抗凝治療與出血風(fēng)險(xiǎn)

抗凝治療與出血風(fēng)險(xiǎn)第1頁(yè)/共49頁(yè)ACS抗凝治療20年的變化：療效提高，出血增加16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death/MI出血1988ASA1992ASA+Heparin1998ASA+Heparin+Anti-

GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWithpermissionfromChristopherCannon<1988出血第2頁(yè)/共49頁(yè)ESC指南中出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

大出血顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白濃度下降≥5g/dL

小出血臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白濃度下降3-5g/dL

輕微出血臨床可見(jiàn)出血(包括影像學(xué))，伴血紅蛋白濃度下降<3g/dLGUSTO出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)ESCGuidelinesfortheMangementofNSTE-ACS

嚴(yán)重或威脅生命的出血顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血

中度出血需要輸血，但不導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)受損的出血

輕微出血不符合嚴(yán)重和中度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血第3頁(yè)/共49頁(yè)ACS人群中出血與死亡率的關(guān)系第4頁(yè)/共49頁(yè)ACS患者大出血與院內(nèi)死亡率增加相關(guān)Moscuccietal.EurHeartJ2003;24:1815-2324,045ACS患者參加GRACE注冊(cè)研究*Afteradjustmentforcomorbidities,clinicalpresentation,andhospitaltherapies**p<0.001fordifferencesinunadjusteddeathratesOR(95%CI)

1.64(1.18to2.28)*0所有ACSUANSTEMISTEMI10203040********16.15.315.37.022.8院內(nèi)死亡率(%)院內(nèi)大出血Yes

No第5頁(yè)/共49頁(yè)ACS患者出血與30天的存活率下降相關(guān)Raoetal.AmJCardiol2005;96:1200-1206N=26,452ACS患者來(lái)自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGONA&B研究Log-rankpvaluesare0.0001forall4categories,0.20dbleeding,0.0001

formildvs.moderatebleeding,and0.001formoderatevs.severebleeding.AdjustedHR

(95%CI)%Death 2.9% 1.03.5% 1.6(1.3-1.9)5.9% 2.7(2.3-3.4)25.7% 10.6(8.3-13.6)GUSTO出血無(wú)輕度中度重度0510152025300.700.750.800.850.900.951.00存活天數(shù)累積存活率(%)第6頁(yè)/共49頁(yè)合并出血患者群的30天死亡事件EikelboomCirculation2006;114:774-782;publishedonlineAugust142006

風(fēng)險(xiǎn)5倍

02468101214051015202530出血未出血累計(jì)事件發(fā)生率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天風(fēng)險(xiǎn)患者例數(shù)未出血出血OASIS、OASIS-2及CURE注冊(cè)研究(n=34146)第7頁(yè)/共49頁(yè)UA/NSTEMI患者輸血與30天死亡率相關(guān)Raoetal.JAMA2004;292:1555-62N=24,112ACS患者來(lái)自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGON研究*Adjustedforbaselinecharacteristics,bleedingandtransfusionpropensityandnadirhematocritHR=3.94*;

95%CI:3.26to4.7530天死亡率輸血未輸血累積死亡率(%)Log-rankp<0.00100.020.040.060.080.1051015202530天8.00%3.08%第8頁(yè)/共49頁(yè)ACS介入治療患者出血與30天死亡率相關(guān)Raoetal.AmJCardiol2005;96:1200-1206PCI

GUSTO出血未PCI

GUSTO出血死亡風(fēng)險(xiǎn)(HazardRatio)無(wú)1.0輕度1.3重度16.505201015無(wú)1.0輕度2.1中度2.5重度10.9中度3.7N=26,452ACS患者來(lái)自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGONA&B研究第9頁(yè)/共49頁(yè)ACS患者出血與6個(gè)月死亡率相關(guān)Raoetal.AmJCardiol2005;96:1200-1206N=26,452ACS患者來(lái)自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGONA&B研究

未調(diào)整死亡率

調(diào)整的HR(95%CI)無(wú)出血

5.2%(983/18,886) 1.0輕度出血 6.3%(273/4358) 1.4(1.2-1.6)中度出血

9.9%(253/2566) 2.1(1.8-2.4)重度出血

35.1%(107/305) 7.5(6.1-9.3)HazardRatioGUSTO出血-5151510第10頁(yè)/共49頁(yè)出血事件顯著增加患者住院時(shí)間及花費(fèi)住院天數(shù)費(fèi)用(美元)p<0.01p<0.01無(wú)出血輕度出血中度出血大出血無(wú)出血輕度出血中度出血大出血RaoSV,etal.AmHeartJ.2008Feb;155(2):369-74增加住院天數(shù)增加醫(yī)療花費(fèi)第11頁(yè)/共49頁(yè)院內(nèi)死亡率增加30天內(nèi)死亡率增加

