脂肪乳在局麻藥中毒治療應(yīng)用

脂肪乳在局麻藥中毒治療的應(yīng)用目錄一、概述

二、常用局麻藥毒性強(qiáng)度

三、局麻藥中毒臨床表現(xiàn)四、局麻藥心臟毒性反應(yīng)救治的新發(fā)現(xiàn)五、病例材料六、局麻藥中毒的機(jī)制七、脂肪乳劑拮抗局麻藥中毒的可能機(jī)制八、脂肪乳劑逆轉(zhuǎn)局麻藥心臟毒性反應(yīng)的臨床劑量九、對神經(jīng)毒性的解救十、脂質(zhì)用于局麻藥中毒復(fù)蘇存在的問題十一、局麻藥中毒處理預(yù)案十二、總結(jié)2015/05/03第一頁，共24頁。一、概述

㈠局麻藥中毒的概念

血液中局麻藥濃度超過機(jī)體的耐受能力，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)出現(xiàn)各種興奮或抑制的臨床癥狀，稱為局麻藥中毒。

㈡局麻藥全身毒性反應(yīng)發(fā)生率約1萬例周圍神經(jīng)阻滯中有15~20例，約1萬例椎管內(nèi)麻醉中有4例。

㈢常見原因局麻藥使用過量，藥物誤入血管內(nèi)，注射部位血運豐富導(dǎo)致吸收過快，個體對局麻藥超敏等。

2015/05/03第二頁，共24頁。二、常用局麻藥毒性強(qiáng)度

如圖示：層級越高，毒性越強(qiáng)

毒性強(qiáng)度布比卡因羅哌卡因（左旋布比卡因）利多卡因普魯卡因氯普魯卡因強(qiáng)弱2015/05/03第三頁，共24頁。二、常用局麻藥毒性強(qiáng)度

毒性強(qiáng)度布比卡因羅哌卡因（左旋布比卡因）利多卡因普魯卡因氯普魯卡因強(qiáng)弱注意：㈠利多卡因與布比卡因聯(lián)合使用可提高中毒劑量

㈡布比卡因是一種長效的酰胺類局部麻醉藥

·布比卡因的麻醉性能強(qiáng)而且持續(xù)時間久。

·布比卡因的心血管毒性反應(yīng)較難糾正，一旦出現(xiàn)了嚴(yán)重的心血管毒

性反應(yīng)后復(fù)蘇就比較困難。

2015/05/03第四頁，共24頁。三、局麻藥中毒臨床表現(xiàn)、治療原則

臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)最早表現(xiàn)為視覺聽覺異常，如口唇麻木、頭痛、頭暈、頭昏、眼球震顫，嚴(yán)重者出現(xiàn)肌肉強(qiáng)直、驚厥乃至昏迷等癥狀；通常通過給氧、鎮(zhèn)靜、控制呼吸和穩(wěn)定循環(huán)等對癥處理方法可以很好控制。而且往往經(jīng)過藥物充分代謝后相對恢復(fù)良好。

通常為低血壓、心動過緩、心律失常、室顫及心搏驟停；一旦局麻藥中毒表現(xiàn)為嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng)，尤其是生嚴(yán)重心律失常甚至心搏驟停，則缺乏有效的處置和復(fù)蘇手段。

并發(fā)癥：反流誤吸、酸中毒、植物人2015/05/03第五頁，共24頁。四、局部麻醉藥心臟毒性反應(yīng)救治的新發(fā)現(xiàn)

㈠臨床醫(yī)師對局麻藥中毒重視的原因，很大程度上在于缺乏有效的救治藥物，因而使得對癥和支持治療成為局麻藥中毒最主要的處置手段。㈡長期以來，研究者們一直努力尋求能夠逆轉(zhuǎn)局麻藥中毒后循環(huán)衰竭的有效藥物。㈢Weinberg(美國科學(xué)院院士)及同事在1998年所報道的一項研究使這一臨床現(xiàn)象得到顯著改變。一種在臨床上被廣泛應(yīng)用的靜脈營養(yǎng)液—脂肪乳劑，有可能在局麻藥中毒的救治中扮演及其重要的角色。2015/05/03第六頁，共24頁。五、病例材料病例1

