段新概念、新技術(shù)、新方法可以改善治療結(jié)果和減少對(duì)患者的損傷但進(jìn)一步提高治療效果主要靠多學(xué)科綜合治療第二十三頁(yè)，共132頁(yè)。大腸癌外科發(fā)展史Littre1710第一次腸造瘺術(shù)Lisfranc1826第一次成功切除直腸Reydard1833第一次執(zhí)行乙狀結(jié)腸切除Amussat1839常規(guī)進(jìn)行結(jié)腸造瘺術(shù)Czerny1884經(jīng)腹會(huì)陰直腸腫瘤切除Miles1908規(guī)范經(jīng)腹會(huì)陰切除Hartmann1923Hartmann術(shù)Babcock1932直腸經(jīng)腹肛管拖出術(shù)Dixon1939直腸前切除第二十四頁(yè)，共132頁(yè)。根治的一些概念R代表殘留（Residual）R0：切緣無(wú)肉眼或顯微鏡下腫瘤殘留（切緣陰性）R1：顯微鏡下腫瘤殘留（切緣陽(yáng)性）R2：肉眼腫瘤殘留（切緣陽(yáng)性）

第二十五頁(yè)，共132頁(yè)。結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療輔助化療的目的輔助化療的人群輔助化療的方案第二十六頁(yè)，共132頁(yè)。輔助化療的目的

減少患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（無(wú)疾病生存DFS、無(wú)復(fù)發(fā)生存RFS）

延長(zhǎng)患者生存（總生存OS）第二十七頁(yè)，共132頁(yè)。Ⅰ期結(jié)腸癌的輔助化療

鑒于：

Ⅰ期結(jié)腸癌的90－95％的5年生存率，化療所獲的生存率改善極小化療副作用

一期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療是不必要的第二十八頁(yè)，共132頁(yè)。II期結(jié)腸癌：高危II期患者術(shù)后需輔助化療具有高危因素的II期患者應(yīng)接受術(shù)后輔助化療：T4低分化腫瘤(grade3or4lesions)脈管浸潤(rùn)神經(jīng)侵犯腸梗阻腸穿孔切緣陽(yáng)性或可疑淋巴結(jié)檢測(cè)<12個(gè)小于50歲MSI－H（？預(yù)后好）JClinOncol.2004Aug15;22(16):3408-19.ArchPatholLabMed.2000Jul;124(7):979-94.第二十九頁(yè)，共132頁(yè)。Ⅲ期腸癌的輔助化療Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后需輔助化療得到公認(rèn)化療療程推薦為半年JAMA.2005Dec7;294(21):2703-11.CochraneDatabaseSystRev.2010Jan20;(1):CD007046.第三十頁(yè)，共132頁(yè)。在結(jié)腸癌輔助化療方面的臨床試驗(yàn)5-FU：IMPACT(5-FU/LV)伊立替康：PETACC3，ACCORD-02(兩項(xiàng)研究均沒有達(dá)到主要終點(diǎn))奧沙利鉑：MOSAIC(FOLFOX4)，NSABPC－07(FLOX)希羅達(dá)：X-ACT(Xeldoa)，NO16968(XELOX)IMPACT:Lancet.1995;15;345(8955):939-44.PETACC3:JClinOncol2009;27:3117-3125.ACCORD-2:AnnalsofOncology2009;20:674–680MOSAIC:NEnglJMed2004;350:2343-51.C07:JClinOncol2007;25:2198-2204.X-ACT:NEnglJMed2005;352:2696-704.NO16968:JClinOncol.2011;10;29(11):1465-71.第三十一頁(yè)，共132頁(yè)。5-FU:

結(jié)腸癌化療的基礎(chǔ)藥物最早證實(shí)有效治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物1956年由Duschinsky合成1957年Heidelberg證實(shí)5-FU在臨床上有明顯的抗腫瘤作用，后來(lái)成為WHO的基本藥品。第三十二頁(yè)，共132頁(yè)。5－FU/LV

