藥物化學課件

第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

(Sedative-hypnotics)鎮(zhèn)靜催眠藥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物，使人的緊張、焦慮和失眠等精神過度興奮狀態(tài)受到抑制，從而平靜地進入睡眠狀態(tài)。第一頁，共120頁。鎮(zhèn)靜催眠藥分類苯二氮卓類藥物巴比妥類藥物其它類藥物第二頁，共120頁。一、苯二氮卓類藥物(Benzodiazepines)苯二氮卓類藥物鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮的首選藥，也有中樞性肌肉松弛、抗驚厥等活性。第三頁，共120頁。（一）苯二氮卓類藥物的發(fā)展

(TheDevelopmentofBenzodiazepines）第四頁，共120頁。第五頁，共120頁。（二）苯二氮卓類藥物的作用機理

(ActionMechanismofBenzodiazepines）γ－氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)的抑制性遞質(zhì)，它至少作用于兩種不同類型的GABA。GABA受體與Cl－通道相偶聯(lián)，當GABA受體激動時，Cl－通道開放的數(shù)目增多，Cl－進入細胞內(nèi)數(shù)量增加，產(chǎn)生超極化而引起抑制性突觸后電位，減少中樞內(nèi)某些重要神經(jīng)元的放電，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。當苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，則GABA更易打開Cl－通道，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗驚厥和中樞性肌松等作用。第六頁，共120頁。（三）苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系母核為1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮。A環(huán)為苯環(huán)，其7位引入吸電子基能增強活性，NO2>CF3>Br>Cl；苯環(huán)被其它雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，活性下降。B環(huán)為七元亞胺－內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，是產(chǎn)生藥理作用的基本結(jié)構(gòu)；1位的取代基不是活性必需的；2位一般是羰基；3位被羥基取代，活性不影響，但能較快清除。C環(huán)為苯環(huán)不是與受體結(jié)合所需要，但可提高藥物分子的親脂性或與受體結(jié)合的立體相互作用。苯基的2’引入吸電子基(Cl>F>Br>NO2>CF3>H)，活性增強。在1,2或4,5位并入雜環(huán)，對受體具有高度親和力，活性增強。第七頁，共120頁。（四）苯二氮卓類的立體化學穩(wěn)定,活性強第八頁，共120頁。（六）苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝

(MetabolismofBenzodiazepines）苯二氮卓類藥物在體內(nèi)代謝主要在肝臟中進行。體內(nèi)代謝包括1位N-去甲基、C3位上羥基化、苯環(huán)酚羥基化、氮氧化合物還原、1，2位開環(huán)。第九頁，共120頁。MetabolismofDiazapam第十頁，共120頁。地西泮(Diazapam)7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定。7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one主要用于治療焦慮癥和一般性失眠，以及用于抗癲癇和抗驚厥，也用于震顫及肌肉痙攣，口服可作麻醉前給藥，靜注可用于全麻的誘導(dǎo)。第十一頁，共120頁。地西泮的合成III第十二頁，共120頁。地西泮中雜質(zhì)(去甲西泮)的鑒定紅色去甲西泮第十三頁，共120頁。地西泮的穩(wěn)定性地西泮在一般條件下穩(wěn)定，遇酸或堿在加熱的條件下發(fā)生1，2位和4，5位的水解?？诜匚縻?，在胃酸作用下在4,5位發(fā)生可逆性水解反應(yīng)。當開環(huán)化合物進入腸道，因pH升高，又閉環(huán)成原藥。第十四頁，共120頁。硝西泮和氯硝西泮的水解當7位和1、2位有強吸電子基團存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位進行。硝西泮和氯硝西泮活性較強可能與此有關(guān)。第十五頁，共120頁。三氮唑和咪唑類苯二氮卓類體內(nèi)穩(wěn)定性三氮唑和咪唑類二氮卓類1，2位并合雜環(huán)，水解穩(wěn)定性增加，活性較強可能與此有關(guān)。第十六頁，共120頁。前體藥物Ro－7355鄰甘氨酰氨基二苯甲酮肽酶前藥Ro－7355