①女性，84歲，ASA3級，擬經(jīng)腋路臂叢神經(jīng)阻滯下行攣縮松解術(shù)。

②1%羅哌卡因40ml，注畢15min后患者訴頭暈，隨即意識消失、全身抽搐，2min后患者心電圖出現(xiàn)室性早搏、嚴(yán)重竇緩至心搏停止、常規(guī)心肺復(fù)蘇無效。

③給予20%脂肪乳劑首劑100ml加持續(xù)輸注200ml（10ml／min），當(dāng)總量達(dá)到200ml（4ml／kg）時心率恢復(fù)。

④病人轉(zhuǎn)入IUC三小時后拔管，沒有遺留任何神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。隨后的檢查未發(fā)現(xiàn)心?；蚍嗡ㄈ淖C據(jù)。2015/05/03第七頁，共24頁。五、病例材料病例2

①中年男性，采用布比卡因和羅哌卡因行臂叢神經(jīng)阻滯。

②用藥幾分鐘后病人發(fā)生心搏驟停。經(jīng)過20min的標(biāo)準(zhǔn)化心肺腦復(fù)蘇（CPCR）處理，包括多次電除顫和多次靜脈注射腎上腺素、阿托品、胺碘酮以及加壓素等，病人仍然處于心跳停止?fàn)顟B(tài)，心電圖顯示間斷有室速和室顫波形。

③靜脈注射100ml濃度為20%的脂肪乳后，心電圖上迅速觀察到了病人心臟的一次跳動，隨后迅速恢復(fù)正常節(jié)律和血壓。

④繼續(xù)以0.5ml／kg.min的速度注射脂肪乳劑2小時，病人在3小時后拔出氣管導(dǎo)管，蘇醒后未遺留任何神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。2015/05/03第八頁，共24頁。病例3

①男性，18歲，55kg，擬在連續(xù)硬膜外麻醉下行闌尾切除術(shù)。②硬膜外穿刺點T11~12，試驗量2%的利多卡因4ml，無全脊髓麻醉征象，注入0.894%的甲磺酸羅哌卡因10ml。③約1min患者出現(xiàn)全身抽搐，嘴唇發(fā)紺，予面罩加壓給氧、咪唑安定5mg

iv后緩解。30S后再次出現(xiàn)抽搐，給予丙泊酚80mg

iv后停止，同時給予地塞米松20mg

iv，20%脂肪乳100ml

VD，維庫溴銨6mg、芬太尼0.1mg、丙泊酚40mg靜注后順利插管，插管后除心電圖示竇性心動過速，余正常。

④此時回抽硬膜外導(dǎo)管可見血液回流。

⑤繼續(xù)靜滴脂肪乳150ml，術(shù)中生命體征逐漸平穩(wěn)，手術(shù)順利，術(shù)畢轉(zhuǎn)淺麻醉自主呼吸恢復(fù)，四肢仍出現(xiàn)抽搐跡象，繼續(xù)給予咪唑安定和丙泊酚分次小劑量鎮(zhèn)靜，保持自主呼吸。3小時后停用鎮(zhèn)靜藥，呼之能睜眼，拔管后生命體征平穩(wěn)。術(shù)后隨訪，除傷口疼痛外未見異常，不能回憶術(shù)中經(jīng)過。

2015/05/03第九頁，共24頁。病例4（本院病例）①邱武紅，男，48歲，65kg，ASAI級，既往有手術(shù)史，余無特殊；②于因左肘部貫通傷在肌間溝神經(jīng)阻滯（神經(jīng)刺激儀引導(dǎo)）下行清創(chuàng)探查術(shù)；③分次注入0.375%羅哌卡因20ml后突然出現(xiàn)打哈欠，隨即神志消失、全身抽搐、嘔吐，持續(xù)數(shù)分鐘?；爻榫致樗幇l(fā)現(xiàn)有血液，考慮“局麻藥中毒”，此刻血壓、脈率均上升；④予咪達(dá)唑侖3mg，丙泊酚100mg靜推，10%脂肪乳200ml靜滴后改氣管內(nèi)全麻完成手術(shù)；⑤術(shù)畢清醒拔管送ICU，繼續(xù)靜滴10%脂肪乳200ml,次日轉(zhuǎn)入手外科，術(shù)后出現(xiàn)一次抽搐持續(xù)數(shù)秒，未予特殊處理；⑥住院期間查TAT皮試（+），2周后順利出院，無任何后遺癥。2015/05/03第十頁，共24頁。六、局麻藥中毒的機(jī)制