常用方案靜脈推注MayoClinicRoswellPark靜脈滴注DeGramontAIOMayo:5-FU425mg/m2,LV20mg/m2第1天至第5天快速輸注每四周1次，6周期JClinOncol.1997Jan;15(1):246-50.Rosewell-Park:5-FU600mg/m2,LV500mg/m2推注每周1次連續(xù)六周,休息2周八周為一周期JClinOncol.1987Oct;5(10):1559-65.DeGramont(LV5FU2)（LV200mg/m2靜滴2小時(shí)+5Fu400mg/m2靜脈推注+5Fu600mg/m2持續(xù)靜滴22小時(shí)）JClinOncol.1997Feb;15(2):808-15.AIO（LV500mg/m2靜滴1小時(shí)+5Fu2600mg/m2持續(xù)靜滴24小時(shí)）AnnOncol.1994Mar;5(3):233-7第三十三頁(yè)，共132頁(yè)。5-Fu/LV用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療1995年Lancet發(fā)表的IMPACT研究，通過對(duì)GIVIO、NCIC-CGT、FFCD三個(gè)獨(dú)立研究中1526例患者的poolanalysis，得到了陽(yáng)性結(jié)果。3年隨訪結(jié)果，術(shù)后使用5-FU/LV化療，相比不做輔助治療，可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22%(P=0.029)，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)35%（P<0.0001）Lancet1995;345:939-44第三十四頁(yè)，共132頁(yè)。MOSAIC:JClinOncol2009;27:3109-3116.C07:JClinOncol2011;29:3768-3774.PETACC3:JClinOncol2009;27:3117-3125.ACCORD-2:AnnalsofOncology2009;20:674–680NR=notreported

奧沙利鉑和伊立替康在輔助化療中的應(yīng)用

Oxaliplatin

聯(lián)合DFS

HR

p-valueOS

HR

p-valueMOSAIC1(5yDFS,6yOS)0.800.0030.840.046NSABPC-072(8yfollowup)0.820.0020.880.08Irinotecan

聯(lián)合PETACC-33(5yfollowup)0.900.106NR0.094ACCORD-24(3yfollowup)0.890.441.090.69結(jié)論：不推薦伊立替康用于術(shù)后輔助治療第三十五頁(yè)，共132頁(yè)。MOSAIC：研究設(shè)計(jì)FOLFOX4LV5FU2+oxaliplatin85mg/m2LV5FU2Primaryendpoint:DFSSecondaryendpoints:safety,OSAndreT,etal.N.Engl.JMed.2004,350(23):2343-2351JClinOncol2009;27:3109-3116N=2246CompletelyresectedcoloncancerStageII:40%,stageIII:60%Age18-75KPS60NopriorchemotherapyRAMDOMIZATION第三十六頁(yè)，共132頁(yè)。MOSAIC:5-年DFSAndreT,etal.N.Engl.JMed.2004,350(23):2343-2351JClinOncol2009;27:3109-3116第三十七頁(yè)，共132頁(yè)。MOSAIC:6-年OSAndreT,etal.N.Engl.JMed.2004,350(23):2343-2351JClinOncol2009;27:3109-3116第三十八頁(yè)，共132頁(yè)。NSABPC-07：研究設(shè)計(jì)FLOXFULV+oxaliplatin85mg/m2FULV(Rosewellpark)LV500mg/m2+5-FU500mg/m2d1,q6/8wPrimaryendpoint:DFSSecondaryendpoints:safety,OSJClinOncol2007;25:2198-2204JClinOncol2011;29:3768-3774N=2492CompletelyresectedcoloncancerStageIIorstageIIIECOG0-2NopriorchemotherapyRAMDOMIZATIONN=1247N=1245第三十九頁(yè)，共132頁(yè)。NSABPC-07：8年隨訪結(jié)果DFSOS第四十頁(yè)，共132頁(yè)。III期患者研究之間的結(jié)果總結(jié)

(MOSAIC,NSABPC-07)

試驗(yàn)

病例數(shù)

隨訪DFSOSHRP值HRP值MOSAIC113476y0.780.0050.800.023NSABPC-07217148y0.78<0.0010.850.052(NS)1.Andréetal.JCO2009;27:3109–162.Yothersetal.JCO2011;28:3768–74第四十一頁(yè)，共132頁(yè)?？ㄅ嗨麨I用于結(jié)腸癌輔助化療X-ACT：Xeloda單藥用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療NO16968：XELOX方案用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療第四十二頁(yè)，共132頁(yè)。X-ACT：研究目的探索希羅達(dá)口服相比5-Fu用于結(jié)腸癌輔助化療的效果兩組，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究主要研究終點(diǎn):DFS次要研究終點(diǎn)：OS，RFS，安全性JClinOncol.2011Apr10;29(11):1465-71.NEnglJMed2005;352:2696-704.第四十三頁(yè)，共132頁(yè)。X-ACT研究設(shè)計(jì)主要研究終點(diǎn):無(wú)疾病生存(DFS)次要研究終點(diǎn)總生存(OS)無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)耐受性(NCICCTG)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)QoL

