抗感染藥物應用與細菌耐藥

抗感染藥物應用與細菌耐藥第1頁/共22頁細菌對維持人的生命也是必需的人體正常寄生細菌的總數(shù)100萬億，遠遠超過細胞總數(shù)，其重量可達1.72kg腸道大腸桿菌：合成維生素K腸道厭氧菌：雙岐桿菌能合成維生素B1、B2、B6、B12和葉酸等，降低腸腔pH值，抑制致癌物或輔致癌物的形成，轉化某些致癌物質成非致癌物質，激活巨噬細胞等增強免疫功能體表、上呼吸道正常寄生菌有阻礙致病菌生長的作用第2頁/共22頁細菌產(chǎn)生耐藥的本領是驚人的天然耐藥：嗜麥芽窄食單胞菌——碳青霉烯耐藥獲得耐藥：基因突變：如gryA突變導致喹諾酮類耐藥質粒介導：可以從同種、異種細菌獲得耐藥質粒，甚至從環(huán)境中獲得游離耐藥質粒第3頁/共22頁抗感染藥物應用導致細菌耐藥第4頁/共22頁肺炎鏈球菌對大環(huán)內酯藥物的耐藥機制核糖體靶位點改變erm基因介導交叉耐藥：林可霉素類、鏈陽菌素B耐藥表型cMLS：內在型高水平耐藥（紅霉素MIC≥64g/ml)iMLS：誘導型耐藥主動外排系統(tǒng)mef基因介導紅霉素低水平耐藥（MIC≤32g/ml

）對林可霉素類、鏈陽菌素B敏感第5頁/共22頁我院大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率的變化(％)耐藥率第6頁/共22頁國內外大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥率的變化國家或地區(qū)年代與頻率北京1993:3.3%1996:58%1998:62.8%

上海1996:56%1998:56.1%

武漢1996:43%1999:53.0%

廣州1999:79.8%美國、英國、加拿大1996:0%-1.0%

北歐、中歐、南歐1998:0.2%-0.14%第7頁/共22頁抗生素附加損害第8頁/共22頁目前中國大陸耐藥嚴重的細菌：產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的檢出率高達56.8%

產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌的檢出率高達42.3%

多重耐藥銅綠假單胞菌的檢出率為9.6%

多重耐藥鮑曼不動桿菌的檢出率為48%甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率63.9%抗感染經(jīng)驗治療的利與弊抗感染經(jīng)驗治療同時也帶來細菌耐藥的問題——弊第9頁/共22頁篩選出耐藥菌株促進多重耐藥細菌定植促進多重耐藥細菌造成的感染細菌耐藥問題就是抗生素治療最重要的附加損害

(collateraldamage)附加損害是指由抗生素治療引起的生態(tài)學損害和不良反應，包括：第10頁/共22頁改變臨床用藥策略延緩細菌耐藥產(chǎn)生第11頁/共22頁抗生素干預策略抗生素替換（Substitution）抗生素輪換或循環(huán)（RotationorCycling）多樣化用藥（DiversityorMixing）

第12頁/共22頁抗生素替換應注意的問題抗生素替換有助于遏制一定環(huán)境內已經(jīng)存在的G-桿菌的某種嚴重耐藥問題,并可能提高初始經(jīng)驗性治療的成功率準確掌握對原來用藥的耐藥機制是替換取得成功的關鍵用于替換的抗生素應不受原耐藥機制的影響產(chǎn)ESBL菌的流行:酶抑制劑復合物替換第3代頭孢菌素產(chǎn)AmpC酶細菌的流行:第4代頭孢菌素替換3代頭孢菌素抗生素替換過程中應盡量避免產(chǎn)生擠壓耐藥氣球的效應——即新耐藥細菌的出現(xiàn)取代原耐藥細菌的消失第13頁/共22頁MIXING:對于ROTATION的修正理論上，多樣化用藥可更好地避免致病菌長期面臨一種或某幾種特定抗生素的耐藥選擇壓力越來越多的學者傾向于用多樣化用藥來代替某幾種抗生素的循環(huán)（Rotation）臨床工作中如何真正確保用藥多樣化？？第14頁/共22頁MPC理論與延緩細菌耐藥第15頁/共22頁MPC理論中的幾個關鍵概念MPC:指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長所需的最低抗菌藥物濃度，當藥物濃度高于MPC時，病原菌必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能繼續(xù)繁殖，因此MPC代表一個嚴格限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物濃度閾值。MSW:MIC與MPC之間的濃度差范圍，只有抗菌藥物濃度在病原菌的MSW內時，耐藥突變株才會被選擇性富集擴增，從而導致耐藥。選擇指數(shù)：是指MPC與MIC之比，可用于比較抗菌藥物選擇耐藥突變菌株的能力，指數(shù)越小，意味著抑制耐藥突變菌株選擇的能力越強。第16頁/共22頁MSW理論應用的局限部分藥物MPC較高，增加血藥濃度勢必增加藥物毒性耐藥基因水平轉移所致耐藥，因敏感菌和耐藥菌不同源，MPC檢測方法需改進產(chǎn)β-內酰胺酶的細菌，需通過加入β-內酰胺酶抑制劑來測定β-內酰胺類藥物MPC第17頁/共22頁

細菌耐藥的特殊形式——產(chǎn)生生物被膜與應對策略第18頁/共22頁細菌生物被膜通過多種機制使感染慢性化和難治化減少抗菌藥物滲入吸附鈍化酶，促進抗菌藥物水解失活生物被膜下的細菌代謝低下，對抗菌藥物的敏感性降低使被膜下細菌產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象第19頁/共22頁

結語與展望第20頁/共22頁細菌與人類同樣是自然界正常存在的生物，與其他高級生物相比，其適應環(huán)境變化的能力更強，人類不可能也沒有必要將細菌趕盡殺絕。相反人類自己只有老老實實地與自然界其他生物（動、植物）和