6個(gè)月內(nèi)死亡率增加住院時(shí)間與費(fèi)用增加ACS患者出血與死亡率增加顯著相關(guān)第12頁(yè)/共49頁(yè)院內(nèi)死亡率(%)Aspirin*THN*(噻吩并吡啶類(lèi)藥物)LMWHUFH**GPIIb/IIIa停止抗凝治療可導(dǎo)致死亡率明顯增加FrederickA.Spencer,etal.Circulation2007;116:2793-2801*p<0.001*

*p<0.05第13頁(yè)/共49頁(yè)病例：AMI伴消化道出血第14頁(yè)/共49頁(yè)病例：AMI伴消化道出血第15頁(yè)/共49頁(yè)病例：AMI伴消化道出血第16頁(yè)/共49頁(yè)病例：AMI伴消化道出血第17頁(yè)/共49頁(yè)病例：AMI伴消化道出血，停用抗凝藥第18頁(yè)/共49頁(yè)病例：AMI伴消化道出血，停用抗凝藥第19頁(yè)/共49頁(yè)出血引起ACS死亡率增加的機(jī)制導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙激發(fā)交感神經(jīng)興奮狀態(tài)輸血誘發(fā)的微循環(huán)失調(diào)、NO耗竭、免疫作用引起炎癥反應(yīng)被迫停用抗血小板和抗凝藥物死亡率=ACS死亡率+出血死亡率+停藥死亡率第20頁(yè)/共49頁(yè)ACS治療的新概念出血導(dǎo)致死亡，心梗和腦梗風(fēng)險(xiǎn)增加ACS急性期大出血率與死亡率同樣很高預(yù)防出血與預(yù)防缺血事件同等重要，并且可以明顯降低死亡、心肌梗死和腦梗塞的風(fēng)險(xiǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)分層是治療決策的內(nèi)容之一“不僅僅關(guān)注療效和缺血并發(fā)癥同時(shí)還要注意到出血引發(fā)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)”第21頁(yè)/共49頁(yè)出血的易患因素第22頁(yè)/共49頁(yè)患者年齡（歲）<55Yang.JACC46:149055-6465-74>75輸血率抗凝和抗血小板治療：年齡與輸血的關(guān)系CRUSADE注冊(cè)研究第23頁(yè)/共49頁(yè)(n=2074)(n=2063)(n=714)(n=5879)(n=1955)(n=178)普通肝素

低分子肝素

血小板糖蛋白(GP)

IIb/IIIa拮抗劑治療:大出血(%)(n=2073)(n=2327)(n=3998)(n=237)(n=922)AlexanderJAMA2004;294:3108抗凝藥物劑量與大出血的關(guān)系第24頁(yè)/共49頁(yè)SYNERGY研究表明從一種抗凝藥轉(zhuǎn)換為另一種

TIMI大出血風(fēng)險(xiǎn)增加2倍TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90UFH

依諾肝素0全部

n=9978未轉(zhuǎn)換抗凝藥

n=9180轉(zhuǎn)換抗凝藥

n=7985101520患者比例(%)TIMI大出血針對(duì)10,027例具有高風(fēng)險(xiǎn)心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期侵入治療的隨機(jī)開(kāi)放研究第25頁(yè)/共49頁(yè)*各類(lèi)腎功能組間比較p<0.0001JJSantopinto,etal.Heart2003;89:1003-1008ACS伴腎功不全患者的出血及死亡率顯著增加**GRACE(n=11774)患者比例(%)死亡大出血第26頁(yè)/共49頁(yè)肌酐清除率(ml/min)大出血501001502000.020.040.060.08依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS-5研究：

肌酐清除率與9天大出血發(fā)生率之間的關(guān)系第27頁(yè)/共49頁(yè)ACS患者出血危險(xiǎn)因素多變量模型分析變量校正比值比P值年齡（每遞增10歲）1.28<0.0001女性1.43<0.0001腎功能不全史1.480.0004出血史2.83<0.0001GPIIb/IIIa拮抗劑1.93<0.0001PCI1.63<0.0001MoscucciM,etal.EurHeartJ2003;24:1815-23第28頁(yè)/共49頁(yè)ACS出血的處理第29頁(yè)/共49頁(yè)出血事件預(yù)防和治療去除危險(xiǎn)因素或誘發(fā)因素停藥或減量確定的減少出血的藥物（GI出血史應(yīng)用PPI）特異性拮抗藥物華法林維生素K（INR）肝素100u＝魚(yú)精蛋白1mg

低分子肝素?！第30頁(yè)/共49頁(yè)低分子肝素的中和治療魚(yú)精蛋白只中和低分子肝素60％的抗因子X(jué)a活性

ACCP7低分子肝素應(yīng)用<8小時(shí)

100抗因子X(jué)a單位=1mg魚(yú)精蛋白>8小時(shí)出血繼續(xù)