卡培他濱1250mg/m2twicedaily,

d1–14,q21dn=1004Bolus5-FU/LV5-FU425mg/m2plus

LV20mg/m2,d1–5,q28dn=983患者入組1998–200124周未接受過化療III期,手術(shù)切除后￡8周N=1987

NEnglJMed2005;352:2696-704.第四十四頁(yè)，共132頁(yè)。無(wú)疾病生存（DFS）:中位隨訪6.8年

5-yearCapecitabine(n=1

004) 60.8%5-FU/LV(n=983) 56.7%Estimatedprobability1.00.20.00642487896MonthsHR=0.88(95%CI:0.77–1.01)NImargin1.201218243036546066728490Testofnon-inferiorityp<0.0001Testofsuperiorityp=0.0682NEnglJMed2005;352:2696-704.第四十五頁(yè)，共132頁(yè)?？偵妫∣S）:中位隨訪6.8years

5-yearCapecitabine(n=1

004) 71.4%5-FU/LV(n=983) 68.4%1.00.20.006424878961218243036546066728490EstimatedprobabilityMonthsHR=0.86(95%CI:0.74–1.01)NImargin1.14Testofnon-inferiorityp=0.000116Testofsuperiorityp=0.06NEnglJMed2005;352:2696-704.第四十六頁(yè)，共132頁(yè)。*p<0.001?Laboratoryvalue安全性數(shù)據(jù)

卡培他濱vs.bolus5-FU/LV(allgrades)Treatment-relatedAEs**** Diarrhoea Stomatitis Hand-foot Neutropenia?

Nausea/ Alopecia syndrome vomiting100806040200Capecitabine(n=993)Bolus5-FU/LV(n=974)**Patients(%)ScheithauerWetal.AnnOncol2003;14:1735–43第四十七頁(yè)，共132頁(yè)。X-ACT研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：Xeloda單藥口服療效不劣于5-FU/LV方案Xeloda相比5Fu/LV而言AE事件發(fā)生率更低Xeloda單藥可替代5Fu/LV，用于結(jié)直腸癌輔助治療X-ACT:分析與解讀

第四十八頁(yè)，共132頁(yè)。NO16968：研究目的探索口服氟尿嘧啶藥物希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑的化療效果多中心，兩組，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究主要研究終點(diǎn):DFS次要研究終點(diǎn)：OS，RFSJClinOncol.2011Apr10;29(11):1465-71.第四十九頁(yè)，共132頁(yè)。未接受過放化療的III期結(jié)腸癌患者術(shù)后8周內(nèi)N=1886主要終點(diǎn):DFS次要研究終點(diǎn):OS,RFS,tolerabilityn=944n=942R

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

NNO16968:研究設(shè)計(jì)Bolus5-FU/LV(6months)

MayoClinic(n=664)

or

RoswellPark(n=278)XELOX

(6months)Capecitabine1000mg/m2bidd1–14

Oxaliplatin130mg/m2d1q3w

8cyclesJClinOncol.2011Apr10;29(11):1465-71.第五十頁(yè)，共132頁(yè)。5-FU/LV

n=942XELOX

n=944男性,%5354中位年齡,范圍(歲)62(24–82)61(22–83)ECOG評(píng)分0/1,%78/2275/25CEA正常/異常,%93/792/8淋巴結(jié)分期,%N0N1N2

0

65

35

<1

65

35患者的一般資料JClinOncol.2011Apr10;29(11):1465-71.第五十一頁(yè)，共132頁(yè)。NO16968研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)：

XELOX具有更優(yōu)的DFSITTpopulationHalleret

al.ESMO2009(abstr5LBA)1.00.00.80123456XELOX (n=944) 70.9% Absolutedifference

at3years:4.5%

p=0.00453-year

DFS5-FU/LV (n=942) 66.5% HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)EstimatedprobabilityYears第五十二頁(yè)，共132頁(yè)。NO16968研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)：

XELOX具有更優(yōu)的DFSITTpopulationHalleret

al.ESMO2009(abstr5LBA)1.00.00.80123456XELOX (n=944) 70.9% 68.4%Absolutedifference

at3years:4.5%

p=0.00453-year

DFS5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)Absolutedifference

at4years:6.1%EstimatedprobabilityYears4-year

DFS第五十三頁(yè)，共132頁(yè)。NO16968研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)：