水溶性第十七頁，共120頁。艾司唑侖6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-α]-1,4-苯并二氮卓，又名舒樂安定。本品鎮(zhèn)靜催眠作用比硝西泮強2.4～4倍，用量小，毒副作用小。適用于焦慮、失眠、緊張、恐懼以及癲癇大小發(fā)作和術(shù)前鎮(zhèn)靜等。第十八頁，共120頁。艾司唑侖的穩(wěn)定性艾司唑侖在1，2位并合三唑環(huán)，使1,2位水解穩(wěn)定性增加，因而增加了藥物的化學穩(wěn)定性和代謝穩(wěn)定性，也增強了藥物與受體的親和力。酸性條件下，室溫可發(fā)生4，5位的可逆性水解。第十九頁，共120頁。（七）新型苯二氮卓受體激動劑苯二氮卓類藥物與苯二氮卓受體結(jié)合沒有選擇性，它們具有耐藥性、停藥后反跳現(xiàn)象、依賴性、精神運動損害和殘余效應(yīng)等不良反應(yīng)。因而鎮(zhèn)靜催眠藥正逐步從非選擇性向高效、高選擇性、低毒副作用的方向發(fā)展。新型苯二氮卓受體激動劑（第二代苯二氮卓類藥物）不具有苯二氮卓類結(jié)構(gòu)特征，半衰期短，療效好，副作用小。第二十頁，共120頁。唑吡坦(zolpidem)唑吡坦為咪唑并吡啶類化合物，自20世紀90年代以來歐美以其作為主要的鎮(zhèn)靜催眠藥。它可選擇性作用于苯二氮卓受體亞型BZR1(ω1受體)，而對BZR2(ω2受體)親和力很差，對外周苯二氮卓受體亞型無親和力，因而具有高度選擇性。第二十一頁，共120頁。佐匹克隆(zopiclone)佐匹克隆為吡咯環(huán)酮類化合物增強，激動GABAA受體，增強GABA抑制作用。第二十二頁，共120頁。二、巴比妥類藥物（Barbiturates）第二十三頁，共120頁。（一）巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)和分類

（StructureandClassofBarbiturates)由于具有丙二?；プ儺悩?gòu)及內(nèi)酰胺－內(nèi)酰亞胺（Lactam-Lactim）互變異構(gòu)，形成烯醇型呈酸性（pKa=4.12），故稱巴比妥酸。第二十四頁，共120頁。巴比妥類藥物巴比妥酸本身無治療作用，當5位上的兩個氫原子被烴基取代時才出現(xiàn)活性。不同的取代基，起效快慢和作用時間不同。第二十五頁，共120頁。巴比妥類藥物分類名稱R1R2R3XpKa作用時間用途苯巴比妥-C2H5-C6H5HO7.4長鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇異戊巴比妥-C2H5-(CH2)CH(CH3)2HO7.9中鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥環(huán)己巴比妥-C2H5HO7.5中鎮(zhèn)靜、催眠司可巴比妥-CH2-CH=CH2CH(CH3)(CH2)2CH3HO7.9短催眠、麻醉前給藥戊巴比妥-C2H5CH(CH3)(CH2)2CH3HO8.0短催眠、麻醉前給藥?，嵄韧?CH3CH3O8.4超短催眠、靜脈麻醉藥硫噴妥鈉-C2H5CH(CH3)(CH2)2CH3HS7.6超短催眠、靜脈麻醉藥第二十六頁，共120頁。巴比妥類藥物副作用巴比妥類藥物有很強的中樞神經(jīng)抑制作用并可延伸至呼吸中樞，且易產(chǎn)生耐受性和習慣性，并且服藥后次日有頭暈和疲倦等副作用。第二十七頁，共120頁。（二）巴比妥類的構(gòu)效關(guān)系與體內(nèi)代謝

（Structure-ActivityRelationshipsandMetabolishofBarbiturates)巴比妥類藥物屬于非特異性結(jié)構(gòu)類型藥物，其作用強弱、快慢、作用時間主要取決于藥物的理化性質(zhì)，與藥物的酸性解離常數(shù)、油水分配系數(shù)和代謝失活過程有關(guān)。第二十八頁，共120頁。1.酸性解離常數(shù)對藥效的影響巴比妥類藥物以分子形式透過生物膜，因而要求解離度小。巴比妥酸和5位單取代巴比妥具有較強的酸性，在生理pH7.4條件下，幾乎全部電離，故口服時不易被吸收，吸收后也不易透過血腦屏障進入大腦中樞，因此無鎮(zhèn)靜、催眠作用。5,5-二取代或1,5,5-三取代巴比妥類藥物，分子中只存在內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺互變結(jié)構(gòu)，酸性減弱（pKa=7-8）在生理pH7.4條件下，具有相當比例的分子態(tài)藥物，不僅可以口服吸收，也易透過血腦屏障進入大腦中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠作用。第二十九頁，共120頁。