局麻藥中毒的機(jī)制

神經(jīng)毒性反應(yīng)局麻藥的心臟毒性2015/05/03第十一頁，共24頁。六、局麻藥中毒的機(jī)制

局麻藥中毒的機(jī)制

神經(jīng)毒性反應(yīng)局麻藥的心臟毒性

㈠神經(jīng)毒性反應(yīng)主要是由于阻滯大腦皮層抑制通路引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)相對興奮，神經(jīng)元釋放興奮性氨基酸增多，N—甲基D—天冬氨酸（NMDA）受體過度興奮，導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)Ca2+超載，一氧化氮（NO）生成增加，NMDA受體與NO及Ca2+亦介導(dǎo)局麻藥毒性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成NMDA—Ca2+—NO通路系驚厥發(fā)作的機(jī)制之一。局麻藥中毒時抑制通路受到阻滯·抑制通路

·興奮通路相對興奮興奮性氨基酸

NMDA受體亢奮形成

NMDA-Ca2+-NO通道

Ca2+超載（驚厥形成機(jī)制之一）

NO

2015/05/03第十二頁，共24頁。六、局麻藥中毒的機(jī)制㈡局麻藥的心臟毒性可能與心肌細(xì)胞線粒體膜的肉毒堿脂肪酸轉(zhuǎn)移酶（CACT）受到抑制有關(guān)。正常情況下，心肌細(xì)胞需要這一轉(zhuǎn)移酶的作用將長鏈脂肪酸產(chǎn)地脂肪酰輔酶A轉(zhuǎn)移到線粒體膜內(nèi)，然后才能通過氧化生成ATP，從而提供心肌正常代謝的主要能量。局麻藥對該酶的抑制會導(dǎo)致心肌對脂肪乳酸的氧化利用受阻，心肌細(xì)胞最終會由于ATP的耗竭而導(dǎo)致功能衰竭。正常：脂肪酸線粒體氧化ATP

CACT局麻藥中毒：局麻藥抑制CACT2015/05/03第十三頁，共24頁。七、脂肪乳劑拮抗局麻藥中毒的可能機(jī)制

㈠“脂質(zhì)庫”理論

①親脂性局麻藥分子溶于高脂血漿，從而被“隔離”與組織外，使其不易進(jìn)入組織。

②Litz等分析了脂肪乳劑輸注前后局麻藥的藥代動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)甲哌卡因的血清水平在脂肪乳輸注后迅速降低，遠(yuǎn)快于其半衰期，從而證實了“脂質(zhì)庫”假設(shè)。

2015/05/03第十四頁，共24頁。七、脂肪乳劑拮抗局麻藥中毒的可能機(jī)制

㈡代謝理論

布比卡因之所以能引發(fā)嚴(yán)重的心臟毒性，主要是由于它能夠強(qiáng)力抑制脂肪酸在細(xì)胞線粒體膜上的轉(zhuǎn)運，使心肌細(xì)胞代謝異常并最終導(dǎo)致難以糾治的心肌功能抑制。而脂肪乳劑則可以在其中扮演剎車的角色，類似于“胰島素—葡萄糖”療法的效應(yīng)。

脂肪乳劑可能通過增加細(xì)胞內(nèi)的游離脂肪酸濃度，從而逆轉(zhuǎn)局麻藥對心肌細(xì)胞線粒體的肉毒堿脂肪酰轉(zhuǎn)移酶（CACT）的抑制，恢復(fù)心肌細(xì)胞通過脂肪酸氧化產(chǎn)生ATP的能力。

Stehr等發(fā)現(xiàn)離體心臟上即使脂質(zhì)的濃度低于其能降低局麻藥血清水平的有效濃度，它依然能拮抗布比卡因所引發(fā)的心肌抑制。2015/05/03第十五頁，共24頁?！せ谝延械难芯拷Y(jié)果，Weinberg給出了一個臨床逆轉(zhuǎn)局麻藥中毒的20%脂肪乳劑劑量。八、脂肪乳劑逆轉(zhuǎn)局麻藥心臟毒性反應(yīng)的臨床劑量階段四階段一階段二階段三首次劑量1ml/kg，靜脈推注1min以上可重復(fù)給藥，間隔3~5min，但應(yīng)每次≤3ml/kg如果心跳恢復(fù)且穩(wěn)定，以0.25/kg.