XELOX具有更優(yōu)的DFS1.00.00.80123456XELOX (n=944) 70.9% 68.4%Absolutedifference

at3years:4.5%

p=0.00453-year

DFSITTpopulation5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%4-year

DFSHR=0.80(95%CI:0.69–0.93)Absolutedifference

at4years:6.1%Estimatedprobability5-year

DFS59.8%66.1%Absolutedifference

at5years:6.3%Halleret

al.ESMO2009(abstr5LBA)Years第五十四頁(yè)，共132頁(yè)。Studymonth1.00.0Survival9429448598657587846947226556776106475796225355995225775015574765264374813343932352687492No.left5–FU/LVXELOX7年隨訪的DFSHR0.80(95%CI0.69–0.93)p=0.0038ITTpopulationUpdatedfrom:Halleretal.JCO2011;29:1465–710612182430364248546066727884XELOX (n=944)63%5-FU/LV (n=942)56%7-year

DFS第五十五頁(yè)，共132頁(yè)。OS隨訪:中位7年/最短6.6年Studymonth1.00.0Survival942944904902881875852835817807787790758770726738693703661683647668625659591641516572258281No.left5–FU/LVXELOXHR0.83(95%CI0.70–0.99)p=0.0367ITTpopulationUpdatedfrom:Halleretal.JCO2011;29:1465–715-FU/LVXELOXDeathrate30%26%Deathsduetocoloncancer26%20%Deathsduetoothercancers0.7%0.7%Deathsduetotreatment0.6%0.6%Unrelateddeaths3%4%?提高6%06121824303642485460667278847-year

OS5-FU/LV (n=942)67%XELOX (n=944)73%第五十六頁(yè)，共132頁(yè)。亞組分析:總生存ITT人群分類亞組全部全部–5–FU/LV方案MayoClinic–RoswellPark–年齡亞組<65歲–≥65歲–淋巴結(jié)數(shù)目≤3–>3–8–12–>12–手術(shù)常規(guī)手術(shù)–腹腔鏡手術(shù)–區(qū)域世界其他區(qū)域–美國(guó)–民族亞洲

或太平洋島國(guó)–黑人–白人–基線CEA水平不正常–正常–性別女–男–0.41230.20.645610支持XELOX支持5-FU/LV第五十七頁(yè)，共132頁(yè)。NO16968研究:安全性

Grade3/4AEs(%)XELOXn=9385-FU/LVn=926中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱0.44.2中性粒細(xì)胞減少8.815.9腹瀉19.420.2口腔炎0.68.9惡心5.24.5嘔吐6.23.3手足綜合征5.40.6神經(jīng)感覺異常11.40.1第五十八頁(yè)，共132頁(yè)。III期患者研究之間的結(jié)果總結(jié)

(MOSAIC,NSABPC-07,NO16968)

試驗(yàn)

病例數(shù)

隨訪DFSOSHRP值HRP值MOSAIC113476y0.780.0050.800.023NSABPC-07217148y0.78<0.0010.850.052(NS)NO1696818867y0.800.00380.830.03671.Andréetal.JCO2009;27:3109–162.Yothersetal.JCO2011;28:3768–74第五十九頁(yè)，共132頁(yè)。各研究入組患著中位年齡

1.Yothersetal.JCO2011;28:3768–742.Tournigandetal.JCO2010;28:15s(abstr3522)NSABPC-071MOSAIC2NO16968FLOX*FOLFOX*XELOX*年齡,歲<70≥70<70≥70<70≥70DFSHR

(95%CI)0.76

(0.66–0.88)1.03

(0.77–1.36)na0.91

(0.62–1.34)0.80

(0.67–0.94)0.86

(0.64–1.16)OSHR

(95%CI)0.80

(0.68–0.95)1.18

(0.86–1.62)na1.10

(0.73–1.65)0.82

(0.67–1.01)0.91

(0.66–1.26)*與5-FU/LV對(duì)比na:未提及第六十頁(yè)，共132頁(yè)。與推注的5-FU/LV對(duì)比，XELOX改善了III期結(jié)腸癌患者的DFS在經(jīng)過7年的中位隨訪之后，XELOX帶來(lái)的DFS獲益，最終轉(zhuǎn)化成顯著的OS獲益70歲以上老年人的生存獲益小于年輕患者XELOX應(yīng)該被推薦為III期結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案NO16968試驗(yàn):結(jié)論