巴比妥類藥物在pH7.4時解離狀況名稱pKa分子態(tài)藥物％離子態(tài)藥物％巴比妥酸4.120.0599.955-苯基巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥8.4090.919.09第三十頁，共120頁。2.油水分配系數(shù)對藥效的影響巴比妥類藥物有一定的親脂性才能穿透血腦屏障，到達作用部位，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠作用。因此，藥物必須有一個適當?shù)挠退峙湎禂?shù)。人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)lgPi約為2.0。巴比妥類藥物的lgP約為1.8。對巴比妥酸進行結(jié)構(gòu)修飾

，可改變藥物的油水分配系數(shù)。第三十一頁，共120頁。巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)修飾5位C上的修飾N上的修飾2位碳上的O的修飾第三十二頁，共120頁。5位C上的修飾C5上必需有二個取代基，且其碳原子總數(shù)必須在4～9之間，使lgP保持一定比值，才有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用。當碳原子總數(shù)為4時，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用，7～8時作用最強，大于9時作用下降甚至出現(xiàn)驚厥。第三十三頁，共120頁。N上的修飾若在5,5－二取代巴比妥酸氮原子上引入甲基，其結(jié)果不僅降低了解離度，而且增加了脂溶度。例如海索比妥，起效快，作用時間短，屬于超短時巴比妥類藥物。若在二個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。第三十四頁，共120頁。O上的修飾若2位碳上的氧原子以其電子等排體硫取代，即為硫代巴比妥類，雖然解離度增加，但是脂溶性增加。例如硫噴妥，起效快，作用時間短，屬于超短時巴比妥類藥物。第三十五頁，共120頁。3.代謝過程對藥效的影響巴比妥類藥物的代謝方式主要是在肝臟的生物轉(zhuǎn)化，其中包括5位取代基的氧化、氮上脫烷基、2位脫硫、水解開環(huán)等。代謝結(jié)果使藥物脂溶性下降，在腦內(nèi)的濃度降低，失去鎮(zhèn)靜催眠作用。未經(jīng)代謝的原形藥物可自腎小管重吸收再發(fā)揮作用。第三十六頁，共120頁。5位取代基的氧化5位取代基的氧化是巴比妥類藥物代謝的主要途徑。根據(jù)5位取代基氧化難易程度，作用時間不同。第三十七頁，共120頁。水解開環(huán)第三十八頁，共120頁。2位脫硫第三十九頁，共120頁。氮上脫烷基氮上的脫烷基反應(yīng)進行的比較緩慢，而有些脫烷基化產(chǎn)物排泄比較緩慢從而在治療過程中產(chǎn)生蓄積作用。第四十頁，共120頁。（三）巴比妥類藥物的一般合成法

(SynthesisofBarbiturates）IIIIII第四十一頁，共120頁。（四）巴比妥類藥物的化學性質(zhì)巴比妥類藥物為環(huán)酰脲類，分子中具有二酰亞胺結(jié)構(gòu)，因而具有弱酸性、可水解性。第四十二頁，共120頁。（1）巴比妥類分子呈弱酸性巴比妥類藥物分子，存在兩個內(nèi)酰胺－內(nèi)酰亞胺互變異構(gòu)質(zhì)子，呈弱酸性，能溶解于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉。此類鈉鹽不穩(wěn)定，易吸收空氣中的二氧化碳而析出巴比妥類沉淀。第四十三頁，共120頁。（2）巴比妥類藥物的可水解性巴比妥類含有環(huán)酰脲，非常容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)，水解反應(yīng)速度及產(chǎn)物與pH及溫度有關(guān)。在低pH的溶液中比較穩(wěn)定，隨pH升高，水解反應(yīng)加速。第四十四頁，共120頁。苯巴比妥（Phenobarbital）化學名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮，又名魯米那。5-Ethyl-5-phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidine－trione本品具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用。臨床用于治療失眠、驚厥和癲癇大發(fā)作。第四十五頁，共120頁。苯巴比妥的合成IIIIII第四十六頁，共120頁。苯巴比妥的化學性質(zhì)苯巴比妥呈弱酸性，能溶解于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉。其鈉鹽水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。放置過久易產(chǎn)生2-苯基丁酰脲沉淀，水解速率與溫度有關(guān)。苯巴比妥鈉通常制成粉針稱為注射用苯巴比妥鈉供藥用，以免水解失效。第四十七頁，共120頁。三、其它類藥物(Miscellaneous)(一)醛類（二）氨基甲酸酯類

