抗生素34的課件資料

抗生素34的課件資料第1頁/共41頁

●酰氯法●酸酐法●DCC法低溫、近中性6-APAN，N′二環(huán)己碳亞胺縮合第2頁/共41頁青霉素類的化學(xué)穩(wěn)定性⑴在堿或β-內(nèi)酰胺酶作用下青霉素分解反應(yīng)OH-17656565第3頁/共41頁⑵在弱酸作用下青霉素76H+6755脫去第4頁/共41頁⑶在強酸作用下青霉素715青霉胺55第5頁/共41頁⑷在胺或醇作用下青霉素青霉酸酯7第6頁/共41頁青霉素⑴Penicillin

聚合反應(yīng)芐青霉素聚合反應(yīng)青霉素第7頁/共41頁⑵Ampicillin氨基側(cè)鏈引起聚合反應(yīng)氨芐青霉素氨芐西林H+失去H+第8頁/共41頁阿莫西林羥氨芐青霉素⑶Amoxicillin氨基側(cè)鏈引起聚合反應(yīng)H+失去H+聚合速度比氨芐西林快4.2倍第9頁/共41頁Ampicillin6-[D-（-）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸的三水化合物2.氨芐西林化學(xué)命名青霉素類典型藥第10頁/共41頁

氨芐西林主要用于對青霉素敏感的革蘭氏陽性球菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌和流感菌等引起的感染。Amoxicillin(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物臨床藥效3.阿莫西林青霉素類典型藥化學(xué)命名第11頁/共41頁阿莫西林用于革蘭氏陰性菌作用強但易產(chǎn)生耐藥性，主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等感染口服吸收較好。青霉素類典型藥臨床藥效第12頁/共41頁順時針排列方向為Ｒ構(gòu)型逆時針排列方向為Ｓ構(gòu)型5#位2#位6#位青霉素類典型藥第13頁/共41頁頭孢菌素又稱先鋒霉素。天然頭孢菌素是從青霉菌近緣的頭孢菌屬真菌中分離出含有-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)的抗生素，天然的頭孢菌素有三種化合物，即頭孢菌素C、N和P。頭孢菌素P抗菌活性中等，但耐藥性強；頭孢菌素N抗菌活性較低；而頭孢菌素C的抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性與其半合成頭孢菌素的活性無法比擬，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。二、頭孢菌素類第14頁/共41頁天然頭孢菌素C由D-α-氨基己二酸和7-氨基頭孢烷酸（7ACA）縮合而成，7-氨基頭孢烷酸是抗菌活性基本母核。天然頭孢菌素Ｃ12α3456D-α-氨基己二酸7-氨基頭孢烷酸12345678第15頁/共41頁第16頁/共41頁①7位側(cè)鏈上引入親脂性基團如：苯環(huán)、噻吩、含氮雜環(huán)等，并在3位保留乙酰氧基（或引入雜環(huán)）。(二）頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造頭孢噻吩頭孢唑啉②7位酰胺基的α－位引入親水性基團

－SO3H，－NH2，－COOH，也可同時改變3位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮雜環(huán)取代。56781234第17頁/共41頁③在7位側(cè)鏈上引入甲氧肟取代基，同時連有一個2-氨基噻唑基團。構(gòu)成了系列耐酶和廣譜的氨噻肟頭孢菌素。頭孢磺啶頭孢氨芐頭孢羥氨芐頭孢拉定317（二）頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造第18頁/共41頁頭孢呋辛頭孢噻肟頭孢曲松④將氨噻肟頭孢菌素中的甲氧基改變成羧基，可有效防止交叉過敏α2β2β126543371（二）頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造第19頁/共41頁⑤在7-α位引入甲氧基，可阻止β-內(nèi)酰胺環(huán)與酶分子結(jié)合。改造頭霉素C，可增加藥物對β－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。頭孢西丁頭霉素C與頭孢菌素C區(qū)別？頭孢他啶頭霉素C12α7α7α第20頁/共41頁αβγ213456第21頁/共41頁第22頁/共41頁芐基