第六十一頁(yè)，共132頁(yè)。NCCN指南推薦第六十二頁(yè)，共132頁(yè)。晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療第六十三頁(yè)，共132頁(yè)。CRC化療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間35302520151050月

19801985 1990199520005-FU最佳支持治療依立替康卡培他濱奧沙利鉑第六十四頁(yè)，共132頁(yè)。Bolus.5-FUvsiv5－FU

治療CRCJClinOncol.199816(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3mon12.1mon(HR=0.88)0.045-FUCIissuperiorto5-FUBolusinORR.5-FUCIachievesaslightincreaseofOS.5-FUCIsuggestedabettertoxicityprofile.6RCT,1219pts第六十五頁(yè)，共132頁(yè)。5－FU/LVvs5-FU

治療CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21%(OR=0.53)<0.001OS10.5mon11.7mon(HR=0.90)0.0045-FU/LVhastwicefoldincreaseinORR.5-FUCIachievesaslightincreaseofOS.19RCT,3300pts,ITTJClinOncol.200422(18):3766-3775第六十六頁(yè)，共132頁(yè)。deGramont研究:5-FU/LV靜滴vs推注5FU/LV化療中，同推注相比，5-FU靜滴的效益更高，毒性更低deGramontetal.JClinOncol.JClinOncol.1997;15:8081997;15:808-815.靜滴5-FU(n=217)推注5-FU(n=216)P中位生存時(shí)間(周)6256.80.067中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(周)27.6220.0012中位緩解率(%)32.614.40.00043-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(%)5.922.30.0052T1/2(h)3-4級(jí)腹瀉(%)8.922.30.0393-4級(jí)粘膜炎(%)5.938.70.0001第六十七頁(yè)，共132頁(yè)。CRC化療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間35302520151050月

19801985 1990199520005-FU最佳支持治療依立替康卡培他濱奧沙利鉑第六十八頁(yè)，共132頁(yè)。依立替康聯(lián)合5-FU/LV一線治療CRC的III期臨床研究3149<0.0012139<0.00314.46.7<0.001FU/LVinf.FU/LVinf.+IrinotecanFOLFIRIp-valueV303：Douillard,Lancet3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LVbolus(Mayo)FU/LVbolus+IrinotecanIFLp-valueUS0038：Saltz,NEJM9/2000#45731.554.2<0.000116.920.1n.s.001FU/LVinf.FU/LVinf.+IrinotecanFOLFIRIp-valueEORTC：40986Koehne,ASCO2003#430RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthor1.Saltzetal.NEnglJMed.2000;343:343:905-914.2.DouillardJY,etal.Lancet2000;355:1041?10473.K?hneetal.hneetal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:254.Abstract1018.第六十九頁(yè)，共132頁(yè)。研究設(shè)計(jì)：US0038SaltzLB,etal.NEnglJMed2000;343:905?914EndpointsPrimary:progression-freesurvival(PFS)Secondary:ORR,OS,toxicityIRI(n=226)IRI125mg/m2

weeklyfor4weeksevery

6weeksIFL(n=231)IRI125mg/m2

+5-FU500mg/m2bolus+LV20mg/m2bolusweeklyfor4weeksevery6weeksHistologicallyproven,untreatedmCRCECOG*PS2StratificationfactorsagePS0vs1–2diagnosistoenrollmenttimeadjuvantchemotherapyRn(N=683)5-FU/LV(n=226)5-FU425mg/m2bolus+LV20mg/m2bolusdailyfor5consecutivedaysevery4weeks*EasternCooperativeOncologyGroup第七十頁(yè)，共132頁(yè)。SaltzStudy研究結(jié)果：療效PFSOS第七十一頁(yè)，共132頁(yè)。SaltzStudy：安全性事件(%ofpatients)CPT-11/5-FU/LVN=2255FU/LVN=219CPT-11N=223腹瀉

?級(jí)23%13%31%3級(jí)15%6%18%4級(jí)8%7%13%嘔吐

?級(jí)10%4%12%中性粒細(xì)胞減少，4級(jí)24%42%12%中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱7%15%6%粘膜炎,?級(jí)2172藥物相關(guān)死亡＜11＜1Saltzetal.NEJM2000;343:905-14.第七十二頁(yè)，共132頁(yè)。DouillardJY,etal.Lancet2000;355:1041?1047EndpointsPrimary:objectiveresponserate(ORR)Secondary:timetoprogression(TTP),durationofresponse(DR),timetotreatmentfailure(TTF),overallsurvival(OS)5-FU/LV(n=188)AIO*regimen(n=43):Onceweekly,5-FU2,600mg/m224-hourinfusion+LV500mg/m2