100抗因子X(jué)a單位=0.5mg魚(yú)精蛋白

第31頁(yè)/共49頁(yè)對(duì)于小出血，應(yīng)在不中斷積極治療前提下加以控制（I-C）對(duì)于大出血，必須中斷或中和抗凝和抗血小板治療，除非通過(guò)特殊介入治療能完全控制出血（I-C）由于輸血對(duì)預(yù)后有不良影響，應(yīng)個(gè)體化采用處理對(duì)策，禁止給予血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，紅細(xì)胞壓積>25%，或血紅蛋白>8g/L

的患者輸血（I-C）ACS治療指南對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估Jean-PierreBassand,etal.EurHeartJ(2007)28,1598–1660第32頁(yè)/共49頁(yè)出血風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素（I-B）大劑量或過(guò)量的抗栓治療抗栓治療療程過(guò)長(zhǎng)多個(gè)抗栓藥物聯(lián)用切換不同的抗栓藥物高齡，腎功能減退，低體重，女性低基線(xiàn)血紅蛋白介入性治療對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，采用已知的可降低出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物、聯(lián)合用藥和非藥物方法（如介入治療）（I-B）Jean-PierreBassand,etal.EurHeartJ(2007)28,1598–1660ACS治療指南對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估第33頁(yè)/共49頁(yè)止血藥物分類(lèi)促進(jìn)凝血活性的止血藥維生素K、醋酸去氨加壓素、巴曲酶（立止血）、硫酸魚(yú)精蛋白抗纖溶藥

氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶血管止血藥

酚磺乙胺、止血敏、安洛血（卡絡(luò)柳鈉）、蘆丁局部止血藥

凝血酶、氧化纖維素、吸收性明膠海綿第34頁(yè)/共49頁(yè)用于止血的血液制品全血與新鮮冷凍血漿凝血酶原復(fù)合物凝血因子血小板濃縮液第35頁(yè)/共49頁(yè)出血的預(yù)防第36頁(yè)/共49頁(yè)ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)危險(xiǎn)因素不可變因素可變因素年齡治療措施特征性別抗栓藥物的選擇種族抗栓藥物的劑量腎功能不全抗栓治療持續(xù)時(shí)間貧血ST-抬高心臟標(biāo)記物升高糖尿病高血壓STEVENV.MANOUKIAN,etal.

Clin.Cardiol.30(Suppl.Ⅱ)2007:Ⅱ-24—Ⅱ-34第37頁(yè)/共49頁(yè)減少出血的策略確定每一個(gè)體的出血風(fēng)險(xiǎn)(年齡、性別、體重、肌酐清除率、出血史…）使用更安全的抗血栓（抗凝、抗血小板）藥物使用最低有效劑量（根據(jù)年齡、腎功能）除非有確鑿的適應(yīng)證，否則避免聯(lián)用抗血栓藥物介入治療優(yōu)先采用橈骨血管通路，其次為股骨血管通路，或使用閉合裝置發(fā)生出血后，使用確實(shí)能減少出血的藥物第38頁(yè)/共49頁(yè)住院期間大出血比例(%)p=0.0006LMWHGRACE：LMWH患者出血發(fā)生率顯著低于UFH單用藥物Jean-PhilippeCollet,etal.EHJ2005;26:2285-2293P=0.0420UFH聯(lián)合GpⅡb/Ⅲa抑制劑住院期間大出血比例(%)LMWHUFH第39頁(yè)/共49頁(yè)0.010.101.0010.00100.001124那屈肝素瑞威肝素依諾肝素達(dá)肝素LisaR.Dolovich,etal.ArchInternMed.2000;160:181-188低分子肝素更好普通肝素更好低分子肝素和普通肝素比較導(dǎo)致大出血的比較研究數(shù)量相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)第40頁(yè)/共49頁(yè)新型抗凝藥物2007ESCNSTE-ACS指南中，引入了兩種新型抗凝藥物（增加安全性？）磺達(dá)肝癸鈉比伐盧定第41頁(yè)/共49頁(yè)比伐盧定：直接凝血酶抑制劑水蛭素纖維蛋白纖維蛋白結(jié)合位置纖維蛋白凝血酶凝血酶凝血酶催化點(diǎn)基底識(shí)別點(diǎn)ATIII/肝素Rihal,Flather,Hirsh,Yusuf,1995第42頁(yè)/共49頁(yè)Acuity研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)分組中到高度風(fēng)險(xiǎn)的不穩(wěn)定心絞痛患者或NSTEMI患者給予介入治療（N=13,800）中到高度ACS風(fēng)險(xiǎn)UFH或依諾肝素＋GPIIb/IIa比伐盧定＋GPIIb/IIa比伐盧定72小時(shí)內(nèi)冠脈造影PCI保守治療CABGR*依照臨床常規(guī)的劑量和次數(shù)服用阿司匹林和氯吡格雷*依照血管造影分層StoneGWetalNEJM2006;355:2203第43頁(yè)/共49頁(yè)隨機(jī)后的日期累積事件發(fā)生率05101520253035估計(jì)值P(logrank)11.7%UFH/依諾肝素