（三）喹唑酮類第四十八頁，共120頁。水合氯醛三氯乙醇活性前藥第四十九頁，共120頁。甲丙氨酯（眠爾通）主要用于治療神經(jīng)官能癥的焦慮、緊張和失眠，也用于神經(jīng)緊張性頭痛及眩暈癥，由于作用較弱，在抗焦慮癥方面已逐漸為苯二氮卓類所取代。第五十頁，共120頁。甲喹酮鎮(zhèn)靜催眠作用出現(xiàn)快且持續(xù)時間長，用于神經(jīng)衰弱、失眠和麻醉前給藥。第五十一頁，共120頁。第二節(jié)抗癲癇藥

（Antiepileptics）癲癇為大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性發(fā)電而引起的腦功能異常，具有突發(fā)性、暫時性和反復(fù)發(fā)作的特點。第五十二頁，共120頁。國際癲癇發(fā)作分類法全身性發(fā)作全身－陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)

失神發(fā)作（小發(fā)作）部分性發(fā)作單純部分性發(fā)作自主神經(jīng)性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作第五十三頁，共120頁?？拱d癇藥通過兩條途徑起作用1.防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電。2.提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來自病灶的興奮擴散，防止癲癇發(fā)作。第五十四頁，共120頁?？拱d癇藥用量抗癲癇藥的治療范圍較小，要求達到非癲癇靶組織的藥物濃度應(yīng)盡可能低，相同血藥濃度會引起不同的個體效應(yīng)，給藥個體化就顯得更為重要。此外，在癲癇治療中，聯(lián)合用藥很普遍，藥物的相互作用會影響藥物的代謝速率及副作用等，應(yīng)監(jiān)測藥物及其活性代謝物的血漿濃度，以設(shè)計給藥方案并預(yù)測藥物的蓄積、成癮性、毒副作用及藥物相互作用等傾向。第五十五頁，共120頁?？拱d癇藥的分類一、巴比妥類及其同型物二、乙內(nèi)酰脲類及其同型物三、苯二氮卓類四、二苯并氮雜卓類五、脂肪羧酸類六、氨基酸類七、其它類型第五十六頁，共120頁。一、巴比妥類及其同型物1.巴比妥類：苯巴比妥是癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作的重要藥物。2.C2去氧衍生物第五十七頁，共120頁。二、乙內(nèi)酰脲類及其同型物生物電子等排第五十八頁，共120頁。乙內(nèi)酰脲類及其同型物作用機理抑制大腦皮層運動中樞，提高驚厥的閾值。第五十九頁，共120頁。苯妥英鈉

（Phenytoinsodium）化學名：5，5－二苯基乙內(nèi)酰脲鈉，或5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽，又名大倫丁鈉。Sodium5,5-diphenylhydantoinate第六十頁，共120頁。苯妥英鈉的物理化學性質(zhì)本品為白色粉末，易溶于水，有吸潮性。本品水溶液呈堿性，露置吸收空氣中的CO2而析出游離的苯妥英，呈現(xiàn)混濁。本品水溶液與堿加熱可水解開環(huán)。因本品及其水溶液都不穩(wěn)定，應(yīng)密閉保存或新鮮配置。α－氨基二苯乙酸第六十一頁，共120頁。苯妥英鈉的體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝成無活性的5－對羥基苯基－5－苯基苯妥英，與葡萄醛酸結(jié)合。也有開環(huán)產(chǎn)物苯脲乙酸和α－氨基二苯乙酸生成。本品t1/2變異很大，需個體化給藥。第六十二頁，共120頁。苯妥英鈉在體內(nèi)作用本品口服吸收慢，靜脈吸收快速。苯妥英鈉至今仍為控制癲癇全身性發(fā)作及部分性發(fā)作的重要藥物。不能單獨用于失神小發(fā)作，需與其他藥物合用。優(yōu)點是比苯巴比妥鎮(zhèn)靜催眠作用小。第六十三頁，共120頁。三、苯二氮卓類1,4－苯二氮卓類1,5－苯二氮卓類第六十四頁，共120頁。1,4－苯二氮卓類具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用的苯二氮卓類藥物均有抗驚厥作用，地西泮、硝西泮、勞拉西泮等用于控制各種癲癇。地西泮靜脈注射是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。第六十五頁，共120頁。