ORDeGramontregimen(n=143):Every2weeks,5-FU400mg/m2bolus+600mg/m222-hourinfusion+LV200mg/m2,days1and2FOLFIRI(n=199)AIO*regimen(n=54):Onceweekly,IRI80mg/m2+5-FU2,300mg/m224-hourinfusion+LV500mg/m2

ORDeGramontregimen(n=145):Every2weeks,IRI180mg/m2day1+5-FU400mg/m2bolus+5-FU600mg/m222-hourinfusion+LV200mg/m2,days1and2HistologicallyprovenuntreatedmCRCWHOPS2Randomisation(N=387)*ArbeitsgemeinschaftInternischeOnkologie,cooperativeGermangroupforoncology研究設(shè)計(jì)：V303第七十三頁(yè)，共132頁(yè)。V303研究：療效TimetoprogressionSurvivalDouillardetal.Lancet.2000;355:1041-1047第七十四頁(yè)，共132頁(yè)。1.DouillardJ.Y.,etal.TheLancet2000;355:1041-1047.

FOLFIRI5FU/FAFOLFIRI的優(yōu)勢(shì)中位有效及穩(wěn)定時(shí)間(月) 8.66.2+2.4(p<0.001)

中位進(jìn)展時(shí)間(月) 6.74.4+2.3(p<0.001)中位生存期(月) 17.414.1+3.3(p=0.031)

所有療效參數(shù)均得到了顯著提高(中位隨訪時(shí)間23.3個(gè)月)V303研究：療效第七十五頁(yè)，共132頁(yè)。V303：安全性Douillardetal.Lancet.2000;355:1041-1047..Douillardetal(患者百分?jǐn)?shù))毒性伊立替康+5-FU/LV靜滴5-FU/LV單獨(dú)靜滴嘔吐43中性粒細(xì)胞減少4613白細(xì)胞減少174中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱31遲發(fā)腹瀉146粘膜炎43中性粒細(xì)胞減少性感染20第七十六頁(yè)，共132頁(yè)。研究設(shè)計(jì)：K?hne,40986第七十七頁(yè)，共132頁(yè)。40986研究：療效MonthsAIO/CPT-11AIOHRPPFS5<0.0001OS80.2779第七十八頁(yè)，共132頁(yè)。CRC化療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間35302520151050月

19801985 1990199520005-FU最佳支持治療依立替康卡培他濱奧沙利鉑第七十九頁(yè)，共132頁(yè)。奧沙利鉑聯(lián)合

5-FU/LV一線治療CRC的III期臨床研究22.350.70.00011653<0.000114.716.2n.s.6.29.0<0.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxalipl.FOLFOX4p-valueDeGramont,JCO8/2000#42019.919.4n.s.48FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO1/2000#20022.649.1<0.000116.119.7n.s.001FU/LVBolus(Mayo)FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthor第八十頁(yè)，共132頁(yè)。CRC化療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間35302520151050月

19801985 1990199520005-FU最佳支持治療依立替康卡培他濱奧沙利鉑P-XLD-2014.11-003ValidUntil2016.11第八十一頁(yè)，共132頁(yè)。希羅達(dá)用于晚期結(jié)直腸癌：關(guān)鍵臨床研究NO16966：XELOX方案可替代FOLFOX用于一線治療晚期結(jié)直腸癌第八十二頁(yè)，共132頁(yè)。NO16966：研究目的*Chemotherapy:FOLFOXorXELOX開始為兩組開放性研究，后加入avastin成為4組主要研究終點(diǎn):PFS兩個(gè)主要研究目的XELOX不劣于FOLFOXAvastin+化療優(yōu)于安慰劑+化療Cassidyetal.JClinOncol2008

Cassidyetal.ASCOGI2008第八十三頁(yè)，共132頁(yè)。NO16966:試驗(yàn)設(shè)計(jì)原先設(shè)計(jì)：2組開放性研究

(n=1

000)AvastinIII臨床研究數(shù)據(jù)公布后方案修訂為：2x2安慰劑對(duì)照研究(n=1

400)患者入組

2003年6月–2004年5月XELOX+

placebon=350FOLFOX4+

placebo

n=351XELOX+

Avastinn=350FOLFOX4+

Avastinn=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317患者入組

2004年2月–2005年2月Cassidyetal.JClinOncol2008

Cassidyetal.ASCOGI2008第八十四頁(yè)，共132頁(yè)。NO16966達(dá)到主要研究目的：

XELOX的PFS不劣于FOLFOXHR=1.01(97.5%CI:0.91–1.12)Upperlimit<1.23

(non-inferioritymargin)0.00.81.0MonthsEstimatedprobabilityCassidyetal.ASCOGI20088.08.542363024181260ITTpopulationXELOX/XELOX+安慰劑/XELOX+Avastin (n=1