異噁唑

噻吩第23頁/共41頁

通過CephalosporinC，制得7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，是半合成頭孢菌素的主要中間體。

D-α-氨基己二酸①合成中間體頭孢菌素類的合成71α頭孢菌素酰基轉(zhuǎn)移酶第24頁/共41頁以7-氨基頭孢烷酸為原料,再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進行縮合，即可制得各種半合成頭孢菌素。②縮合①②③頭孢噻吩鈉頭孢噻啶中性水溶液中頭孢噻吩吡啶21α72177第25頁/共41頁天然頭孢菌素Ｃ次氯酸鈉②縮合第26頁/共41頁酰胺側(cè)鏈β-內(nèi)酰胺環(huán)羧基氫化噻嗪環(huán)乙酰氧基7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸7-氨基頭孢烷酸沿稠和邊折疊12345678頭孢菌素類化學(xué)結(jié)構(gòu)特點第27頁/共41頁頭孢菌素類構(gòu)效關(guān)系ⅠⅡⅢⅣ抗菌譜決定性基團影響β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性對抗菌效力有影響影響抗菌效力和藥物動力學(xué)性質(zhì)7-氨基頭孢烷酸沿稠和邊折疊雙鍵移位無活性12345678第28頁/共41頁①頭孢菌素在酸作用下②頭孢菌素在堿作用下頭孢菌素類化學(xué)穩(wěn)定性C-3羥基化合物頭孢菌素內(nèi)酯環(huán)H+OH-32332233無活性體內(nèi)酶3第29頁/共41頁CefalotinSodium（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[2-（3-噻吩基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽1.頭孢噻吩鈉頭孢菌素類典型藥化學(xué)命名第30頁/共41頁主要用于治療耐金黃色葡萄糖球菌和一些革蘭氏陰性桿菌所引起的敗血癥、呼吸道、泌尿道等感染。臨床藥效頭孢菌素類典型藥2.頭孢氨芐Cefalexin主要用于大腸桿菌、鏈球菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等部位的感染。臨床藥效第31頁/共41頁頭孢菌素類典型藥（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛烷-2-烯-2-甲酸一水合物化學(xué)命名第32頁/共41頁CephalosporinC也可以通過裂解方法得到7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二種，化學(xué)裂解法和酶水解法?；瘜W(xué)方法比較復(fù)雜，收率低；酶法難度比較大，盡管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的特點，使其不易被酶所水解。頭孢氨芐的合成方法頭孢氨芐（Cefalexin）的母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸7-ADCA，可由CephalosporinC或7-ACA來制備通常比較困難，工業(yè)生產(chǎn)上則利用來源較為廣泛的PenicillinＧ為原料，通過擴環(huán)的方式來制備。第33頁/共41頁工業(yè)上以青霉素G為原料通過擴環(huán)合成頭孢菌素類頭孢氨芐青霉素G第34頁/共41頁CefotaximeSodium（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽3.頭孢噻肟鈉化學(xué)命名頭孢菌素類典型藥第35頁/共41頁頭孢噻肟鈉順式紫外光頭孢噻肟鈉反式異構(gòu)體頭孢菌素類典型藥化學(xué)穩(wěn)定性

紫外光照射45分鐘，50%轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體。4小時后可達(dá)到95%。

抗菌活性順式異構(gòu)體是反式的40～100倍。第36頁/共41頁臨床上對革蘭氏陰性菌的抗菌活性比較高，尤其對腸桿菌及大多數(shù)厭氧菌有強的抑制作用，主要用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、腦膜炎、呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、皮膚和軟組織等部位的感染。臨床藥效頭孢菌素類典型藥頭孢噻肟鈉對G-活性高于第一代、第二代頭孢菌素，尤其對腸桿菌作用強。-（包括大腸桿菌、沙門菌、克雷伯菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌和流感桿菌等）對大多數(shù)厭氧菌有強效抑制作用。第37頁/共41頁臨床藥效

頭孢菌素類小結(jié)典型藥化學(xué)命名

抗生素青霉素類化學(xué)合成

化學(xué)合成

化學(xué)穩(wěn)定性

典型藥

化學(xué)穩(wěn)定