氯巴詹氯巴詹為1,5－苯二氮卓類，具有抗驚厥和抗焦慮作用，臨床用于治療對其它抗癲癇藥無效的難治性癲癇。第六十六頁，共120頁?？R西平（Carbamazepine）化學名：5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-酰胺，別名酰胺咪嗪?？R西平為一種廣譜的抗癲癇藥，除對失神性發(fā)作無效外，對于其它類型的癲癇均有不同程度的療效。51110bf第六十七頁，共120頁?？R西平的體內(nèi)代謝第六十八頁，共120頁。五、脂肪羧酸類丙戊酸和丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥，主要適用于大發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作，對各型小發(fā)作的效果更好。丙戊酰胺是一種廣譜抗癲癇藥，見效快，毒性低，對各種癲癇有效。第六十九頁，共120頁。加巴噴丁為1-（甲氨基）環(huán)己烷乙酸，作用機理可能是抑制GABA的攝取，而導(dǎo)致GABA水平增加。第七十頁，共120頁。拉莫三嗪作用機理可能是通過抑制腦內(nèi)興奮性介質(zhì)谷氨酸和天門冬氨酸的過量釋放，產(chǎn)生抗癲癇作用。第七十一頁，共120頁。第三節(jié)精神障礙治療藥

（

PsychotricDrugs)一、抗精神病藥（抗精神分裂癥藥）：主要用于各種精神分裂癥。二、抗焦慮藥：主要用于消除精神官能癥的焦慮狀態(tài)及改善睡眠。三、抗抑郁藥：主要用于治療情緒過分低落的情感障礙性疾病。四、抗躁狂藥：主要用于治療情緒過分高漲的情感障礙性疾病。第七十二頁，共120頁。一、抗精神病藥（AntipsychoticDrugs)精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺（Dopamine,DA)系統(tǒng)的功能亢進，使得腦部多巴胺過量、或者多巴胺受體超敏所致?？咕癫∷幹饕c阻斷多巴胺受體有關(guān)。多巴胺神經(jīng)還和運動功能有關(guān)，因此抗精神病藥阻斷多巴胺受體，也必然損傷運動功能，引起錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運動障礙。第七十三頁，共120頁。錐體外系副作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，多巴胺為抑制性遞質(zhì)，乙酰膽堿為興奮性遞質(zhì)。在正常情況下，紋狀體中多巴胺和乙酰膽堿之間保持平衡，從而在維持錐體外系功能上起著重要的作用。當多巴胺含量減少，而乙酰膽堿含量不變，破壞了多巴胺和乙酰膽堿之間的平衡，導(dǎo)致肌張力亢進等運動障礙。第七十四頁，共120頁?？咕癫∷幍姆诸悾ㄒ唬┓脏玎侯悾ǘ┼鐕嶎悾螂s蒽類）（三）丁酰苯類（四）二苯丁基哌啶（五）苯酰胺類（六）二苯并二氮卓類和二苯并氧氮卓類（七）抗精神病藥新進展第七十五頁，共120頁。(一)吩噻嗪類（Phenothiazines）第七十六頁，共120頁。1.吩噻嗪類的發(fā)展第七十七頁，共120頁。2~3周注射一次

R1

R2N(CH3)2

COCH3乙酰丙嗪N(CH3)2

CF3

三氟丙嗪1045013第七十八頁，共120頁。2.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系吩噻嗪類藥物多巴胺吩噻嗪類的構(gòu)象與多巴胺重疊吩噻嗪類藥物與多巴胺受體結(jié)合，阻斷多巴胺受體，從而產(chǎn)生抗精神病活性。第七十九頁，共120頁。吩噻嗪類藥物與受體間的相互作用1964年，Gordon等用三點論學說加以說明。其中B區(qū)的立體專屬性最高，C區(qū)次之。第八十頁，共120頁。吩噻嗪類藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾1.吩噻嗪環(huán)上取代2位取代能增強活性，作用強度與其吸電子性成正比，CF3>Cl>OH。2.烷基側(cè)鏈的改變