017)

FOLFOX/FOLFOX+安慰劑/FOLFOX+Avastin (n=1

017)第八十五頁(yè)，共132頁(yè)。NO16966:XELOXvsFOLFOX

OS相同XELOX/XELOX+

安慰劑/XELOX+Avastin (n=1

017)

FOLFOX/FOLFOX+

安慰劑/FOLFOX+Avastin(n=1

017)0.00.81.0MonthsEstimatedprobability19.819.6HR=0.99(97.5%CI:0.88–1.12)42363024181260Cassidyetal.ASCOGI2008ITTpopulation第八十六頁(yè)，共132頁(yè)。NO16966:XELOXvsFOLFOX

OS相同Cassidyetal.ASCOGI2008ITTpopulation第八十七頁(yè)，共132頁(yè)。NO16966：XELOXvsFOLFOX

XELOX在血液學(xué)方面的安全性更好XELOX(n=655)

分級(jí)FOLFOX(n=649)

分級(jí)不良事件(%)3434中性粒細(xì)胞減少癥6<12716中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱<1<123腹瀉19111<1惡心/嘔吐10–9–口腔炎1–2–VTEs2<15<1手足綜合征6–1–感覺神經(jīng)異常12–11–VTEs:靜脈血栓栓塞事件*XELOX/XELOX+安慰劑

?FOLFOX/FOLFOX+安慰劑Cassidyetal.ASCOGI2009第八十八頁(yè)，共132頁(yè)。NO16966研究：結(jié)論XELOX用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，療效可靠XELOX方案在無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期比較上，不劣于FOLFOX4方案XELOX方案與FOLFOX方案安全性相當(dāng)，血液學(xué)毒性更小XELOX可以替代FOLFOX（Xeloda可以完全替代5-FU）第八十九頁(yè)，共132頁(yè)。XELOX

優(yōu)化mCRC的治療有效一線治療中，Avastin+XELOX等同于

Avastin+FOLFOX安全性怎么樣呢?第九十頁(yè)，共132頁(yè)。XELOX:降低中性粒細(xì)胞減少,

中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和靜脈血栓栓塞（VTEs）NO169661NO169672

Grade3/4AEs(%)XELOX*

(n=655)FOLFOX?

(n=649)XELOX(n=311)FOLFOX(n=308)中性粒細(xì)胞減少643535中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱<15<13VTEs2525腹瀉(grade3)腹瀉(grade4)19

111

<119

<15

<1惡心/嘔吐10976口腔炎12<11HFS(grade3)614<1感覺神經(jīng)障礙12111391.Cassidyetal.ASCO2007

2.Rothenbergetal.ASCO2007*XELOX/XELOX+安慰劑

?FOLFOX/FOLFOX+安慰劑第九十一頁(yè)，共132頁(yè)。1.00.20.0Months劑量中斷 (n=150)劑量下降 (n=319)周期延遲 (n=325)無(wú)劑量調(diào)整 (n=330)NO16966–PFSEstimatedprobability副作用等而希羅達(dá)劑量可調(diào)整：

處理副作用而不影響療效F.Hoffmann-LaRoche,dataonfile 0 10 203040第九十二頁(yè)，共132頁(yè)。FOLFOX4XELOXXELOX減少輸液時(shí)間FOLFOX6每6周治療中的輸液時(shí)間4h147h147hCassidyetal.JClinOncol2008

Ducreuxetal.ASCO2007第九十三頁(yè)，共132頁(yè)。XELOX+AvastinFOLFOX4+Avastin治療所需的平均醫(yī)院訪視次數(shù)XELOXFOLFOX4Scheithaueretal.ASCO2007中心靜脈插管更多見于FOLFOXXELOX減少治療時(shí)間第九十四頁(yè)，共132頁(yè)。XELOX+AvastinFOLFOX4+AvastinXELOXFOLFOX4每位患者的旅行距離（英里）患者使用XELOX治療而用于交通上的時(shí)間減少Scheithaueretal.ASCO2007第九十五頁(yè)，共132頁(yè)。XELOX