min持續(xù)靜脈注射，直至血流動力學(xué)穩(wěn)定劑量范圍尚未明確，但注射劑量超過8ml/kg無助于提高復(fù)蘇成功率注：由于目前脂肪乳劑的劑型種類多樣，游離脂肪酸濃度不一，脂質(zhì)顆粒大小各異，也影響了標(biāo)準(zhǔn)化治療方法的制定。2015/05/03第十六頁，共24頁。九、對神經(jīng)毒性的解救以往脂肪乳劑主要用于局麻藥中毒所致的心臟毒性的解救，而關(guān)于局麻藥中毒所致的神經(jīng)毒性，由于可以使用多種藥物（如苯二氮唑類和巴比妥類藥物等）治療，較少有人關(guān)注脂肪乳在其中的作用。Litz等的報道表明早期使用脂肪乳劑既可防止心血管毒性的發(fā)生，亦可解救神經(jīng)系統(tǒng)毒性，開拓了脂肪乳劑在局麻藥中毒解救上的應(yīng)用范圍，可謂意義重大。2015/05/03第十七頁，共24頁。十、脂質(zhì)用于局麻藥中毒復(fù)蘇存在的問題

臨床有效、安全劑量？

局麻藥所致心搏停止，常規(guī)復(fù)蘇無效時，行CPB（心肺轉(zhuǎn)流術(shù)）還是繼續(xù)輸注脂乳？

脂質(zhì)的量—效關(guān)系？問題2015/05/03第十八頁，共24頁。臨床有效、安全劑量？

局麻藥所致心搏停止，常規(guī)復(fù)蘇無效時，行CPB（心肺轉(zhuǎn)流術(shù)）還是繼續(xù)輸注脂乳？

脂質(zhì)的量—效關(guān)系？問題十、脂質(zhì)用于局麻藥中毒復(fù)蘇存在的問題局麻藥中毒脂質(zhì)復(fù)蘇的時機(jī)一旦出現(xiàn)局麻藥中毒的表現(xiàn)或疑似癥狀就應(yīng)使用脂肪乳劑2015/05/03第十九頁，共24頁。十一、局麻藥中毒處理預(yù)案（一）輕者僅有興奮、多語、面紅或表情淡漠、面色蒼白、肌肉小抽搐等

癥狀。

處理：停止給局麻藥，安定5mg，鼻導(dǎo)管給氧。

（二）嚴(yán)重者則出現(xiàn)胸悶、頭痛、心悸、全身肌肉抽搐至驚厥，因驚厥不

能有效呼吸、發(fā)紺、血壓升高、心率加快。

處理：

①利多卡因?qū)е轮卸?，停止給局麻藥，安定5mg，面罩給氧。

②長效局麻藥導(dǎo)致的中毒：a停止給局麻藥，安定5mg，面罩給氧。b20%脂肪乳100ml

iv（2min）；20%脂肪乳150ml

VD（15min）（總量4ml/kg）

③病情好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)改全麻后繼續(xù)手術(shù)。

2015/05/03第二十頁，共24頁。十一、局麻藥中毒處理預(yù)案（三）心臟毒性：心率失常（心動過緩、房性、室性早搏、室撲、室顫）、

QRS增寬、血壓下降。

處理：①20%脂肪乳100ml

iv（2min）；20%脂肪乳150ml

VD（15min）

（總量4ml/kg）②溴芐銨

③異丙腎上腺素

④請求支援,上級醫(yī)師到場.

⑤病情好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)改全麻后繼續(xù)手術(shù)。

2015/05/03第二十一頁，共24頁。十一、局麻藥中毒處理預(yù)案（四）心跳停止

處理：①標(biāo)準(zhǔn)化心肺復(fù)蘇。②腎上腺素1mg

iv。

③20%脂肪乳100ml

iv（2min），如果在心臟停跳前已輸脂肪乳，總量已達(dá)4ml/kg，

則直接到步驟六。

④除顫或腎上腺素1mg

iv（觀察2min）⑤重復(fù)步驟三、步驟四。⑥20%脂肪乳300ml

ivggt（15min）（總量8ml/kg）.

⑦繼續(xù)治療，向主管部門(醫(yī)務(wù)處)匯報。

⑧轉(zhuǎn)歸：a病情好轉(zhuǎn)，清醒，