吩噻嗪母核氮原子與側(cè)鏈上堿性胺基之間相隔3個碳原子是此類藥的基本結(jié)構(gòu)。R最好為H；當R取代，左旋體的作用大于右旋體。側(cè)鏈末端的堿性基團以含哌嗪側(cè)鏈的作用較強。3.吩噻嗪母核的改變

吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊。母核中硫和氮原子都可以用其電子等排體來取代，硫原子可用―O―,―CH2―,―CH=CH―,―CH2CH2―等取代。如硫原子以―CH2CH2―取代形成二苯并氮雜類具有很好的抗抑郁作用，氮原子用=C―來取代，則形成硫雜蒽類抗精神病藥。第八十一頁，共120頁。3.吩噻嗪類藥物的合成第八十二頁，共120頁。4.吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性該類藥物均均有吩噻嗪母核，為良好的電子給予體，易氧化。在空氣中放置，漸變?yōu)榧t棕色，日光及重金屬離子有催化作用。遇氧化劑則被破壞。第八十三頁，共120頁。鹽酸氯丙嗪

(ChlorpromazineHydrochloride)化學名：2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽，又名冬眠靈。2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride治療精神分裂癥、躁狂癥、人工冬眠。第八十四頁，共120頁。鹽酸氯丙嗪的化學性質(zhì)1.具有吩噻嗪結(jié)構(gòu)，易氧化，在空氣中或日光中放置，漸變?yōu)榧t棕色。溶液中加入對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑，均可阻止其變色。2.本品水溶液遇氧化劑時氧化變色。如加硝酸后即顯紅色，漸變?yōu)榈S色。與三氯化鐵作用，顯穩(wěn)定紅色。3.與苦味酸成鹽，熔點175℃。第八十五頁，共120頁。奮乃靜

(Perphenazine)化學名：4-(3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基)-1-哌嗪乙醇4-(3-(2-Chloro-10H-phenothiazin-10-yl)propyl)-1-piperazineethanol治療精神分裂癥、躁狂癥，比氯丙嗪強6~10倍。第八十六頁，共120頁。奮乃靜的化學性質(zhì)1.本品具有吩噻嗪結(jié)構(gòu)，易氧化。如在鹽酸的酸性下，加熱至80℃，加入過氧化氫數(shù)滴，即呈深紅色，放置后，紅色漸退去；加入濃硫酸，溶液呈品紅色，加熱紅色變深。2.與苦味酸成鹽，熔點246℃。第八十七頁，共120頁。(二)噻噸類(硫雜蒽類)(Thioxanthenes)氯普噻噸的抗精神病作用較弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強，并有明顯的抗抑郁和抗憂郁作用。此類化合物的活性一般是順式大于反式。第八十八頁，共120頁。（三）丁酰苯類(Butyrophenones)廣泛用于治療急、慢性精神分裂癥和躁狂癥第八十九頁，共120頁。丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系所有的有效化合物在苯環(huán)的對位都為所氟取代。酮基若被硫酮基、烯基、苯氧基取代或還原，則抗精神分裂作用減弱。延長、縮短三個碳原子的側(cè)鏈，或引入支鏈，都會引起活性下降。叔胺常結(jié)合于六元環(huán)中，如哌啶、四氫吡啶、哌嗪，通常在環(huán)上的4位還有其它取代基。第九十頁，共120頁。氟哌啶醇(Haloperidol)化學名：4-[4-(4-氯-苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-piperidiyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone本品主要治療急、慢性精神分裂癥、躁狂癥。第九十一頁，共120頁。氟哌啶醇代謝的主要途徑本品口服吸收快，中間代謝物無活性，與葡萄糖醛酸結(jié)合后排出體外。第九十二頁，共120頁。長效的抗精神分裂癥藥(四)二苯丁基哌啶(Diphenylbutylpiperidines)一天一次兩周一次一周一次第九十三頁，共120頁。舒必利抗精神病作用與氯丙嗪相似，且止吐并抑制胃酸分泌，用于頑固性嘔吐的對癥治療或精神分裂癥等重癥精神病的治療。第九十四頁，共120頁。(六)二苯并二氮卓類和二苯并氧氮卓類

(DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines)代表藥為氯氮平和洛沙平。第九十五頁，共120頁。氯氮平氯氮平屬于二苯并二氮卓類，選擇性多巴胺神經(jīng)抑制劑，是一種非典型精神病藥物，它特異性作用于中樞皮層的多巴胺神經(jīng)元，對治療精神病有效，而較少產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)副作用，基本不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙。第九十六頁，共120頁。洛沙平洛沙平屬于二苯并氧氮卓類，和氯丙嗪、氟哌啶醇一樣能阻斷紋狀體多巴胺受體，因而臨床應(yīng)用、療效及不良反應(yīng)相似，也可導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)。第九十七頁，共120頁。（七）抗精神病藥新進展近年來抗精神病藥重點集中在抗陰性癥狀的藥物和減少副作用方面的研究，特別針對錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運動障礙兩個方面，如氯氮平。第九十八頁，共120頁。二、抗焦慮藥（AntianxietyDrugs）抗焦慮藥主要用于消除精神官能癥的焦慮狀態(tài)及改善睡眠，抗精神病作用弱，無錐體外系副作用，但長期使用可產(chǎn)生習慣性。第九十九頁，共120頁?？菇箲]藥包括1.苯二氮卓類

2.氨基甲酸酯類如甲丙氨酯等。3.新抗焦慮藥第一百頁，共120頁。苯二氮卓類1,4-苯二氮卓類如地西泮、奧沙西泮、勞沙西泮等。1,5-苯二氮卓類如氯巴瞻。第一百零一頁，共120頁。丁螺環(huán)酮最近研究發(fā)現(xiàn)，焦慮及有關(guān)的精神紊亂與5-HT神經(jīng)傳導(dǎo)亢進有關(guān)。丁螺環(huán)酮對5-HT1A受體有部分激動作用，同時降低5-HT神經(jīng)傳導(dǎo)而呈現(xiàn)治療作用。無鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及肌肉松弛作用，昏睡及抑郁副作用較少，目前沒有發(fā)現(xiàn)藥物依賴性及成癮性。第一百零二頁，共120頁。三、抗抑郁藥（AntidepressantDrugs）抑郁癥為情感活動發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活動過分低落。抑郁癥產(chǎn)生原因：1.可能是腦內(nèi)腎上腺素能突觸部位的去甲腎上腺素（NE）相對減少。2.也可能與5－羥色胺（5-HT）相對缺乏有關(guān)。第一百零三頁，共120頁?？挂钟羲幇雌渥饔脵C理分類（一）去甲腎上腺素重攝取抑制劑（二）5-羥色胺重攝取抑制劑（三）單胺氧化酶抑制劑（四）非典型的抗抑郁藥第一百零四頁，共120頁。（一）去甲腎上腺素重攝取抑制劑去甲腎上腺素重攝取抑制劑主要為三環(huán)類化合物，即化學結(jié)構(gòu)中均有三環(huán)，并有一叔胺或仲胺側(cè)鏈。三環(huán)類化合物通過抑制神經(jīng)突觸前端對去甲腎上腺素或5-羥色胺的回收，從而增加此兩種或一種神經(jīng)遞質(zhì)而起作用。一般認為叔胺三環(huán)類同時抑制兩種遞質(zhì)的回收，而仲胺類僅抑制NE的回收。第一百零五頁，共120頁。1.二苯并氮雜卓類丙咪嗪類抗抑郁作用增強生物電子等排第一百零六頁，共120頁。丙咪嗪作用快，副作用小第一百零七頁，共120頁。阿莫沙平阿莫沙平為第二代抗抑郁藥，屬于二苯并氧氮卓類，是洛沙平脫甲基代謝物，具有抗抑郁和神經(jīng)安定作用，可用于治療各種抑郁癥。第一百零八頁，共120頁。2.二苯并環(huán)庚二烯類丙咪嗪生物電子等排噻噸類拼合原理第一百零九頁，共120頁。鹽酸阿米替林

（AmitriptylineHydrochloride）化學名3-[10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-5-亞基]-N,N-二甲基-1-丙胺鹽酸鹽3-[10,11-dihydro-5H-dibenzo[