優(yōu)化mCRC的治療有效一線治療中，Avastin+XELOX等同于

Avastin+FOLFOX安全降低中性粒細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和靜脈血栓栓塞（VTEs）可處理的副作用方便簡(jiǎn)化與生物藥的聯(lián)用

治療時(shí)間減少劑量調(diào)整第九十六頁(yè)，共132頁(yè)。XELOX

優(yōu)化mCRC的治療有效一線治療中，Avastin+XELOX等同于

Avastin+FOLFOX一線和二線治療中，XELOX等同于

FOLFOX安全降低中性粒細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和靜脈血栓栓塞（VTEs）可處理的副作用方便簡(jiǎn)化與生物藥的聯(lián)用

治療時(shí)間減少劑量調(diào)整治療費(fèi)用方面呢?第九十七頁(yè)，共132頁(yè)。XELOX的治療費(fèi)用降低直接費(fèi)用間接費(fèi)用費(fèi)用(US$)節(jié)約$6523*Garrisonetal.ASCO2007XELOXFOLFOX4*每位患者治療全程節(jié)約的費(fèi)用第九十八頁(yè)，共132頁(yè)。XELOX

優(yōu)化mCRC的治療有效一線治療中，Avastin+XELOX等同于

Avastin+FOLFOX耐受性良好降低中性粒細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和靜脈血栓栓塞（VTEs）可處理的副作用靈活簡(jiǎn)化與生物藥的聯(lián)用

治療時(shí)間減少劑量調(diào)整成本效應(yīng)減少資源使用第九十九頁(yè)，共132頁(yè)。XELOX:治療mCRC的合理選擇療效與FOLFOX相似可預(yù)期的和可處理的副作用劑量調(diào)整靈活允許副作用的處理簡(jiǎn)化復(fù)雜的方案–方便患者減少資源使用第一百頁(yè)，共132頁(yè)。晚期結(jié)直腸癌維持治療第一百零一頁(yè)，共132頁(yè)。OPTIMOX-1TournigandC,etal.JClinOncol.2006Jan20;24(3):394-400ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009Dec1;27(34):5727-33FOLFOX4直至治療失敗FOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2維持治療NDDC(m)OS(m)PFS(m)3119.019.39.030910.621.28.7維持治療讓晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)一步獲益療效相同不良反應(yīng)減少P=0.89第一百零二頁(yè)，共132頁(yè)。TournigandC,etal.JClinOncol.2006Jan20;24(3):394-400ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009Dec1;27(34):5727-33無(wú)治療

NDDC(m)OS(m)PFS(m)9810維持治療至疾病進(jìn)展優(yōu)于無(wú)治療OPTIMOX-2mFOLFOX7mFOLFOX7mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2維持治療DDCPFSOS維持治療顯著延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間、PFS和OSPDPDP=0.0017第一百零三頁(yè)，共132頁(yè)。第一百零四頁(yè)，共132頁(yè)。WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2010,5(67):1111-7.XelQuali研究:XELOX序貫Xeloda單藥治療主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)反應(yīng)率順應(yīng)性總生存時(shí)間第一百零五頁(yè)，共132頁(yè)。XelQuali研究:患者接受治療情況XELOX治療<4周期：死亡/惡化(n=4)奧沙利鉑敏感型(n=3)3級(jí)以上藥物毒性反應(yīng)(n=1)不符合入組標(biāo)準(zhǔn)(n=1)患者退出(n=1)第一百零六頁(yè)，共132頁(yè)。XELOX方案序貫Xeloda，延長(zhǎng)患者PFS和OSXELOX病人數(shù)百分比CR12%PR2044%SD1329%TTL獲益3476%序貫XelodaWaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2010,5(67):1111-7.TTL：TimetoLive第一百零七頁(yè)，共132頁(yè)?？ㄅ嗨麨I單藥序貫治療階段，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降藥物對(duì)患者的神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性進(jìn)一步降低XELOX方案序貫卡培他濱無(wú)3/4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)事件發(fā)生，無(wú)治療相關(guān)死亡病例WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2010,5(67):1111-7.第一百零八頁(yè)，共132頁(yè)?；颊呓邮苤委煏r(shí)間的延長(zhǎng)不影響其生活質(zhì)量WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2010,5(67):1111-7.第一百零九頁(yè)，共132頁(yè)。LiYH,LuoHY,WangFH,etal.PhaseⅡstudyofcapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)asfirst-linetreatmentandfollowedbymaintenanc